Portopulmonary hypertension

Введение

Портальная и легочная гипертензия (ПЛГ) определяются как сосуществование портальной и легочной гипертензии. PPH является серьезным осложнением заболевания печени, встречающимся у 0, 25 - 4% всех пациентов с циррозом. Когда-то это было абсолютным противопоказанием к трансплантации печени, но теперь это не так, благодаря быстрому прогрессу в лечении этого заболевания. Сегодня ППГ сопутствует 46% пациентов, направленных на пересадку печени.

Презентация

PPH представлен примерно одинаково у мужчин и женщин с циррозом; 71% женщин в американской серии и 57% мужчин в более крупной французской серии. Как правило, пациенты в возрасте 50 лет, в среднем 49 +/ 11 лет. В общем случае, диагноз PPH ставится через 4 - 7 лет после того, как у пациента диагностируется портальная гипертония, и примерно в 65% случаев диагноз ставится на момент инвазивного гемодинамического мониторинга после индукции анестезии до трансплантации печени. У пациентов, как правило, плохое состояние сердца, причем 60% имеют III- IV стадию сердечной недостаточности NYHA. Центральная парадигма считает ответственным избыточное местное легочное производство сосудосуживающих веществ, которое происходит, когда сосудилатация преобладает системно. Ключевыми здесь являются дисбалансы между сосудорасширяющими и сосудосуживающими молекулами; эндогенный простациклин и тромбоксан (из клеток Купфера) или оксид азота (NO) и эндотелина 1 (ET 1). и обнаружено, что он повышается как при циррозе, так и при легочной гипертонии. Эндотелин 1 имеет два рецептора в легочном артериальном дереве, ET A, который опосредует вазоконстрикцию, и ET B, который опосредует вазодилатацию. На крысах у животных с циррозом и портальной гипертонией наблюдается снижение экспрессии рецепторов ET- B в легочных артериях, что приводит к преобладающему вазоконстрикционному ответу на эндотелин 1. При портальной гипертонии кровь будет перемещаться из портальной в системную циркуляцию, минуя печень. Это оставляет неметаболизированные потенциально токсичные или сосудосуживающие вещества, которые достигают и атакуют легочную циркуляцию. Серотонин, обычно метаболизируемый печенью, возвращается в легкие, где он способствует гиперплазии и гипертрофии гладких мышц. Кроме того, ключевым патогенным фактором ухудшения статуса пациентов с ППГ, связанным с этим шунтированием, является цирротическая кардиомиопатия с утолщением миокарда и диастолической дисфункцией. Наконец, легочная патология ППГ очень похожа на легочную патологию первичной легочной гипертензии. Мышечные легочные артерии становятся фибротическими и гипертрофируются, в то время как меньшие артерии теряют гладкие мышечные клетки и свою эластичную интимную. Одно исследование показало при вскрытии значительное утолщение легочных артерий у пациентов с циррозом. Это сгущение и ремоделирование образует положительную обратную связь, которая служит для увеличения ПАП и индуцирует гипертрофию и дисфункцию правого сердца.

PPH presents roughly equally in male and female cirrhotics; 71% female in an American series and 57% male in a larger French series. Typically, patients present in their fifth decade, aged 49 +/ 11 years on average. In general, PPH is diagnosed 4–7 years after the patient is diagnosed with portal hypertension and in roughly 65% of cases, the diagnosis is actually made at the time of invasive hemodynamic monitoring following anesthesia induction prior to liver transplantation. Patients tend to have a poor cardiac status, with 60% having stage III IV NYHA heart failure. A central paradigm holds responsible an excess local pulmonary production of vasoconstrictors that occurs while vasodilatation predominates systemically. Key here are imbalances between vasodilatory and vasoconstricting molecules; endogenous prostacyclin and thromboxane (from Kupffer Cells) or nitric oxide (NO) and endothelin 1 (ET 1). and it has been found to be increased in both cirrhosis and pulmonary hypertension. Endothelin 1 has two receptors in the pulmonary arterial tree, ET A which mediates vasoconstriction and ET B which mediates vasodilation. Rat models have shown decreased ET B receptor expression in pulmonary arteries of cirrhotic and portal hypertensive animals, leading to a predominant vasoconstricting response to endothelin 1. In portal hypertension, blood will shunt from portal to systemic circulation, bypassing the liver. This leaves unmetabolized potentially toxic or vasoconstricting substances to reach and attack the pulmonary circulation. Serotonin, normally metabolized by the liver, is returned to the lung instead where it mediates smooth muscle hyperplasia and hypertrophy. Moreover, a key pathogenic factor in the decline in status of PPH patients related to this shunting is the cirrhotic cardiomyopathy with myocardial thickening and diastolic dysfunction. Finally, the pulmonary pathology of PPH is very similar to that of primary pulmonary hypertension. The muscular pulmonary arteries become fibrotic and hypertrophy while the smaller arteries lose smooth muscle cells and their elastic intima. One study found at autopsy significant thickening of pulmonary arteries in cirrhotic patients. This thickening and remodeling forms a positive feedback loop that serves to increase PAP and induce right heart hypertrophy and dysfunction.

