Введение

Введение в данную тему, включая терминологию и номенклатуру ω 3 / ω 6.

В природе существует множество жирных кислот. Два типа жирных кислот, считающиеся незаменимыми для здоровья человека, – это омега-3 и омега-6. Эти две незаменимые жирные кислоты необходимы для некоторых клеточных сигнальных путей и участвуют в регуляции воспаления, синтеза белков и метаболических процессов в организме человека. Арахидоновая кислота (АА) – это 20-углеродная омега-6 незаменимая жирная кислота. Она находится у истоков "каскада арахидоновой кислоты", который запускает 20 различных сигнальных путей, контролирующих широкий спектр биологических функций, включая воспаление, рост клеток и функционирование центральной нервной системы. Большая часть АА в организме человека образуется из линолевой кислоты (18:2 ω 6), содержащейся в орехах, семенах, растительных маслах и животных жирах. Другие незаменимые жирные кислоты, поступающие с пищей, участвуют в воспалительной сигнализации и могут ослаблять влияние каскада арахидоновой кислоты. Например, ЭПК (20:5 ω 3) конкурирует с АА и поступает в организм с жирной рыбой, маслом из водорослей или альфа-линоленовой кислотой (содержащейся в грецких орехах, конопляном и льняном маслах). Другой пример – ДГЛА (20:3 ω 6), получаемая из гамма-линоленовой кислоты (ГЛК, 18:3 ω 6), содержится в масле бурачника и также может использоваться в пищевых продуктах. Эти два параллельных каскада смягчают провоспалительное действие специфических эйкозаноидов, синтезируемых из АА. Рацион питания столетия назад содержал значительно меньше ω 3, чем рацион ранних охотников-собирателей, но также был менее загрязнен, чем современный, что провоцирует воспалительную реакцию. Мы можем также сравнить соотношение ω 3 к ω 6 в их рационе. Эти изменения сопровождались ростом заболеваемости многими болезнями – так называемыми болезнями цивилизации – которые связаны с воспалительными процессами. В настоящее время имеется убедительное доказательство того, что увеличение потребления ω 3 с пищей может облегчать течение ряда из этих заболеваний. Также имеются предварительные данные, свидетельствующие о том, что диетические ω 3 могут облегчать симптомы некоторых психических расстройств.

Номенклатура серий эикосаноидов

Эйкозаноиды – это сигнальные молекулы, производные от незаменимых жирных кислот (ЭЖК). Они являются основным путем, посредством которого ЭЖК действуют в организме. Существует четыре класса эйкозаноидов и две или три серии в каждом классе. Плазменные мембраны клеток содержат фосфолипиды, состоящие из гидрофильной фосфатной головки и двух гидрофобных жирных кислотных хвостов. Некоторые из этих жирных кислот являются 20-углеродными полиненасыщенными незаменимыми жирными кислотами (AA, EPA или DGLA). В ответ на различные воспалительные сигналы, эти ЭЖК высвобождаются из фосфолипида и высвобождаются в виде свободных жирных кислот. Далее ЭЖК окисляется (одним из двух путей) и подвергается дальнейшей модификации, в результате чего образуются эйкозаноиды. Окисление циклооксигеназой (COX) удаляет две C=C двойные связи, приводя к сериям TX, PG и PGI. Окисление липоксигеназой не удаляет двойных связей C=C и приводит к серии LK. После окисления эйкозаноиды подвергаются дальнейшей модификации, формируя серию. Члены серии различаются буквой и нумеруются по количеству двойных связей, которое не изменяется в пределах серии. Например, действие циклооксигеназы на AA (с 4 двойными связями) приводит к тромбоксанам серии 2, что иллюстрирует исходное соединение и кольца, связанные с каждой буквой серии. IUPAC и IUBMB используют эквивалентный термин икозаноид. Далее, в ответ на множество воспалительных стимулов, таких как загрязнение воздуха, курение, пассивное курение, гидрогенизированные растительные масла и другие экзогенные токсины, генерируется фосфолипаза, которая расщепляет этот фосфолипид, высвобождая AA в виде свободной жирной кислоты. AA затем может быть оксигенизирована и далее модифицирована для образования эйкозаноидов – аутокринных и паракринных агентов, которые связываются с рецепторами на клетке или ее соседях, чтобы предупредить иммунную систему о повреждении клеток. В качестве альтернативы, AA может диффундировать в ядро клетки и взаимодействовать с факторами транскрипции для контроля транскрипции ДНК для цитокинов или других гормонов.

