Введение

Лекарственное средство, в основном используемое для лечения тяжелых акне.
Изомер изотретиноина, в основном используемый местно для лечения менее тяжелых акне.

Изотретиноин, также известный как 13-цис-ретиноевая кислота и продаваемый под торговой маркой Accutane среди прочих, – это лекарственное средство, в основном используемое для лечения тяжелых акне. Он также применяется для профилактики некоторых видов рака кожи (плоскоклеточного рака) и в лечении других видов рака. Его используют для лечения ихтиоза арлекинового типа, обычно смертельного заболевания кожи, и ламеллярного ихтиоза. Это ретиноид, то есть он связан с витамином А и содержится в небольших количествах в организме естественным образом. Его изомер, третиноин, также является препаратом для лечения акне. Наиболее распространенными побочными эффектами являются сухость губ (хеилит), сухость и хрупкость кожи, а также повышенная чувствительность к солнечным ожогам. Редкие побочные эффекты включают мышечные боли (миалгии) и головные боли. Известно, что изотретиноин вызывает врожденные дефекты из-за воздействия на плод в утробе матери, поскольку молекула имеет близкое сходство с ретиноевой кислотой – естественным производным витамина А, который контролирует нормальное эмбриональное развитие. Он также связан с психическими побочными эффектами, наиболее часто – с депрессией, но реже – с психозом и необычным поведением. Другие редкие побочные эффекты включают гиперостоз и преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, которые, по сообщениям, могут быть стойкими. Изотретиноин был запатентован в 1969 году и одобрен для медицинского применения в 1982 году. В 2021 году он был 264-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, по нему было выписано более 1 миллиона рецептов.

Медицинское применение

Изотретиноин в основном используется для лечения стойных кистозных акне. Изотретиноин не показан для лечения акне у детей до полового созревания и не рекомендуется к применению у детей младше 12 лет. Он также обладает некоторой эффективностью при гидрадените суппуративном и в некоторых случаях тяжелой розацеа. Его также можно использовать для лечения арлекинского ихтиоза, ламеллярного ихтиоза, а также для облегчения кератозов при ксеродерме пигментной. Изотретиноин применялся для лечения крайне редкого заболевания – прогрессирующей фибродисплазии оссифицирующей. Он также используется для лечения нейробластомы, одной из форм рака нервов. Кроме того, терапия изотретиноином продемонстрировала эффективность в экспериментальном лечении генитальных бородавок, однако редко используется для этой цели, поскольку существуют более эффективные методы. Изотретиноин может быть эффективной и безопасной альтернативной системной терапией рефрактерных остроконечных кондилом (РКА) шейки матки. В большинстве стран эта терапия в настоящее время не одобрена и применяется только при неэффективности других методов лечения.

Ограничения на предписание

Изотретиноин является тератогеном; риск врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию препарата во время беременности, составляет около 20–35%, и у примерно 30–60% детей, подвергшихся воздействию изотретиноина в пренатальном периоде, сообщается о нейрокогнитивных нарушениях. В связи с этим риском, назначение изотретиноина женщинам, которые потенциально могут забеременеть (или уже беременны) во время лечения, подвергается строгому контролю, и многим настоятельно рекомендуется прерывать беременность из-за риска в 20–60%. Врачи, фармацевты и все лица, которым назначается препарат, должны зарегистрироваться на специальном сайте и вносить туда информацию. Женщины детородного возраста должны использовать одновременно два эффективных метода контрацепции на протяжении всего курса лечения изотретиноином, а также в течение месяца до начала и после окончания терапии. Кроме того, перед каждой выпиской рецепта необходимо получить два отрицательных результата теста на беременность с интервалом в 30 дней. В большинстве стран изотретиноин может назначать только дерматолог или врач-специалист; в некоторых странах допускается ограниченное назначение врачами общей практики и семейными врачами. В Великобритании и Австралии изотретиноин может быть назначен только врачом-дерматологом-консультантом или под его наблюдением. Поскольку тяжелые кистозные высыпания могут привести к стойким рубцам за короткий период времени, ограничения на его более быструю доступность вызывают споры. В Новой Зеландии изотретиноин может быть назначен любым врачом, но субсидируется только при назначении врачом общей практики, дерматологом или медсестрой, имеющими профессиональную регистрацию.

