Қатерлі ісіктің денеде таралуы

Кіріспе

Аурудың дене ішінде таралуы Метастаз – патогендік агенттің бастапқы немесе бірінші реттік орындан екінші реттік орынға, иесінің денесінде таралуы; бұл термин көбінесе қатерлі ісіктің метастаздары туралы айтылғанда қолданылады. Жаңа патологиялық орындар – метастаздар (меттер). Бұл, әдетте, қатерлі ісіктің тікелей таралуынан (инвазиясынан) ерекшеленеді, яғни қатерлі жасушалардың көрші тіндерге тікелей енуі мен таралуы. Қатерлі ісік жасушалары генетикалық өзгеріске ұшырап, тез және шексіз көбейе бастағанда пайда болады. Митоз арқылы бақылаусыз көбею бастапқы гетерогенді ісікті тудырады. Ісікті құрайтын жасушалар метаплазияға ұшырайды, одан кейін дисплазия және анаплазия процестері жүзеге асып, қатерлі фенотипке әкеледі. Бұл қатерлілік қан айналымына енуге, содан кейін екінші орында ісік пайда болуына (туморогенез) мүмкіндік береді. Кейбір қатерлі жасушалар, айналымдағы ісік жасушалары деп аталады, лимфалық немесе қан тамырларының қабырғаларын тесіп өту қабілетін иеленеді, одан кейін қан ағымы арқылы денедегі басқа орындарға және тіндерге таралады. Бұл процесс лимфалық немесе гематогенді таралу деп аталады. Ісік жасушалары басқа орында тоқтағаннан кейін, олар қайтадан тамырларға немесе қабырғаларға еніп, көбейе береді, соңында клиникалық тұрғыдан анықталатын жаңа ісікті құрайды. Бұл жаңа ісік – метастаздық (немесе екінші) ісік деп аталады. Метастаз – қатерлі ісіктің маңызды белгісі, ол оны қатерсіз ісіктерден ажыратады. Көптеген қатерлі ісіктер метастаздануға қабілетті, бірақ әртүрлі деңгейде. Мысалы, базальді жасушалы карцинома сирек метастаздайды. Бұл, егер сүт безі қатерлі ісігі өкпеге тараса, екінші реттік ісік өкпе жасушаларынан емес, сүт безінің патологиялық жасушаларынан тұрады дегенді білдіреді. Өкпедегі ісік өкпе қатерлі ісігі емес, метастаздық сүт безі қатерлі ісігі деп аталады. Метастаз – TNM жүйесі сияқты қатерлі ісіктің сатылану жүйелерінің маңызды бөлігі, онда ол "M" әрпімен белгіленеді. Сатылардың жалпы топтастыруында метастаз ісікті IV сатыға жатқызады. Қатерлі ісік метастаздық түрде дамыған жағдайда емдеу мүмкіндігі айтарлықтай төмендейді немесе көбінесе толығымен жойылады.

Spread of a disease inside a body

Metastasis is a pathogenic agent's spread from an initial or primary site to a different or secondary site within the host's body; the term is typically used when referring to metastasis by a cancerous tumor. The newly pathological sites, then, are metastases (mets). It is generally distinguished from cancer invasion, which is the direct extension and penetration by cancer cells into neighboring tissues. Cancer occurs after cells are genetically altered to proliferate rapidly and indefinitely. This uncontrolled proliferation by mitosis produces a primary heterogeneic tumour. The cells which constitute the tumor eventually undergo metaplasia, followed by dysplasia then anaplasia, resulting in a malignant phenotype. This malignancy allows for invasion into the circulation, followed by invasion to a second site for tumorigenesis. Some cancer cells known as circulating tumor cells acquire the ability to penetrate the walls of lymphatic or blood vessels, after which they are able to circulate through the bloodstream to other sites and tissues in the body. This process is known (respectively) as lymphatic or hematogenous spread. After the tumor cells come to rest at another site, they re penetrate the vessel or walls and continue to multiply, eventually forming another clinically detectable tumor. This new tumor is known as a metastatic (or secondary) tumor. Metastasis is one of the hallmarks of cancer, distinguishing it from benign tumors. Most cancers can metastasize, although in varying degrees. Basal cell carcinoma for example rarely metastasizes. This means that if breast cancer metastasizes to the lungs, the secondary tumor is made up of abnormal breast cells, not of abnormal lung cells. The tumor in the lung is then called metastatic breast cancer, not lung cancer. Metastasis is a key element in cancer staging systems such as the TNM staging system, where it represents the "M". In overall stage grouping, metastasis places a cancer in Stage IV. The possibilities of curative treatment are greatly reduced, or often entirely removed when a cancer has metastasized.

