Документальное подтверждение соответствия в фармацевтической промышленности.

Введение

Документальное подтверждение соответствия

Процесс создания документальных доказательств, демонстрирующих, что процедура, процесс или деятельность, выполняемые при тестировании и последующем производстве, поддерживают требуемый уровень соответствия на всех этапах. В фармацевтической промышленности крайне важно, чтобы помимо финального тестирования и соответствия продукции, обеспечивалась стабильность процесса, гарантирующая ожидаемые результаты. Ожидаемые результаты определяются спецификациями для конечного результата процесса. Квалификация систем и оборудования, таким образом, является частью процесса валидации. Валидация является обязательным требованием регулирующих органов в области продуктов питания, лекарственных средств и фармацевтики, таких как FDA США и их руководства по надлежащей производственной практике (GMP). Поскольку необходимо проводить валидацию широкого спектра процедур, процессов и видов деятельности, область валидации разделена на несколько подразделов, включая следующие:
Валидация оборудования
Валидация помещений
Валидация систем HVAC
Валидация очистки
Валидация процесса
Валидация аналитических методик
Валидация компьютерных систем

Аналогично, деятельность по квалификации систем и оборудования разделена на несколько подразделов, включая следующие:
Квалификация проектирования (DQ)
Квалификация комплектующих (CQ)
Квалификация установки (IQ)
Квалификация эксплуатации (OQ)
Квалификация производительности (PQ)

Генеральный план проверки

Генеральный план валидации – это документ, описывающий, как и когда программа валидации будет реализована на производственной площадке. Несмотря на то, что он не является обязательным, этот документ определяет принципы квалификации производственной площадки, устанавливает перечень областей и систем, подлежащих валидации, и содержит письменный план достижения и поддержания квалифицированной площадки с валидированными процессами. Он служит основой для программы валидации и должен включать валидацию процессов, квалификацию и валидацию помещений и инженерных систем, квалификацию оборудования, валидацию процессов очистки и компьютерные системы. Нормативные требования также предусматривают четкое определение и контроль различных этапов производственного процесса, чтобы обеспечить стабильность результатов производства с течением времени.

Процесс валидации

Область действия, границы и обязанности валидации для каждого процесса или группы схожих процессов, или аналогичного оборудования, должны быть задокументированы и утверждены в плане валидации. Эти документы, термины и ссылки предназначены для авторов протоколов при определении области применения их протоколов. Валидация должна основываться на оценке риска валидации (VRA), чтобы гарантировать, что объем валидации соответствует сложности и важности оборудования или процесса, подлежащего валидации. В рамках ссылок, указанных в плане валидации (ПВ), авторы протоколов должны обеспечить надлежащую квалификацию всех аспектов процесса или оборудования, подлежащих квалификации, которые могут повлиять на эффективность, качество и/или достоверность записей о продукте. Квалификация включает следующие этапы:
Квалификация проектирования (DQ) – демонстрирует, что предлагаемая конструкция (или существующая конструкция для готового изделия) соответствует всем требованиям, определенным и подробно описанным в спецификации требований пользователя (URS). Успешное выполнение DQ является обязательным условием перед началом строительства (или закупки) нового проекта. Квалификация установки (IQ) – демонстрирует, что процесс или оборудование соответствует всем спецификациям, правильно установлено, и все необходимые компоненты и документация для его непрерывной эксплуатации установлены и находятся на месте. Операционная квалификация (OQ) – демонстрирует, что все аспекты процесса или оборудования функционируют правильно. Квалификация производительности (PQ) – демонстрирует, что процесс или оборудование стабильно выполняет свои функции в течение определенного времени. Квалификация компонентов (CQ) – относительно новый термин, введенный в 2005 году. Он относится к производству вспомогательных компонентов для обеспечения их соответствия правильным критериям проектирования. Это может включать упаковочные компоненты, такие как картонные коробки, транспортные контейнеры, этикетки или даже материалы для фазового перехода. Все эти компоненты должны подвергаться выборочному контролю для обеспечения стабильности процесса производства третьей стороной и соответствия выпускаемых компонентов требованиям GMP на предприятиях по производству лекарственных средств или биологических препаратов. В некоторых случаях более целесообразно и эффективно перенести отдельные тесты или проверки из IQ в OQ или из OQ в PQ. Это допускается нормативными документами при условии документирования четкого и утвержденного обоснования в плане валидации (ПВ). Такое комбинированное тестирование этапов OQ и PQ санкционировано Генеральным директоратом по предпринимательству Европейской комиссии в «Приложении 15 к Руководству ЕС по надлежащей производственной практике» (2001, с. 6), где указано:

The validation scope, boundaries and responsibilities for each process or groups of similar processes or similar equipment's must be documented and approved in a validation plan. These documents, terms and references for the protocol authors are for use in setting the scope of their protocols. It must be based on a Validation Risk Assessment (VRA) to ensure that the scope of validation being authorised is appropriate for the complexity and importance of the equipment or process under validation. Within the references given in the VP the protocol authors must ensure that all aspects of the process or equipment under qualification; that may affect the efficacy, quality and or records of the product are properly qualified. Qualification includes the following steps:
Design qualification (DQ) Demonstrates that the proposed design (or the existing design for an off the shelf item) will satisfy all the requirements that are defined and detailed in the User Requirements Specification (URS). Satisfactory execution of the DQ is a mandatory requirement before construction (or procurement) of the new design can be authorised. Installation qualification (IQ) – Demonstrates that the process or equipment meets all specifications, is installed correctly, and all required components and documentation needed for continued operation are installed and in place. Operational qualification (OQ) – Demonstrates that all facets of the process or equipment are operating correctly. Performance qualification (PQ) – Demonstrates that the process or equipment performs as intended in a consistent manner over time. Component qualification (CQ) – is a relatively new term developed in 2005. This term refers to the manufacturing of auxiliary components to ensure that they are manufactured to the correct design criteria. This could include packaging components such as folding cartons, shipping cases, labels or even phase change material. All of these components must have some type of random inspection to ensure that the third party manufacturer's process is consistently producing components that are used in the world of GMP at drug or biologic manufacturer. There are instances when it is more expedient and efficient to transfer some tests or inspections from the IQ to the OQ, or from the OQ to the PQ. This is allowed for in the regulations, provided that a clear and approved justification is documented in the Validation Plan (VP). This combined testing of OQ and PQ phases is sanctioned by the European Commission Enterprise Directorate General within ‘Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice guide’ (2001, p. 6) which states that:

«Хотя PQ описывается как отдельная операция, в некоторых случаях может быть уместно выполнять ее совместно с OQ».

Область компьютерной проверки

В приведенном выше определении валидации рассматривается создание доказательств того, что система будет соответствовать своим спецификациям. Это определение относится не к компьютерному приложению или компьютерной системе, а к процессу. Основное следствие этого заключается в том, что валидация должна охватывать все аспекты процесса, включая приложение, любое аппаратное обеспечение, используемое приложением, любые интерфейсы с другими системами, пользователей, обучение и документацию, а также управление системой и саму валидацию после ввода системы в эксплуатацию. Руководство PIC/S (2004 г.) определяет это как "систему, связанную с компьютерами". В отрасли прилагается много усилий к деятельности по валидации, и несколько журналов посвящены как процессу и методологии валидации, так и научным основам этого процесса.