Механизмы действия ω-3 эикосаноидов

Было обнаружено, что эйкозаноиды, образующиеся из арахидоновой кислоты (АА), способствуют воспалению. Эйкозаноиды, происходящие из гамма-линоленовой кислоты (GLA) (через дигомогамма-линоленовую кислоту – DGLA) и эйкозапентаеновой кислоты (EPA), как правило, обладают меньшей воспалительной активностью, неактивны или оказывают противовоспалительное действие. (Это обобщение требует уточнения: эйкозаноид может быть провоспалительным в одной ткани и противовоспалительным в другой. (См. обсуждение PGE2 у Calder или Tilley.) На рисунке 2 представлены пути синтеза ω-3 и ω-6 жирных кислот, а также основные эйкозаноиды, образующиеся из АА, EPA и DGLA. Диетические ω-3 и GLA противодействуют воспалительному эффекту эйкозаноидов АА тремя путями: вытеснение, конкурентное ингибирование и прямое противодействие.

Вытеснение

Диетическая ω3 снижает концентрацию АА в тканях. Исследования на животных показывают, что повышенное потребление ω3 с пищей снижает содержание АА в мозге и других тканях. альфа-линоленовая кислота (18:3 ω 3) способствует вытеснению линолевой кислоты (18:2 ω 6) из ферментов элонгазы и десатуразы, участвующих в синтезе АА. EPA ингибирует высвобождение АА из клеточной мембраны под действием фосфолипазы А2. Другие механизмы, связанные с транспортом незаменимых жирных кислот, также могут играть роль. И наоборот: высокое потребление линолевой кислоты с пищей снижает способность организма преобразовывать α-линоленовую кислоту в EPA. Однако этот эффект менее выражен, поскольку десатураза имеет более высокое сродство к α-линоленовой кислоте, чем к линолевой кислоте.

Ингибирование конкуренции

DGLA и EPA конкурируют с арахидоновой кислотой (AA) за доступ к ферментам циклооксигеназы и липоксигеназы. Следовательно, присутствие DGLA и EPA в тканях уменьшает синтез эйкозаноидов, производных арахидоновой кислоты. Например, увеличение потребления GLA с пищей повышает содержание DGLA в тканях и снижает уровень TXB2. Аналогично, EPA ингибирует продукцию простагландинов и тромбоксанов серии 2.

Противодействие

Некоторые эйкозаноиды, производные DGLA и EPA, противодействуют своим аналогам, производным от AA. Например, DGLA образует PGE1, который эффективно нейтрализует PGE2. EPA образует антиагрегационный простациклин PGI3. Он также образует лейкотриен LTB5, который ослабляет действие LTB4, производного от AA.

Парадокс диетического GLA

Исследования показали, что окисленная линолевая кислота (LA, 18:2 ω 6) в рационе обладает воспалительными свойствами. В организме ЛА десатурируется с образованием GLA (18:3 ω 6), однако диетическая GLA является противовоспалительной. Некоторые наблюдения частично объясняют этот парадокс: ЛА конкурирует с α-линоленовой кислотой (ALA, 18:3 ω 3) за Δ6-десатуразу и тем самым в конечном итоге ингибирует образование противовоспалительного EPA (20:5 ω 3). В отличие от этого, GLA не конкурирует за Δ6-десатуразу. Продукт удлинения GLA, DGLA (20:3 ω 6), конкурирует с 20:4 ω 3 за Δ5-десатуразу, и можно было бы ожидать, что это сделает GLA воспалительной, но этого не происходит, возможно, потому что этот этап не является лимитирующим. Δ6-десатураза, по-видимому, является лимитирующим этапом; 20:4 ω 3 не накапливается в значительных количествах в липидах организма. DGLA подавляет воспаление как посредством конкурентного ингибирования, так и путем прямого противодействия (см. выше). Диетическая GLA приводит к резкому увеличению DGLA в мембранах лейкоцитов, в то время как ЛА – нет. Это может быть связано с недостатком десатуразы в лейкоцитах. Добавки GLA в рацион увеличивают уровень DGLA в сыворотке крови, не увеличивая при этом уровень AA в сыворотке крови. Вероятно, некоторая часть диетической GLA в конечном итоге превращается в AA и способствует воспалению. Исследования на животных показывают, что этот эффект незначителен.

