Введение
Рассеянный склероз - воспалительное демиелинизирующее заболевание ЦНС, при котором активированные иммунные клетки вторгаются в центральную нервную систему и вызывают воспаление, нейродегенерацию и повреждение тканей. В настоящее время основная причина неизвестна. Нынешние исследования в области нейропатологии, нейроиммунологии, нейробиологии и нейровизуализации, а также клинической неврологии, подтверждают мнение, что РС - это не одно заболевание, а скорее спектр. Существует три клинических фенотипа: рецидивирующий ремиссивный РС (РРС), характеризующийся периодами неврологического ухудшения, сопровождаемыми ремиссиями; вторичный прогрессирующий РС (СПМС), при котором наблюдается постепенная прогрессия неврологической дисфункции с меньшим количеством рецидивов или без них; и первичный прогрессирующий РС (РС), при котором неврологическое ухудшение наблюдается с самого начала. Патофизиология - это сближение патологии с физиологией. Патология - это медицинская дисциплина, описывающая состояния, обычно наблюдаемые во время болезни; тогда как физиология - это биологическая дисциплина, описывающая процессы или механизмы, действующие внутри организма. Физиология МС относится к различным процессам, которые приводят к развитию поражений, а патология - к состоянию, связанному с поражениями.
Менингеальные третичные лимфоидные структуры
Фолликулоподобные агрегаты в менингозах образуются только при вторично прогрессирующем РС и коррелируют со степенью демиелинизации субпиальной коры и атрофией мозга, что предполагает, что они могут способствовать корковой патологии при СПМС
Физиология РС
При рассеянном склерозе наблюдаются воспаление, демиелинизация и нейродегенерация вместе. Некоторые клинические испытания показали, что воспаление вызывает как рецидивы, так и демиелинизацию, и что нейродегенерация (трансекция аксона) не зависит от воспаления, вызывает накопительную инвалидность и прогрессирует даже при задержке воспаления и демиелинизации. Похоже, что нейродегенерация вызвана поврежденными митохондриями, которые, в свою очередь, происходят от активированной микроглии. В настоящее время неизвестно, что является основной причиной РС; если РС является гетерогенным заболеванием, процесс развития поражения не будет уникальным. В частности, у некоторых пациентов с ППМС, имеющих особый клинический курс, называемый быстро прогрессирующим рассеянным склерозом, может быть особая генетическая причина и другой процесс развития. В мозге появляется несколько типов повреждений: нормальное белое вещество (NAWM) и характерные поражения. Изменения в NAWM включают повреждение аксона без демиелинизации, воспаление низкой степени тяжести, активацию микроглиальных и астроцитарных клеток.
Развитие поражения МС
Лезии РС развиваются внутри NAWM областей. Наиболее распространенная последовательность событий - это сначала появление NAWM, затем так называемые предварительно активные поражения с активированной микроглией и, наконец, разрушение BBB (кровомозгового барьера), которое позволяет Т-клеткам проникать в ЦНС. Это знаменует собой начало аутоиммунной атаки, которая разрушает миелин в активных поражениях. Когда атака проходит, астроциты образуют характерный глиальный шрам. Текущие модели можно разделить на две категории: внутри-вне и снаружи-внутрь. В первом случае предполагается, что проблема в клетках ЦНС вызывает иммунный ответ, который разрушает миелин и впоследствии разрушает БББ. В последнем случае внешний фактор вызывает утечку BBB, попадает в ЦНС и разрушает миелин и аксоны. Каким бы ни было основное состояние РС, похоже, что повреждение вызвано неизвестным растворимым фактором в спинно-мозговой жидкости, потенциально вырабатываемым в менингиальных областях; этот фактор может диффундировать в корковую паренхиму и разрушать миелин либо непосредственно, либо косвенно через активацию микроглии. Некоторые авторы сообщают об активном образовании поражения до распада БББ; другие указывают на адипсин как фактор распада. Лезии РС в основном вызваны Т-клетками. Недавно было обнаружено, что в этом процессе участвуют и В-клетки.