Лечение

В целом, лечение ППГ происходит на основе лечения легочной гипертензии. Лучшее лечение - это сочетание медикаментозной терапии и пересадки печени. Идеальным методом лечения ППГ является лечение, которое позволяет достичь расширения легочных сосудов и расслабления гладкой мышцы без усугубления системной гипотензии. Большинство методов лечения ППГ были адаптированы из литературы по первичной легочной гипертензии. Блокаторы кальциевых каналов, блокаторы группы В и нитраты использовались, но наиболее мощными и широко используемыми вспомогательными средствами являются аналоги простагландинов (и простациклинов), ингибиторы фосфодиэстеразы, оксид азота и, в последнее время, антагонисты эндотелиновых рецепторов и агенты, способные обратить вспять ремоделирование легочной сосудистой системы. Ингаляционный оксид азота расширяет сосуды, снижая легочное артериальное давление (ЛПД) и легочное сосудистое сопротивление (ЛСО), не влияя на системное артериальное давление, поскольку он быстро инактивируется гемоглобином, и улучшает оксигенацию путем перераспределения легочного кровотока в вентилируемые области легких. Ингаляционный оксид азота успешно применяется для перехода пациентов через трансплантацию печени и непосредственно после операции, но есть два существенных недостатка: он требует интубации и не может использоваться в течение длительного периода времени из-за метгемоглобинемии. Простагландин PGE1 (Алпростадил) связывается с рецепторами поверхности клеток, связанными с белком G, которые активируют аденилатциклазу для расслабления гладкой мышцы сосудов. Простациклин PGI2, липидный медиатор, полученный из арахидоновой кислоты (Epoprostenol, Flolan, Treprostenil) является сосудорасширяющим средством и, в то же время, наиболее мощным ингибитором агрегации тромбоцитов. Что еще более важно, PGI2 (а не оксид азота) также связан с улучшением сланхнической перфузии и оксигенации. Эпопростенол и илиопрост (более стабильный вариант с более длительным действием) могут и успешно помогают пациентам пересаживать. Лечение эпопростенолом может снизить ПАП на 29 46% и ПВР на 21 71%. Илиопрост не вызывает толерантности, увеличивает сердечный выброс и улучшает газообмен при одновременном снижении ПАП и ПВР. Некоторые пациенты не реагируют на лечение, вероятно, имеют фиксированные анатомические изменения сосудов. Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE i) применяются с отличными результатами. Было показано, что он уменьшает средний ПАП на 50%, хотя он продлевает время кровотечения, ингибируя агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. Другой препарат, Мильринон, тип 3 ПДЭ, увеличивает концентрацию аденозина 3, 5 циклического монофосфата в гладкой мышце, вызывая селективное расширение сосудов в легких. Кроме того, вызывая накопление cAMP в миокарде, Милринон увеличивает силу сокращения, частоту сердечных сокращений и степень расслабления. Новое поколение в PPH-аптеке обещает много. Бозентан является неспецифическим антагонистом эндотелиновых рецепторов, способным нейтрализовать наиболее идентифицируемый вазоконстриктор, связанный с циррозом, безопасно и эффективно улучшая оксигенацию и PVR, особенно в сочетании с силденафилом. Наконец, когда высокое давление и раздражение легочной древесины PPH вызывают медиальное утолщение сосудов (миграция гладкой мышцы и гиперплазия), можно устранить причину - контролировать давление, пересадить печень - но эти морфологические изменения сохраняются, иногда требуя пересадки легких. Имматиниб, предназначенный для лечения хронической миелоидной лейкемии, как было показано, обращает вспять ремоделирование легких, связанное с ППГ.