Белгілері мен симптомдары

Алдымен, жақын орналасқан лимфа түйіндері ерте зақымдалады, зардап шеккен сүйектердің сынуы орын алады.

Қазіргі уақытта қатерлі ісіктің метастаздық жолын түсіндіру үшін үш негізгі теория ұсынылған: эпителиялық-мезенхималық өту (EMT) және мезенхималық-эпителиялық өту (MET) гипотезасы (1), қатерлі ісік түбір жасушасы гипотезасы (2) және макрофагтар мен қатерлі ісік жасушаларының біріккен гипотезасы (3). Сонымен қатар, жаңа гипотезалар да ұсынылды, яғни, белгілі бір биохимиялық және/немесе физикалық стресс факторларының әсерінен қатерлі ісік жасушалары ядроны шығарып тастап, содан кейін макрофагтармен жұтылып, бірігіп, қатерлі ісік бірігу жасушаларын (CFC) құрайды. Қатерлі ісік клеткаларының алысқа таралуының себебін түсіну, бұл қатерлі ісікпен байланысты өлім-жітімнің 90%-дан астамын құрайды, жан-жақты зерттеуді талап етеді. Негізгі сұрақтар қатерлі ісік жасушаларының, ядросымен бірге, тірі қалуы мен қозғалуына байланысты, себебі олар капилляр клапандары мен қан айналымы жүйесіндегі гидродинамикалық күштерден өтуде қиындықтарға тап болады, бұл CTC-ді метастаздың ықтимал емес көзіне айналдырады. Сонымен қатар, қатерлі ісік жасушаларының метастаздық ортаға қалай бейімделіп, ұзақ уақыт бойы белсенділігін жоғалтатынын (омырша ұйықтасы) түсіну, одан әрі зерттеуді қажет ететін қиын мәселелерді тудырады.