The most accepted sequence of events is first NAWM appearance, then the so called pre active lesions, with activated microglia, and finally the BBB (blood brain barrier) breakdown, which enables the entry of T cells to the CNS. This marks the beginning of an autoimmune attack which destroys myelin in active lesions. When the attack is resolved, a characteristic glial scar is formed by astrocytes. Current models can be divided into two categories: inside out and outside in. In the former, it is hypothesized that a problem in CNS cells produces an immune response that destroys myelin and subsequently breaks the BBB. In latter, an external factor produces BBB leaks, enters the CNS, and destroys myelin and axons. Whatever the underlying condition for MS is, it appears that damage is triggered by an unknown soluble factor in the CSF, potentially produced in meningeal areas; this factor can diffuse into the cortical parenchyma and destroy myelin either directly or indirectly through microglia activation. Some authors report active lesion formation before BBB breakdown; others point to adipsin as a factor of the breakdown. MS lesions are driven mainly by T cells. It has been found recently that B cells are also involved.
Нарушение гематоэнцефалического барьера
Кроваво-мозговый барьер (КМБ) является защитным барьером, который препятствует проникновению чужеродных веществ в нервную систему. Нарушение БББ - это момент, когда происходит проникновение лимфоцитов в барьер, и считается одной из ранних проблем при поражениях РС. BBB состоит из эндотелиальных клеток, которые выстилают стенки кровеносных сосудов центральной нервной системы. По сравнению с нормальными эндотелиальными клетками, клетки, выстилающие BBB, соединены оклюдином и клаудином, которые образуют тесные стыки, чтобы создать барьер для удержания крупных молекул, таких как белки. Для прохождения через них молекулы должны быть поглощены транспортными белками или должно произойти изменение проницаемости BBB, например, взаимодействие с ассоциированными адапторными белками, такими как ZO 1, ZO 2 и ZO 3. BBB нарушается из-за активного набора лимфоцитов и моноцитов и их миграции через барьер. Выделение химиокинов позволяет активировать молекулы адгезии на лимфоцитах и моноцитах, что приводит к взаимодействию с эндотелиальными клетками BBB, которые затем активируют экспрессию матричных металлопротеиназ для разрушения барьера. После разрушения барьера могут появиться симптомы, такие как отеки. Активация макрофагов и лимфоцитов и их миграция через барьер может привести к прямым атакам на миелиновые оболочки в центральной нервной системе, что приводит к характерному демиелинизации, наблюдаемому при РС. После демиелинизации деградировавшие компоненты миелиновой оболочки, такие как миелиновые базовые белки и гликопротеины миелиновых олигодендроцитов, затем используются в качестве идентификационных факторов для облегчения дальнейшей иммунной активности на миелиновые оболочки. Дальнейшая активация цитокинов также индуцируется активностью макрофагов и лимфоцитов, способствуя воспалительной активности, а также продолжающейся активации белков, таких как матричные металлопротеиназы, которые оказывают пагубное влияние на целостность BBB. Недавно было обнаружено, что повреждение БББ происходит даже при не усиливающих поражениях. У РС есть важный сосудистый компонент.
Посмертное исследование BBB
Посмертные исследования БББ, особенно сосудистого эндотелия, показывают иммунологические аномалии. Микрососуды в периплакальных областях соэкспрессировали HLA DR и VCAM 1, некоторые другие HLA DR и рецептор активатора плазминогена урокиназы, а другие HLA DR и ICAM 1.
In vivo BBB
Поврежденное белое вещество называется "нормально появляющимся белым веществом" (NAWM) и является местом появления поражений. BBB может быть разрушен центрипетально (наиболее нормально) или центрифугирующим способом. Было предложено несколько возможных биохимических разрушителей. Некоторые гипотезы о том, как нарушается BBB, вращаются вокруг присутствия соединений в крови, которые могут взаимодействовать с сосудами только в областях NAWM. Проницаемость двух цитокинов, интерлейкина 15 и LPS, может быть вовлечена в распад BBB. Разложение отвечает за инфильтрацию моноцитов и воспаление в мозге. Миграция моноцитов и присоединение LFA 1 к микрососудистым эндотелиям мозга регулируется SDF 1alpha через Lyn-киназу. Используя наночастицы железа, можно обнаружить участие макрофагов в расщеплении BBB. Особую роль играют металопротеиназы Матрицы. Они повышают проницаемость Т-клеток BBB, особенно в случае с MMP 9. Спор вызывает вопрос о том, является ли дисфункция Т-клеток BBB причиной или следствием рассеянного склероза, поскольку активированные Т-клетки могут пересекать здоровые Т-клетки BBB, когда они экспрессируют адгезионные белки. Кроме того, активированные Т-клетки могут пересекать здоровый БББ, когда они экспрессируют адгезионные белки.) В частности, одним из этих адгезионных белков является ALCAM (Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule, также называемая CD166), и он изучается в качестве терапевтической мишени. Другим протеином, который участвует в этом процессе, является CXCL12, который также обнаруживается в биопсии мозга воспалительных элементов и который может быть связан с поведением CXCL13 при терапии метилпреднизолоном. Были предложены некоторые молекулярные биохимические модели рецидивов. Обычно гадолиниевое усиление используется для показа нарушения БББ на МРТ. Аномальные узкие соединения присутствуют как в SPMS, так и в PPMS. Они появляются в поражениях активного белого вещества и в сером веществе при СПМП. Они сохраняются при неактивных поражениях, особенно при ППМС. Дефицит мочевой кислоты был вовлечен в этот процесс. Мочевая кислота, добавленная в физиологических концентрациях (т. е. достигая нормальных концентраций), имеет терапевтическое действие при рассеянном склерозе, предотвращая распад BBB путем инактивации пероксинитрита. Низкий уровень мочевой кислоты, обнаруженный у людей с РС, является скорее явным причиной, чем следствием повреждения тканей в поражениях белого вещества, но не в поражениях серого вещества. Уровень мочевой кислоты ниже во время рецидивов.
