Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
18-Метоксикоронаридин (18 MC, или MM 110), также известный как золуникант, является производным ибогаина, изобретенным в 1996 году исследовательской группой под руководством фармаколога Стэнли Д. Глика из Медицинского колледжа Олбани и химиков Упула К. Бандараджа и Мартина Э. Куэна из Университета Вермонта. В исследованиях на животных было доказано, что он эффективен в снижении самопроизвольного употребления морфина, кокаина, метамфетамина, никотина и сахарозы. Также было показано, что он вызывает анорексию у крыс с ожирением, вероятно, из-за воздействия на систему вознаграждения, которое лежит в основе его антиаддиктивного эффекта при наркозависимости. 18 MC находился на ранних стадиях клинических испытаний калифорнийской компанией по разработке лекарств Savant HWP, прежде чем был приобретен MindMed, канадской фармацевтической компанией, недавно вышедшей на NASDAQ в апреле 2021 года. В 2002 году исследовательская группа начала сбор средств для проведения клинических испытаний, но не смогла привлечь необходимые 5 миллионов долларов. В 2010 году Obiter Research, химический производитель из Шампейна, штат Иллинойс, заключил лицензионное соглашение с Albany Medical College и Университетом Вермонта, предоставив им право синтезировать и продавать 18 MC и другие аналоги. В 2012 году Национальный институт по борьбе с наркоманией выделил грант в размере 6,5 миллионов долларов компании Savant HWP для проведения клинических испытаний, но не для одобрения препарата в качестве средства лечения наркозависимости. Исследование фазы 2a по оценке эффективности лечения MM 110 у пациентов, испытывающих синдром отмены опиоидов, запланировано на второй квартал 2022 года.
18 Methoxycoronaridine (18 MC, or MM 110), also known as zolunicant, is a derivative of ibogaine invented in 1996 by the research team around the pharmacologist Stanley D. Glick from the Albany Medical College and the chemists Upul K. Bandarage and Martin E. Kuehne from the University of Vermont. In animal studies it has proved to be effective at reducing self administration of morphine, cocaine, methamphetamine, nicotine and sucrose. It has also been shown to produce anorectic effects in obese rats, most likely due to the same actions on the reward system which underlie its anti addictive effects against drug addiction. 18 MC was in the early stages of human testing by the California based drug development company Savant HWP before being acquired by MindMed, a Canadian pharmaceutical company newly listed on the NASDAQ in April 2021. In 2002 the research team began raising funds for human trials, but were unable to secure the estimated $5 million needed. In 2010, Obiter Research, a chemical manufacturer in Champaign, Illinois, signed a patent license with Albany Medical College and the University of Vermont, allowing them the right to synthesize and market 18 MC and other congeners. In 2012 the National Institute on Drug Abuse gave a $6.5 million grant to Savant HWP for human trials. but not for approval for use as a treatment for drug addiction. A phase 2a study of MM 110 treatment in patients experiencing opioid withdrawal is set to commence in Q2 2022.
Фармакология
18 MC является α3β4-никотиновым антагонистом и, в отличие от ибогаина, не проявляет аффинности к α4β2-подтипу, NMDA-каналам или серотониновому транспортеру, а также имеет значительно сниженную аффинность к натриевым каналам и σ-рецептору, но сохраняет умеренную аффинность к μ-опиоидным рецепторам, где действует как агонист, и к κ-опиоидным рецепторам. Области действия в мозге включают медиальную хабенулу, межпедункулярное ядро, дорсолатеральную тегменту и базалолатеральную амигдалу. (±) 18 MC конкурентно ингибирует α9α10 nAChR с большей потенцией, чем в отношении α3β4 и α4β2 nAChR, и напрямую блокирует CaV2.2.
18 MC is a α3β4 nicotinic antagonist and, in contrast to ibogaine, has no affinity at the α4β2 subtype nor at NMDA channels nor at the serotonin transporter, and has significantly reduced affinity for sodium channels and for the σ receptor, but retains modest affinity for μ opioid receptors where it acts as an agonist, and κ opioid receptors. The sites of action in the brain include the medial habenula, interpeduncular nucleus, dorsolateral tegmentum and basolateral amygdala. (±) 18 MC competitively inhibits α9α10 nAChRs with potencies higher than that at α3β4 and α4β2 nAChRs and directly blocks CaV2.2.
Деривативы
Разработано несколько производных 18 MC, и некоторые из них превосходят сам 18 MC. Метоксиэтиловый конгенер ME 18 MC обладает большей потенцией, чем 18 MC, при сопоставимой эффективности, а метиламиноаналог 18 MAC – большей эффективностью при примерно той же потенции. Также было обнаружено, что эти соединения действуют как селективные α3β4 никотиновые ацетилхолиновые антагонисты, оказывая незначительное или отсутствие влияния на NMDA-рецепторы.
A number of derivatives of 18 MC have been developed, with several of them being superior to 18 MC itself, the methoxyethyl congener ME 18 MC being more potent than 18 MC with similar efficacy, and the methylamino analogue 18 MAC being more effective than 18 MC with around the same potency. These compounds were also found to act as selective α3β4 nicotinic acetylcholine antagonists, with little or no effect on NMDA receptors.