In general, the treatment of PPH is derived from the treatment of pulmonary hypertension. The best treatment available is the combination of medical therapy and liver transplantation. The ideal treatment for PPH management is that which can achieve pulmonary vasodilatation and smooth muscle relaxation without exacerbating systemic hypotension. Most of the therapies for PPH have been adapted from the primary pulmonary hypertension literature. Calcium channel blockers, b blockers and nitrates have all been used – but the most potent and widely used aids are prostaglandin (and prostacyclin) analogs, phosphodiesterase inhibitors, nitric oxide and, most recently, endothelin receptor antagonists and agents capable of reversing the remodeling of pulmonary vasculature. Inhaled nitric oxide vasodilates, decreasing pulmonary arterial pressure (PAP) and pulmonary vascular resistance (PVR) without affecting systemic artery pressure because it is rapidly inactivated by hemoglobin, and improves oxygenation by redistributing pulmonary blood flow to ventilated areas of lung. Inhaled nitric oxide has been used successfully to bridge patients through liver transplantation and the immediate perioperative period, but there are two significant drawbacks: it requires intubation and cannot be used for long periods of time due to methemoglobinemia. Prostaglandin PGE1 (Alprostadil) binds G protein linked cell surface receptors that activate adenylate cyclase to relax vascular smooth muscle. Prostacyclin – PGI2, an arachidonic acid derived lipid mediator (Epoprostenol, Flolan, Treprostenil) – is a vasodilator and, at the same time, the most potent inhibitor of platelet aggregation. More importantly, PGI2 (and not nitrous oxide) is also associated with an improvement in splanchnic perfusion and oxygenation. Epoprostenol and ilioprost (a more stable, longer acting variation) can and does successfully bridge for patients to transplant. Epoprostenol therapy can lower PAP by 29 46% and PVR by 21 71%., Ilioprost shows no evidence of generating tolerance, increases cardiac output and improves gas exchange while lowering PAP and PVR. A subset of patients does not respond to any therapy, likely having fixed vascular anatomic changes. Phosphodiesterase inhibitors (PDE i) have been employed with excellent results. It has been shown to reduce mean PAP by as much as 50%, though it prolongs bleeding time by inhibiting collagen induced platelet aggregation. Another drug, Milrinone, a Type 3 PDE i increases vascular smooth muscle adenosine 3,5 cyclic monophosphate concentrations to cause selective pulmonary vasodilation. Also, by causing the buildup of cAMP in the myocardium, Milrinone increases contractile force, heart rate and the extent of relaxation. The newest generation in PPH pharmacy shows great promise. Bosentan is a nonspecific endothelin receptor antagonist capable of neutralizing the most identifiable cirrhosis associated vasoconstrictor, safely and efficaciously improving oxygenation and PVR, especially in conjunction with sildenafil. Finally, where the high pressures and pulmonary tree irritations of PPH cause a medial thickening of the vessels (smooth muscle migration and hyperplasia), one can remove the cause –control the pressure, transplant the liver – yet those morphological changes persist, sometimes necessitating lung transplantation. Imatinib, designed to treat chronic myeloid leukemia, has been shown to reverse the pulmonary remodeling associated with PPH.

Прогноз

После постановки диагноза средняя продолжительность жизни пациентов с ППГ составляет 15 месяцев. Выживаемость пациентов с циррозом резко сокращается при применении ППГ, но может быть значительно увеличена как при медицинской терапии, так и при трансплантации печени, при условии, что пациент остается в состоянии. Подходящее условие для трансплантации обычно связано со средним давлением в легочной артерии (ПЛА). Учитывая опасения, что у пациентов с высоким уровнем ПАП может развиться правая сердечная недостаточность после стресса после реперфузии после трансплантации или в непосредственно послеоперационный период, пациенты, как правило, стратифицируются по уровню риска на основе среднего ПАП. Действительно, уровень смертности, связанной с операцией, превышает 50%, когда дооперационные средние значения ПАП находятся в диапазоне от 35 до 50 мм рт.ст.; если средний ПАП превышает 40 45, трансплантация связана с периоперационной смертностью 70 - 80% (в тех случаях, когда дооперационная медицинская терапия отсутствует). В одном учреждении без лечения 1- годовая выживаемость составляла 46% и 5- годовая выживаемость - 14%. При лечении лекарственными средствами 1- годовая выживаемость составила 88% и 5- годовая выживаемость - 55%. Выживаемость после 5 лет лечения лекарственными средствами, последующей за трансплантацией печени, составила 67%. В другом учреждении из 67 пациентов с PPH из 1652 общих цирротиков, оцениваемых для трансплантации, половина (34) была помещена в список ожидания. Из них 16 (48%) были пересажены в то время, когда 25% всех пациентов, прошедших полное обследование, получили новую печень, а это означает, что диагноз PPH повысил вероятность пересадки пациентов, находящихся в списке ожидания. Из тех, кто был включен в список для трансплантации с PPH, 11 (33%) были в конечном итоге удалены из-за PPH, а 5 (15%) умерли в списке ожидания. Из 16 пациентов с ППГ, получивших трансплантацию, 11 (69%) выжили более года после трансплантации, в то время как общая выживаемость в течение одного года в этом центре составляла 86,4%. Трехлетняя выживаемость после трансплантации для пациентов с PPH составляла 62, 5%, тогда как в целом в этом учреждении она составляла 81, 02%.