Сложность путей

Сигнальные пути эйкосаноидов сложны. Поэтому трудно охарактеризовать действие какого-либо конкретного эйкосаноида. Например, PGE2 связывается с четырьмя рецепторами, обозначенными как EP1–4. Каждый из них кодируется отдельным геном, а некоторые существуют в нескольких изоформах. Каждый EP-рецептор, в свою очередь, связывается с G-белком. EP2, EP4 и одна изоформа рецепторов EP3 связываются с Gs. Это повышает внутриклеточный цАМФ и оказывает противовоспалительное действие. EP1 и другие изоформы EP3 связываются с Gq. Это приводит к увеличению внутриклеточного кальция и является провоспалительным. Наконец, еще одна изоформа EP3 связывается с Gi, что снижает уровень цАМФ и повышает уровень кальция. Многие клетки иммунной системы экспрессируют несколько рецепторов, которые активируют эти, казалось бы, противоположные пути. Вероятно, PGE3, производное EPA, оказывает несколько иное воздействие на эту систему, но она изучена недостаточно хорошо.

Каскад арахидоновой кислоты в центральной нервной системе

Каскад арахидоновой кислоты протекает несколько иначе в центральной нервной системе (ЦНС). Нейрогормоны, нейромодуляторы или нейротрансмиттеры выступают в роли первых посредников. Они активируют фосфолипиды, высвобождая АА из мембран клеток нейронов в виде свободной жирной кислоты. В течение короткого времени существования свободный АА может влиять на активность ионных каналов и белковых киназ нейрона. Или он может метаболизироваться с образованием эикозаноидов, эпоксиэикозатриеновых кислот (ЭЭК), нейропротектина D или различных эндоканнабиноидов (анандамида и его аналогов). Действие эикозаноидов в мозге изучено не так хорошо, как при воспалении. Исследования показывают, что они действуют как вторые посредники внутри нейрона, возможно, контролируя пресинаптическое торможение и активацию протеинкиназы C. Они также выступают в качестве паракринных медиаторов, воздействуя через синапсы на соседние клетки. Механизмы действия этих сигналов недостаточно изучены. (Piomelli, 2000) отмечает, что доступной информации немного. Нейроны в ЦНС организованы во взаимосвязанные группы функционально связанных клеток (например, в сенсорных системах). Диффундирующий фактор, выделяемый нейроном в интерстициальную жидкость и способный взаимодействовать с мембранными рецепторами на соседних клетках, идеально подходит для "синхронизации" активности ансамбля взаимосвязанных нейронных клеток. Кроме того, в процессе развития и при определенных формах обучения постсинаптические клетки могут секретировать регуляторные факторы, которые диффундируют обратно к пресинаптическому компоненту, определяя его выживание как активного терминала, амплитуду его роста и эффективность секреции нейротрансмиттеров – явление, известное как ретроградная регуляция. Исследования предполагают, что метаболиты арахидоновой кислоты участвуют в ретроградной передаче сигналов и других формах локальной модуляции нейронной активности. + Таблица 2. Каскады арахидоновой кислоты протекают по-разному при воспалительном ответе и в мозге. Каскад арахидоновой кислоты При воспалении В мозге Основное воздействие наВоспаление в тканяхНейронная возбудимость АА высвобождается изБелых кровяных клетокНейронов Факторы, запускающие высвобождение ААВоспалительные стимулыНейротрансмиттеры, нейрогормоны и нейромодуляторы Внутриклеточные эффекты наТранскрипция ДНК цитокинов и других медиаторов воспаленияАктивность ионных каналов и белковых киназ Метаболизируется вЭикозаноиды, резолвины, изофураны, изопростаны, липоксины, эпоксиэикозатриеновые кислоты (ЭЭК)Эикозаноиды, нейропротектин D, ЭЭК и некоторые эндоканнабиноиды Каскады EPA и DGLA также присутствуют в мозге, и их метаболиты эикозаноидов были обнаружены. Эффекты каскадов EPA и DGLA на психические и нервные процессы изучены не так хорошо, как их влияние на воспаление.

Дальнейшее обсуждение

На рисунке 2 показаны два пути преобразования ЭПК в ДГК, включая уникальный шунт Спречера. 5-LO действует на пятом атоме углерода от карбоксильной группы. Другие липоксигеназы – 8-LO, 12-LO и 15-LO – образуют другие продукты, подобные эйкозаноидам. Для осуществления своей функции 5-LO использует активатор липоксигеназы (FLAP), расположенный в ядерной мембране, сначала превращая субстрат в гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (HPETE), а затем – в первый лейкотриен, LTA.