Введение
Ген, кодирующий белки в виде Homo sapiens RAGE (рецептор для продвинутых конечных продуктов гликации), также называемый AGER, представляет собой 35 килодальтонный трансмембранный рецептор из суперсемейства иммуноглобулинов, который был впервые охарактеризован в 1992 году Neeper et al. Его название происходит от его способности связывать конечные продукты продвинутого гликования (AGE), которые включают в себя главным образом гликопротеины, гликоны которых были модифицированы неферментально через реакцию Майларда. Ввиду своей воспалительной функции в врожденном иммунитете и способности обнаруживать класс лигандов через общий структурный мотив, RAGE часто называют рецептором распознавания паттернов. RAGE также имеет по крайней мере один другой агонистический лиганд: белок группы высокой подвижности B1 (HMGB1). HMGB1 - это внутриклеточный белк, связывающий ДНК, важный в ремоделировании хроматина, который может быть выпущен некротическими клетками пассивно и активной секрецией макрофагов, клеток-естественных убийц и дендритных клеток. Считается, что взаимодействие между RAGE и его лигандами приводит к активации провоспалительных генов. Из-за повышенного уровня лигандов RAGE при диабете или других хронических заболеваниях этот рецептор, по гипотезе, оказывает возбуждающее действие в ряде воспалительных заболеваний, таких как диабетические осложнения, болезнь Альцгеймера и даже некоторые опухоли. Изоформы белка RAGE, у которых отсутствует трансмембрана и сигнальный домен (обычно называемый растворимым RAGE или sRAGE), гипотетически противодействуют пагубному действию рецептора полной длины и, как ожидается, обеспечат средство для разработки лекарства от болезней, связанных с RAGE.
RAGE (receptor for advanced glycation endproducts), also called AGER, is a 35 kilodalton transmembrane receptor of the immunoglobulin super family which was first characterized in 1992 by Neeper et al. Its name comes from its ability to bind advanced glycation endproducts (AGE), which include chiefly glycoproteins, the glycans of which have been modified non enzymatically through the Maillard reaction. In view of its inflammatory function in innate immunity and its ability to detect a class of ligands through a common structural motif, RAGE is often referred to as a pattern recognition receptor. RAGE also has at least one other agonistic ligand: high mobility group protein B1 (HMGB1). HMGB1 is an intracellular DNA binding protein important in chromatin remodeling which can be released by necrotic cells passively, and by active secretion from macrophages, natural killer cells, and dendritic cells. The interaction between RAGE and its ligands is thought to result in pro inflammatory gene activation. Due to an enhanced level of RAGE ligands in diabetes or other chronic disorders, this receptor is hypothesised to have a causative effect in a range of inflammatory diseases such as diabetic complications, Alzheimer's disease and even some tumors. Isoforms of the RAGE protein, which lack the transmembrane and the signaling domain (commonly referred to as soluble RAGE or sRAGE) are hypothesized to counteract the detrimental action of the full length receptor and are hoped to provide a means to develop a cure against RAGE associated diseases.
Ген и полиморфизмы
Ген RAGE находится в пределах основного комплекса гистосовместимости (регион MHC класса III) на хромосоме 6 и состоит из 11 экзонов, переплетенных 10 интронами. Общая длина гена составляет около 1400 пар оснований (bp), включая область промотора, которая частично перекрывается с геном PBX2. Известно около 30 полиморфизмов, большинство из которых являются однонуклеотидными полиморфизмами.
РНК и альтернативный сплайсинг
Считается, что первичный транскрипт гена RAGE человека (пре- мРНК) является альтернативно сплайсированным. До сих пор около 6 изоформ, включая полноразмерный трансмембранный рецептор, были обнаружены в различных тканях, таких как легкие, почки, мозг и т. д. Пять из этих шести изоформ не имеют трансмембранного домена и, таким образом, считается, что они секретируются из клеток. Как правило, эти изоформы называются sRAGE (растворимый RAGE) или esRAGE (эндогенный секреторный RAGE). Одна из изоформ не имеет домена V и, таким образом, считается, что она не способна связывать лиганды RAGE.
Структура
В организме RAGE существует в двух формах: мембранная форма, известная как mRAGE, и растворимая форма, известная как sRAGE. mRAGE имеет три домена, а sRAGE имеет только внеклеточный домен. sRAGE является либо продуктом альтернативного сплайсинга, либо продуктом протеолитического расщепления mRAGE. Полный рецептор состоит из следующих доменов: цитозольного домена, который отвечает за передачу сигнала, трансмембранного домена, который закрепляет рецептор в клеточной мембране, переменного домена, который связывает лиганды RAGE, и двух постоянных доменов.
Ингибиторы
Сообщалось о ряде ингибиторов или антагонистов маломолекулярной РАГЭ. Azeliragon vTv Therapeutics (ранее TransTech Pharma) спонсировала клиническое исследование фазы 3 своего ингибитора RAGE Azeliragon (TTP488) для лечения легкой болезни Альцгеймера. Эти испытания были прекращены в 2018 году.