Терратогенность

Изотретиноин – это тератоген, с высокой вероятностью вызывающий врожденные дефекты, если его принимают женщины во время беременности или даже за короткое время до зачатия. К числу наиболее распространенных врожденных дефектов, которые может вызвать этот препарат, относятся нарушения слуха и зрения, отсутствие или деформация мочек ушей, дисморфия лица и нарушения функции мозга. Изотретиноин классифицируется как препарат категории X по классификации FDA и ADEC, и его применение противопоказано при беременности. В США с 1982 по 2000 год около 2000 женщин забеременели, принимая этот препарат, при этом большинство беременностей закончились прерыванием беременности или выкидышем. Около 160 детей родились с врожденными дефектами. После внедрения FDA более строгой программы iPLEDGE для компаний, реализующих препарат в США, в 2011 году было зарегистрировано 155 беременностей (0,12%) среди 129 544 женщин детородного возраста, принимавших изотретиноин. Людям, принимающим изотретиноин, запрещено сдавать кровь во время лечения и в течение как минимум одного месяца после его прекращения из-за его тератогенности.

Психологические эффекты

Редкие психологические побочные эффекты могут включать депрессию, ухудшение уже существующей депрессии, агрессивные наклонности, раздражительность и тревогу. К очень редким побочным эффектам относятся аномальное поведение, психоз, суицидальные мысли, попытки самоубийства и самоубийство. В общей сложности 5577 нежелательных реакций, о которых сообщалось в MHRA Великобритании до 31 марта 2017 года, большинство (1207, или 22%) касались психических расстройств. Было 85 сообщений о суицидальных мыслях, 56 о самоубийствах и 43 о попытках самоубийства. Связь между применением изотретиноина и психопатологией остаётся предметом споров. Начиная с 1983 года, стали появляться отдельные сообщения о случаях, указывающих на изменение настроения, особенно депрессию, возникающее во время или вскоре после применения изотретиноина. С тех пор было проведено несколько исследований влияния препарата на депрессию, психоз, суицидальные мысли и другие психологические эффекты, и он также входит в десятку лидеров по числу попыток самоубийства. Предупреждение о суициде, депрессии и психозе наносится на упаковку изотретиноина в США с 2005 года. В 2012 году был проведен систематический обзор всех статей в литературе, касающихся изотретиноина, депрессии и самоубийства, а также статей, связанных с классовым эффектом, дозовой зависимостью и биологической обоснованностью, который показал, что изученная литература подтверждает связь между применением изотретиноина и депрессией, а также с самоубийством в подгруппе уязвимых лиц. После этого систематического обзора, в 2014 году группа австралийских дерматологов и психиатров разработала совместный набор рекомендаций по безопасному назначению изотретиноина. Однако вопрос о причинно-следственной связи между применением изотретиноина и психическими заболеваниями остаётся открытым. Предполагается, что нарушение регуляции ретиноидных рецепторов под воздействием ретиноидов, таких как изотретиноин, может вызывать шизофрению. Существует три доказательства в поддержку этой гипотезы: транскрипционная активация рецептора дофамина D2 – наряду с рецепторами серотонина и глутамата – регулируется ретиноевой кислотой.

Мускуло-скелетные заболевания

Изотретиноин оказывает ряд мускулоскелетных эффектов. Миалгия (мышечная боль) и артралгия (боль в суставах) являются частыми побочными эффектами. К другим проблемам относятся преждевременное закрытие эпифизов и кальцификация сухожилий и связок. Также поступали сообщения о развитии синдрома раздраженного кишечника (СРК) и об ухудшении уже существующего СРК.