Whether BBB dysfunction is the cause or the consequence of MS is disputed, because activated T Cells can cross a healthy BBB when they express adhesion proteins. Apart from that, activated T Cells can cross a healthy BBB when they express adhesion proteins.) In particular, one of these adhesion proteins involved is ALCAM (Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule, also called CD166), and is under study as therapeutic target. Another protein involved is CXCL12, which is found also in brain biopsies of inflammatory elements, and which could be related to the behavior of CXCL13 under methylprednisolone therapy. Some molecular biochemical models for relapses have been proposed. Normally, gadolinium enhancement is used to show BBB disruption on MRIs. Abnormal tight junctions are present in both SPMS and PPMS. They appear in active white matter lesions and in gray matter in SPMS. They persist in inactive lesions, particularly in PPMS. A uric acid deficiency was implicated in this process. Uric acid added in physiological concentrations (i. e. achieving normal concentrations) is therapeutic in MS by preventing BBB breakdown through inactivation of peroxynitrite. The low level of uric acid found in people with MS is manifestedly causative rather than a tissue damage consequence in the white matter lesions, but not in the grey matter lesions. Uric acid levels are lower during relapses.
Предполагаемые причины
Неизвестно, что вызывает РС. Несколько проблем появляются вместе с поражениями белого вещества, такими как поражения коры и нормальные ткани. Для объяснения этого было предложено несколько теорий. Некоторые области, которые выглядят нормальными при обычной МРТ, выглядят ненормальными при специальной МРТ, например, МРТ с передачей магнетизации. Они называются нормально появляющейся белой материей (NAWM) и нормально появляющейся серой материей (NAGM). Причина появления нормальных областей в мозге неизвестна, но очевидно, что они появляются в основном в желудочках и предсказывают течение болезни. Учитывая, что поражения РС начинаются внутри областей NAWM, ожидается, что эти области будут вызваны тем же основным заболеванием, что и поражения, и, следовательно, окончательным основным заболеванием РС, каковым бы оно ни было. Эта теория может частично объяснить, почему некоторые пациенты сообщают об улучшении при диетологическом лечении.
HERVs
В течение нескольких лет в MS сообщалось о человеческих эндогенных ретровирусах (HERV). Фактически, одно из семейств, человеческий эндогенный ретровирус W, впервые было обнаружено при изучении пациентов с РС. Последние исследования 2019 года указывают на один из вирусов HERV W (pHEV W), и в частности на один из белков вирусного капсида, который, как было установлено, активирует микроглию in vitro. Активированная микроглия, в свою очередь, вызывает демиелинизацию. Некоторые взаимодействия между вирусом Эпштейна-Барра и HERV могут быть триггером реакций микроглии РС. В поддержку этого исследования в исследованиях фазы IIb были получены хорошие результаты с использованием моноклональных антител против вирусного капсида (темелимаб).
Генетические причины
Если, как ожидается, рассеянный склероз является гетерогенным заболеванием, то процесс развития поражения не будет уникальным. В некоторых сообщениях MRZR показал более низкую чувствительность, чем OCB (70% против 100%), но более высокую специфичность (69% против 92%) для MS.