Қатысушы факторлар

Метастаз – бұл күрделі қадамдар тізбегі, онда қатерлі жасушалар бастапқы ісік орнынан шығып, қан ағысы арқылы, лимфа жүйесі арқылы немесе тікелей таралу арқылы дененің басқа бөліктеріне миграциялайды. Мұны істеу үшін, қатерлі жасушалар біріншілік ісіктен бөлініп, оны қоршаған клеткадан тыс матрицаны (ЭКМ) құрайтын ақуыздарға жабысып, ыдыратады, бұл ісікті көршілес тіндерден бөліп тұрады. Осы ақуыздарды ыдырату арқылы, қатерлі жасушалар ЭКМ-ді бұзып, қашып шыға алады. Метастаздың орналасуы әрқашан кездейсоқ болмайды, әртүрлі қатерлі ісіктер белгілі бір органдар мен тіндерге, статистикалық мүмкіндіктермен күткеннен жоғары жылдамдықпен таралады. Мысалы, сүт безі қатерлі ісігі көбінесе сүйектерге және өкпеге метастаздайды. Бұл ерекшелік химиокиндер және трансформациялық өсу факторы бета сияқты ерігіш сигнал молекулаларымен байланысты. Дене метастаздарға қарсы түрлі механизмдер арқылы күреседі, олар метастазды тежегіштер деп аталатын ақуыздар класының әрекеттері арқылы жүзеге асырылады, олардың шамамен он түрі белгілі. Адам жасушалары әртүрлі қозғалыс түрлерін көрсетеді: ұжымдық қозғалыс, мезенхималық типтегі қозғалыс және амебоидтық қозғалыс. Қатерлі жасушалар көбінесе әртүрлі қозғалыс түрлері арасында мүмкіндікті пайдаланады. Кейбір онкологтар қатерлі ісіктің таралуын тоқтатуға немесе кем дегенде баяулатуға болатын емді табуға үміттенеді, осылайша қозғалыстың бір немесе бірнеше түрлеріндегі қажетті қадамды тоқтату арқылы. Метастаздық каскадтың барлық сатыларында бірқатар физикалық процестер жүреді. Жасушалардың миграциясы күштерді тудыруды қажет етеді, ал қатерлі жасушалар тамырлар арқылы трансмиграция жасағанда, қан тамырларында физикалық саңылаулардың пайда болуын қажет етеді. Күштерден басқа, метастаз кезінде жасуша-жасуша және жасуша-матрица жабысуларының әртүрлі түрлерін реттеу маңызды. Метастаздық қадамдарды қан тамырлары жасушалары (эндотелий жасушалары), иммундық жасушалар немесе стромальды жасушалар сияқты әртүрлі жасуша түрлері маңызды реттейді. Жаңа қан тамырларының өсуі, ісік ангиогенезі деп аталады, қатерлі ісіктің маңызды белгісі болып табылады. Сондықтан, ангиогенез ингибиторлары метастаздың өсуін болдырмайды деп ұсынылған. Эндотелийлік прогенеторлық жасушалар ісіктің өсуі, ангиогенез және метастаздар кезінде маңызды және оларды ДНК байланысын тежеуші 1 (ID1) арқылы анықтауға болады. Бұл жаңалық зерттеушілерге эндотелийлік прогенеторлық жасушаларды сүйек кемігінен қанға, ісік стромасына және тіпті ісік тамырларына қарай қадағалауға мүмкіндік берді. Ісік тамырларына енген эндотелийлік прогенеторлық жасушалар осы жасуша түрінің қан тамырларының дамуындағы маңыздылығын көрсетеді. Сонымен қатар, сүйек кемігіндегі эндотелийлік прогенеторлық жасушаларды жою ісіктің өсуін және тамырлардың дамуын айтарлықтай төмендетуі мүмкін. Сондықтан, эндотелийлік прогенеторлық жасушалар ісік биологиясында маңызды және жаңа терапиялық мақсаттарды ұсынады. Иммундық жүйе қатерлі ісіктің дамуының көптеген сатыларына, соның ішінде метастаздарға әсер етеді. Эпигенетикалық реттелу де таралған ісік жасушаларының метастаздық өсуінде маңызды рөл атқарады. Метастаздар алғашқы ісіктерге қарағанда H3K4 метилирлеуі және H3K9 метилирлеуі сияқты гистондық модификациялардың өзгеруін көрсетеді. Метастаздардағы бұл эпигенетикалық өзгерістер алыс органдарда таралған ісік жасушаларының көбеюіне және тіршілік етуіне мүмкіндік беруі мүмкін. Жақында жүргізілген зерттеулер PKC iota EMT кезінде Vimentin-ді белсендіре отырып, меланома жасушаларының инвазиясын ынталандыратынын көрсетті. PKC iota-ның ингибициясы немесе нокдауны метастаздық меланома жасушаларында E-кадгерин және RhoA деңгейлерінің артуына, сонымен бірге жалпы Vimentin, фосфорилендірілген Vimentin (S39) және Par6 деңгейлерінің төмендеуіне әкелді. Бұл нәтижелер PKC