Глаза

Известно, что изотретиноин и другие ретиноиды оказывают влияние на глаза. Сухость глаз – очень распространенное явление во время лечения, вызванное апоптотическим действием изотретиноина на мейбомиевы железы. В результате у некоторых людей развивается непереносимость контактных линз.

Механизм действия

Точный механизм действия изотретиноина неизвестен, но несколько исследований показали, что изотретиноин индуцирует апоптоз (программированную гибель клеток) в различных клетках организма. Гибель клеток может происходить в мейбомиевых железах, клетках гипоталамуса, клетках гиппокампа и – что важно для лечения акне – в клетках сальных желез. Изотретиноин имеет низкое сродство к рецепторам ретиноевой кислоты (RAR) и рецепторам ретиноида X (RXR), но может преобразовываться внутриклеточно в метаболиты, действующие как агонисты ядерных рецепторов RAR и RXR. Препарат уменьшает размер сальных желез и выработку себума. Изотретиноин – единственный доступный препарат для лечения акне, который воздействует на все четыре основных патогенетических процесса при акне, что отличает его от альтернативных методов лечения (например, антибиотиков) и объясняет его эффективность при тяжелых узлокистозных формах. Эффект изотретиноина на выработку себума может быть временным.

Предполагается, что изотретиноин снижает экспрессию фермента теломеразы и hTERT, ингибируя «клеточную иммортализацию и опухолеобразование». В исследовании 2007 года было доказано, что изотретиноин ингибирует активность металлопротеазы MMP 9 (гелатиназы) в себуме, не оказывая влияния на активность TIMP1 и TIMP2 (ингибиторов металлопротеаз в тканях). Уже известно, что металлопротеазы играют важную роль в патогенезе акне.