Подход к компьютерной валидации, основанный на рисках

В последние годы в отрасли был принят подход, основанный на оценке рисков, при котором тестирование компьютерных систем (с акцентом на выявление проблем) является всесторонним и документированным, но не сопровождается обширными доказательствами (то есть, во время тестирования не собираются сотни скриншотов). В Приложении 11 указано: «Управление рисками должно применяться на протяжении всего жизненного цикла компьютеризированной системы с учетом безопасности пациентов, целостности данных и качества продукции. В рамках системы управления рисками решения о степени валидации и контроле целостности данных должны основываться на обоснованной и документированной оценке рисков, связанных с компьютеризированной системой». Последующая валидация или верификация компьютерных систем направлена только на «критичные для GxP» требования к компьютерным системам. Доказательства (например, скриншоты) собираются для документирования процесса валидации. Таким образом, обеспечивается тщательное тестирование систем, а также валидация и документирование «критичных для GxP» аспектов, основанные на оценке рисков, что позволяет оптимизировать усилия и продемонстрировать соответствие компьютерной системы ее назначению. Общий риск, связанный с компьютерной системой, обычно рассматривается как функция сложности системы, влияния на пациента/продукт и ее происхождения (конфигурируемое решение «из коробки» или разработанное по индивидуальному заказу для определенной цели). Система с более низким риском должна требовать менее детального подхода к спецификации, тестированию и валидации. (Например, объем документации для таблицы, содержащей простое, но «критичное для GxP» вычисление, не должен соответствовать объему документации для Хроматографической системы данных с 20 приборами). Определение «критичного для GxP» требования к компьютерной системе является субъективным, и определение должно быть адаптировано к конкретной организации. Однако, как правило, «критичным для GxP» может считаться требование, которое приводит к разработке/конфигурации компьютерной функции, оказывающей прямое влияние на безопасность пациента, качество фармацевтического продукта, находящегося в обработке, или разработанной/конфигурированной для соответствия нормативным требованиям. Кроме того, если функция оказывает прямое влияние на данные GxP (безопасность или целостность), она также может считаться «критичной для GxP».

In the recent years, a risk based approach has been adopted within the industry, where the testing of computer systems (emphasis on finding problems) is wide ranging and documented but not heavily evidenced (i. e. hundreds of screen prints are not gathered during testing). Annex 11 states "Risk management should be applied throughout the lifecycle of the computerised system taking into account patient safety, data integrity and product quality. As part of a risk management system, decisions on the extent of validation and data integrity controls should be based on a justified and documented risk assessment of the computerised system." The subsequent validation or verification of computer systems targets only the "GxP critical" requirements of computer systems. Evidence (e. g. screen prints) is gathered to document the validation exercise. In this way it is assured that systems are thoroughly tested, and that validation and documentation of the "GxP critical" aspects is performed in a risk based manner, optimizing effort and ensuring that computer system's fitness for purpose is demonstrated. The overall risk posed by a computer system is now generally considered to be a function of system complexity, patient/product impact, and pedigree (Configurable Off The Shelf or Custom written for a certain purpose). A lower risk system should merit a less in depth specification/testing/validation approach. (e. g. The documentation surrounding a spreadsheet containing a simple but "GxP" critical calculation should not match that of a Chromatography Data System with 20 Instruments)

Determination of a "GxP critical" requirement for a computer system is subjective, and the definition needs to be tailored to the organisation involved. However, in general a "GxP" requirement may be considered to be a requirement which leads to the development/configuration of a computer function which has a direct impact on patient safety,
the pharmaceutical product being processed, or has been developed/configured to meet a regulatory requirement. In addition if a function has a direct impact on GxP data (security or integrity) it may be considered "GxP critical".

Подход к жизненному циклу продукта при валидации

В процессе валидации необходимо учитывать весь жизненный цикл продукта, включая процедуры разработки, адаптированные для квалификации лекарственного препарата, начиная с этапа его исследований и разработок, обоснование выбора оптимальной формулы, отражающей взаимосвязь между требуемыми результатами и заданными входными параметрами, и процедуру производства. Каждый этап должен быть обоснован и контролироваться для обеспечения высокого качества пищевых продуктов и лекарственных средств. FDA также подчеркивает важность подхода, основанного на жизненном цикле продукта, при оценке соответствия производителя нормативным требованиям.