ι-нің меланомадағы EMT-ді жоғарылатып реттейтін сигнал беру жолдарына қатысы бар екенін және осылайша метастаздарды тікелей ынталандыратынын көрсетті. Жақында жүргізілген жоғары деңгейдегі эксперименттер сериясы экзосомалық көпіршіктер арқылы жүзеге асырылатын жасушааралық байланыстың инвазиялық метастаз каскадының барлық сатыларына қатысы бар маңызды фактор екенін көрсетті. Кейбір ісіктердің белгілі бір органдарға көшуге бейімділігі бар. Бұл теорияны алғаш рет 1889 жылы Стивен Пейджет "тұқым және топырақ" теориясы ретінде талқылаған. Метастаздық жасушаның белгілі бір ағзаға таралу бейімділігі "органтропизм" деп аталады. Мысалы, простата қатерлі ісігі көбінесе сүйектерге метастаздайды. Сол сияқты, тоқ ішек қатерлі ісігі көбінесе бауырға метастаздайды. Асқазан қатерлі ісігі әйелдерде жиі жұмыртқалыққа метастаздайды, бұл жағдайда ол Крукенберг ісігі деп аталады. "Тұқым және топырақ" теориясына сәйкес, қатерлі жасушалар өздерінің бастапқы орнынан тыс жерде тірі қалуы қиын, сондықтан метастаздау үшін олар ұқсас сипаттамалары бар орын табуы керек. Мысалы, сүт безі ісік жасушалары, сүттен кальций иондарын жинау арқылы, сүйек тініне метастаздайды, онда олар сүйектен кальций иондарын жинауға болады. Меланома көбінесе миға таралады, себебі нейрондық тіндер мен меланоциттер эмбриондағы бір жасушадан пайда болады. 1928 жылы Джеймс Юинг "тұқым және топырақ" теориясын сынға алып, метастаздың таза анатомиялық және механикалық жолдармен жүретінін ұсынды. Бұл гипотеза айналымдағы ісік жасушаларының (CTCs) өмірлік циклі туралы бірнеше гипотезаларды ұсыну үшін және таралу үлгілерін "сүзгі және ағын" перспективасы арқылы жақсы түсінуге болатынын болжау үшін жақында қолданылды. Алайда, қазіргі заманғы дәлелдер біріншілік ісік алыс жерлердегі преметастаздық ошақтардың қалыптасуын тудыру арқылы органтроптық метастаздарды анықтайтынын көрсетеді, онда келіп түскен метастаздық жасушалар еніп, колонизациялай алады. Атап айтқанда, ісіктерден шығарылатын экзосомалық көпіршіктер преметастаздық ошақтарға жетеді, онда олар ангиогенез сияқты прометастаздық процестерді белсендіреді және екіншілік ісік өсуі үшін қолайлы микроортаны құру үшін иммундық контексті өзгертеді. Барлық қатерлі ісіктердің 3% бастапқы тегі белгісіз екені естілген. Зерттеулер көрсеткендей, қарапайым сұрақтар қатерлі ісіктің көзін анықтамаса (қанды жөтелгенде – "вероятно, өкпе", қанды зәрде – "вероятно, несеп шығару жолы"), күрделі бейнелеу де анықтамайды. Бұл теорияға сәйкес, метастаздық қатерлі ісіктерді диагноздау метастаз оқиғасы болғаннан кейін ғана мүмкін. Қатерлі ісікті диагностикалаудың дәстүрлі әдістері (мысалы, биопсия) қатерлі ісік жасушаларының субпопуляциясын ғана зерттейді және метастаздық әлеуеті бар субпопуляциядан үлгі алуы екіталай. Метастаз дамуының соматикалық мутациялық теориясы адамдардағы қатерлі ісіктерде расталмады. Керісінше, біріншілік ісіктің генетикалық күйі осы қатерлі ісіктің метастаздау қабілетін көрсетеді. Жақындағы жұмыстар қатерлі ісіктегі хромосомалық тұрақсыздық (CIN) метастаздың драйвері екенін анықтады. Агрессивті қатерлі ісік жасушаларында тұрақсыз хромосомалардан босаған ДНК фрагменттері цитозолға төгіліп, туа пайда болған иммундық жолдардың созылмалы белсенділігіне әкеледі, олар қатерлі ісік жасушаларымен алыс органдарға таралу үшін пайдаланылады. Бұл метастаздық қолтаңбаның экспрессиясы нашар прогнозбен байланысты және бірнеше қатерлі ісік түрлерінде тұрақты екені көрсетілген. Біріншілік ісігі метастаздық қолтаңбаны білдіретін адамдар үшін прогноз нашар болды. Ми метастаздарына сәулелік терапия туралы әдебиеттерді жүйелі шолу нәтижелері сапалы өмір, функционалдық жағдай және когнитивтік әсерлерге қатысты салыстырмалы тиімділік және пациентке бағытталған нәтижелер туралы шешім қабылдауға жеткілікті мәліметтер жоқ екенін көрсетті.