Деятельность ЦНС

Возможная биологическая основа для случаев депрессии включает снижение метаболизма в орбитофронтальной коре лобной доли. Предполагается, что люди, чувствительные к воздействию изотретиноина на ЦНС, могут также быть восприимчивы к другим психиатрическим побочным эффектам, таким как депрессия. Изотретиноин может влиять на дофаминергическую нейротрансмиссию, нарушая структуру дофаминовых рецепторов и снижая дофаминергическую активность. Эффективность изотретиноина удваивается после приема пищи с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом без еды. Из-за молекулярной связи изотретиноина с витамином А его не следует принимать с добавками витамина А из-за опасности токсичности в результате кумулятивного передозирования. Аккутан также отрицательно взаимодействует с тетрациклином, другим классом препаратов от акне, и с микродозированными ("мини-таблетками") препаратами прогестерона, норетистероном/этинилэстрадиолом ("OrthoNovum 7/7/7"), зверобоем, фенитоином и системными кортикостероидами. Изотретиноин в основном (99,9%) связывается с белками плазмы, в основном альбумином. Три метаболита изотретиноина обнаруживаются в плазме крови человека после перорального введения: 4-оксоизотретиноин, ретиноевая кислота (третиноин) и 4-оксоретиноевая кислота (4-оксотретиноин). Изотретиноин также окисляется, необратимо, до 4-оксоизотретиноина, который образует его геометрический изомер 4-оксотретиноин. После перорального введения 80 мг жидкой суспензии изотретиноина 14C активность 14C в крови снижается с периодом полураспада 90 часов. В 1979 году была опубликована статья, сообщающая об эффективности препарата в лечении кистозных и конглобатных угрей у четырнадцати пациентов, тринадцать из которых полностью излечились от заболевания. За несколько дней до заседания, что вызвало шквал внимания СМИ. На заседании комитета дерматологи и Roche каждый утверждал, что препарат должен оставаться на рынке, но необходимо увеличить усилия по обучению; педиатры и Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) утверждали, что препарат следует изъять с рынка. Комитет рекомендовал ограничить число врачей, которым разрешено назначать препарат, и требовать второго мнения перед его назначением. FDA, полагая, что не имеет права ограничивать право на назначение препарата, оставило препарат на рынке, но приняло другие беспрецедентные меры: потребовало от Roche сделать предупреждения еще более заметными и графическими, предоставить врачам формы информированного согласия для использования при назначении препарата и провести последующие исследования, чтобы проверить, снижают ли эти меры воздействие препарата на беременных женщин. Roche приняла эти меры и предложила оплатить консультации по контрацепции и тестирование на беременность для женщин, которым был назначен препарат; программа называлась "Программа профилактики беременности". В отчете CDC, опубликованном в 2000 году, были выявлены проблемы с Программой профилактики беременности и показано, что увеличение числа рецептов связано с использованием не по назначению, что побудило Roche пересмотреть свою программу, переименовав ее в "Целевую программу профилактики беременности" и добавив изменения в инструкции, такие как требование о двух тестах на беременность, двух видах контрацепции и требование к врачам предоставлять фармацевтам рецепты напрямую; предоставление дополнительных образовательных материалов и предоставление бесплатных тестов на беременность. В конце 2000 года FDA провело еще одно совещание, на котором вновь обсуждалось, как предотвратить воздействие препарата на беременных женщин. Дерматологи свидетельствовали о замечательной эффективности препарата, психологическом воздействии акне и требовали автономии в назначении препарата; другие утверждали, что препарат следует отозвать или принять гораздо более строгие меры. В 2001 году FDA объявила о новой схеме регулирования под названием SMART (Система управления тератогенностью, связанной с изотретиноином), которая требовала от Roche предоставлять врачам определенные учебные материалы, а врачи должны были подписать и вернуть письмо в Roche, подтверждающее, что они ознакомились с учебными материалами, чтобы Roche затем отправила врачам наклейки, которые врачи должны были наклеивать на рецепты, выдаваемые пациентам после подтверждения отрицательного результата теста на беременность; рецепты могли выписываться только на 30 дней и не могли быть продлены, что требовало проведения нового теста на беременность для каждого рецепта. В феврале 2002 года срок действия патентов Roche на изотретиноин истек, и теперь многие другие компании продают более дешевые дженерики препарата. 29 июня 2009 года Roche Pharmaceuticals, первоначальный создатель и дистрибьютор изотретиноина, официально прекратила производство и дистрибуцию своего бренда Accutane в Соединенных Штатах по причинам, которые компания назвала деловыми, связанными с низкой долей рынка (ниже 5%), в сочетании с высокими затратами на защиту от исков о причинении вреда здоровью, поданных некоторыми людьми, принимавшими препарат. Roche USA продолжает защищать Accutane и утверждает, что с момента его появления в 1982 году препарат был использован для лечения более 13 миллионов человек. F. Hoffmann La Roche Ltd., по-видимому, продолжит производство и дистрибуцию Roaccutane за пределами Соединенных Штатов. Среди прочих, актер Джеймс Маршалл подал в суд на Roche из-за якобы связанного с Accutane заболевания, которое привело к удалению его толстой кишки. Однако жюри присяжных постановило, что у Джеймса Маршалла было ранее существовавшее заболевание кишечника. В Соединенных Штатах состоялось несколько судебных процессов по искам о воспалительных заболеваниях кишечника, многие из которых привели к вынесению многомиллионных судебных решений против производителей изотретиноина.

Бренды

По состоянию на 2017 год изотретиноин продавался во всем мире под множеством торговых марок: A Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnesteem, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Izotek, Izotziaja, Lisacne, Locatret, Mayesta, Medinac, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME и Zoretanin. Комбинированный препарат эритромицин/изотретиноин сочетает в себе антибиотик эритромицин с изотретиноином и продается под торговыми марками Isotrex Eritromicina, Isotrexin и Munderm.