Metastasis involves a complex series of steps in which cancer cells leave the original tumor site and migrate to other parts of the body via the bloodstream, via the lymphatic system, or by direct extension. To do so, malignant cells break away from the primary tumor and attach to and degrade proteins that make up the surrounding extracellular matrix (ECM), which separates the tumor from adjoining tissues. By degrading these proteins, cancer cells are able to breach the ECM and escape. The location of the metastases is not always random, with different types of cancer tending to spread to particular organs and tissues at a rate that is higher than expected by statistical chance alone. Breast cancer, for example, tends to metastasize to the bones and lungs. This specificity seems to be mediated by soluble signal molecules such as chemokines and transforming growth factor beta. The body resists metastasis by a variety of mechanisms through the actions of a class of proteins known as metastasis suppressors, of which about a dozen are known. Human cells exhibit different kinds of motion: collective motility, mesenchymal type movement, and amoeboid movement. Cancer cells often opportunistically switch between different kinds of motion. Some cancer researchers hope to find treatments that can stop or at least slow down the spread of cancer by somehow blocking some necessary step in one or more kinds of motion. All steps of the metastatic cascade involve a number of physical processes. Cell migration requires the generation of forces, and when cancer cells transmigrate through the vasculature, this requires physical gaps in the blood vessels to form. Besides forces, the regulation of various types of cell cell and cell matrix adhesions is crucial during metastasis. The metastatic steps are critically regulated by various cell types, including the blood vessel cells (endothelial cells), immune cells or stromal cells. The growth of a new network of blood vessels, called tumor angiogenesis, is a crucial hallmark of cancer. It has therefore been suggested that angiogenesis inhibitors would prevent the growth of metastases. Endothelial progenitor cells are important in tumor growth, angiogenesis and metastasis, and can be marked using the Inhibitor of DNA Binding 1 (ID1). This novel finding meant that investigators gained the ability to track endothelial progenitor cells from the bone marrow to the blood to the tumor stroma and even incorporated in tumor vasculature. Endothelial progenitor cells incorporated in tumor vasculature suggests that this cell type in blood vessel development is important in a tumor setting and metastasis. Furthermore, ablation of the endothelial progenitor cells in the bone marrow can lead to a significant decrease in tumor growth and vasculature development. Therefore, endothelial progenitor cells are important in tumor biology and present novel therapeutic targets. The immune system is typically deregulated in cancer and affects many stages of tumor progression, including metastasis. Epigenetic regulation also plays an important role in the metastatic outgrowth of disseminated tumor cells. Metastases display alterations in histone modifications, such as H3K4 methylation and H3K9 methylation, when compared to matching primary tumors. These epigenetic modifications in metastases may allow the proliferation and survival of disseminated tumor cells in distant organs. A recent study shows that PKC iota promotes melanoma cell invasion by activating Vimentin during EMT. PKC iota inhibition or knockdown resulted in an increase in E cadherin and RhoA levels while decreasing total Vimentin, phosphorylated Vimentin (S39) and Par6 in metastatic melanoma cells. These results suggested that PKC ι is involved in signaling pathways which upregulate EMT in melanoma thereby directly stimulates metastasis. Recently, a series of high profile experiments suggests that the co option of intercellular cross talk mediated by exosome vesicles is a critical factor involved in all steps of the invasion metastasis cascade.]] There is a propensity for certain tumors to seed in particular organs. This was first discussed as the "seed and soil" theory by Stephen Paget in 1889. The propensity for a metastatic cell to spread to a particular organ is termed 'organotropism'. For example, prostate cancer usually metastasizes to the bones. In a similar manner, colon cancer has a tendency to metastasize to the liver. Stomach cancer often metastasises to the ovary in women, when it is called a Krukenberg tumor. According to the "seed and soil" theory, it is difficult for cancer cells to survive outside their region of origin, so in order to metastasize they must find a location with similar characteristics. For example, breast tumor cells, which gather calcium ions from breast milk, metastasize to bone tissue, where they can gather calcium ions from bone. Malignant melanoma spreads to the brain, presumably because neural tissue and melanocytes arise from the same cell line in the embryo. In 1928, James Ewing challenged the "seed and soil" theory and proposed that metastasis occurs purely by anatomic and mechanical routes. This hypothesis has been recently utilized to suggest several hypotheses about the life cycle of circulating tumor cells (CTCs) and to postulate that the patterns of spread could be better understood through a 'filter and flow' perspective. However, contemporary evidences indicate that the primary tumour may dictate organotropic metastases by inducing the formation of pre metastatic niches at distant sites, where incoming metastatic cells may engraft and colonise. Specifically, exosome vesicles secreted by tumours have been shown to home to pre metastatic sites, where they activate pro metastatic processes such as angiogenesis and modify the immune contexture, so as to foster a favourable microenvironment for secondary tumour growth. It is estimated that 3% of all cancers are of unknown primary origin. Studies have shown that, if simple questioning does not reveal the cancer's source (coughing up blood—"probably lung", urinating blood—"probably bladder"), complex imaging will not either. According to this theory, diagnosis of metastatic cancers is only possible after the event of metastasis. Traditional means of diagnosing cancer (e. g. a biopsy) would only investigate a subpopulation of the cancer cells and would very likely not sample from the subpopulation with metastatic potential. The somatic mutation theory of metastasis development has not been substantiated in human cancers. Rather, it seems that the genetic state of the primary tumor reflects the ability of that cancer to metastasize. Recent work identified a form of genetic instability in cancer called chromosome instability (CIN) as a driver of metastasis. In aggressive cancer cells, loose DNA fragments from unstable chromosomes spill in the cytosol leading to the chronic activation of innate immune pathways, which are hijacked by cancer cells to spread to distant organs. Expression of this metastatic signature has been correlated with a poor prognosis and has been shown to be consistent in several types of cancer. Prognosis was shown to be worse for individuals whose primary tumors expressed the metastatic signature. Results from a systematic review of the literature on radiation therapy for brain metastases found that there is little evidence to inform comparative effectiveness and patient centered outcomes on quality of life, functional status, and cognitive effects.

Зерттеу

Метастаздың пайда болуы ісік жасушаларының қозғалысымен байланысты деп қабылданғанымен, кейбір метастаздардың аномальды иммундық жасушалардың қабыну процестері нәтижесінде пайда болады деген гипотеза бар. Бастапқы ісіктердің болмауына қарамастан метастаздық қатерлі ісіктердің табылуы, метастаз әрқашан бастапқы ісіктен шыққан қатерлі жасушалардың салдары болмайтынын көрсетеді. Сарнаның командасы жүргізген зерттеулер, күңгірт пигменттелген меланома жасушаларының Янг модулі шамамен 4,93-ке тең екенін, ал пигменттелмеген жасушаларда бұл көрсеткіш 0,98 ғана болғанын дәлелдеді. Тағы бір тәжірибеде олар меланома жасушаларының серпімділігі оның метастаздануы мен өсуі үшін маңызды екенін анықтады: пигменттелмеген ісіктер пигменттелгендерінен үлкен болды және олардың таралуы оңайырақ болды. Олар меланома ісігінде пигменттелген және пигменттелмеген жасушалардың бар екенін көрсетті, сондықтан олардың екеуі де дәріге төзімді және метастаздық болуы мүмкін. 2014 жылдың наурыз айында зерттеушілер метастаздық қатерлі ісікпен ауырған адамның ең көне толық үлгісін тапты. Ісіктер 2013 жылы Судандағы 1200 жыл бұрынғы қабірде табылған 3000 жылдық қаңқада дамыған. Қаңқа рентгенография және сканерлік электронды микроскоп арқылы зерттелді. Бұл зерттеулер "Public Library of Science" журналында жарияланды.

Этимология

Метастаз – грек тілінде "орын ауыстыру" деген мағынаны білдіретін сөз, "мета" – "кейін", ал "стасис" – "орналасу" деген сөздерден құралған.