Введение

Клетка, обнаруженная в соединительной ткани

Тучная клетка (также известная как мастоцит или лаброцит) – это резидентная клетка соединительной ткани, содержащая множество гранул, богатых гистамином и гепарином. В частности, это тип гранулоцитов, происходящих из миелоидных стволовых клеток и являющихся частью иммунной и нейроиммунной систем. Тучные клетки были открыты Полом Эрлихом в 1877 году. Несмотря на то, что они наиболее известны своей ролью в аллергии и анафилаксии, тучные клетки также играют важную защитную роль, тесно участвуя в заживлении ран, ангиогенезе, иммунной толерантности, защите от патогенов и сосудистой проницаемости при опухолях мозга.

Структура

Мастоциты очень похожи на базофильные гранулоциты (класс белых кровяных телец) в крови, в том смысле, что оба они являются гранулированными клетками, содержащими гистамин и гепарин, антикоагулянт. Их ядра отличаются тем, что ядро базофила имеет дольки, а ядро мастоцита – круглое. Fc-область иммуноглобулина E (IgE) связывается с мастоцитами и базофилами, и когда паратопы IgE связываются с антигеном, это вызывает высвобождение клетками гистамина и других медиаторов воспаления. Эти сходства заставили многих предположить, что мастоциты – это базофилы, которые «мигрировали» в ткани. Кроме того, у них есть общий предшественник в костном мозге, экспрессирующий молекулу CD34. Базофилы покидают костный мозг уже зрелыми, в то время как мастоциты циркулируют в незрелом состоянии, созревая только после попадания в ткань. Место, где оседает незрелый мастоцит, вероятно, определяет его точные характеристики. Первая дифференцировка и культивирование чистой популяции мышиных мастоцитов in vitro были проведены с использованием кондиционированной среды, полученной из спленоцитов, стимулированных конканавалином А. Позже было обнаружено, что интерлейкин-3, продуцируемый Т-клетками, является компонентом кондиционированной среды, необходимым для дифференцировки и роста мастоцитов. Мастоциты грызунов классически делятся на два подтипа: мастоциты соединительной ткани и мастоциты слизистой оболочки. Активность последних зависит от Т-клеток. Мастоциты присутствуют в большинстве тканей, обычно окружая кровеносные сосуды, нервы и лимфатические сосуды, и особенно многочисленны вблизи границ между внешней средой и внутренней средой организма, таких как кожа, слизистая оболочка легких и пищеварительного тракта, а также ротовая полость, конъюнктива и нос. В общем случае, аллергены – это белки или полисахариды. Аллерген связывается с антигенсвязывающими участками, расположенными на вариабельных областях молекул IgE, связанных с поверхностью мастоцитов. Похоже, что для активации мастоцита требуется связывание двух или более молекул IgE (перекрестное связывание). Кластеризация внутриклеточных доменов клеточных Fc-рецепторов, связанных с перекрестно-связанными молекулами IgE, вызывает сложную последовательность реакций внутри мастоцита, приводящих к его активации. Хотя эта реакция лучше всего изучена в контексте аллергии, она, по-видимому, эволюционировала как система защиты от паразитов и бактерий.

В нервной системе

В отличие от других гематопоэтических клеток иммунной системы, мастоциты естественным образом присутствуют в головном мозге человека, где они взаимодействуют с нейроиммунной системой. В мозге мастоциты локализуются в ряде структур, участвующих в передаче висцеральной чувствительности (например, боли) или нейроэндокринных функциях, либо расположенных вдоль гематоэнцефалического барьера, включая воронку гипофиза, шишковидную железу, таламус и гипоталамус, область postrema, хориоидное сплетение, а также в дуральном слое мозговых оболочек вблизи менингеальных ноцицепторов. В различных системах мастоциты выступают в качестве основных эффекторных клеток, посредством которых патогены могут влиять на ось "кишечник-мозг". При первоначальной дегрануляции эти мастоциты высвобождают медиаторы (например, гистамин, триптазу и серотонин), которые активируют, сенсибилизируют и увеличивают мембранную экспрессию ноцицепторов (т.е. TRPV1) на висцеральных афферентных нейронах через их рецепторы (соответственно, HRH1, HRH2, HRH3, PAR2, 5-HT3).

Структура высокоаффинитетного рецептора IgE, FcεR1

FcεR1 — высокоаффинный IgE-рецептор, экспрессируемый на поверхности мастоцитов. FcεR1 представляет собой тетрамер, состоящий из одной альфа- (α) цепи, одной бета- (β) цепи и двух идентичных, связанных дисульфидными связями гамма- (γ) цепей. Место связывания IgE формируется внеклеточной частью α-цепи, содержащей два домена, сходных с Ig. Один трансмембранный домен содержит остаток аспарагиновой кислоты, а другой — короткий цитоплазматический хвост. β-цепь содержит в цитоплазматической области один тирозиновый активационный мотив иммунорецептора ITAM. Каждая γ-цепь имеет один ITAM в цитоплазматической области. Сигнальный каскад от рецептора инициируется при фосфорилировании ITAM β- и γ-цепей тирозинкиназой. Этот сигнал необходим для активации мастоцитов. Т-хелперы 2 типа (Th2) и многие другие типы клеток лишены β-цепи, поэтому передача сигналов осуществляется только через γ-цепь. Это обусловлено наличием в α-цепи сигналов удержания в эндоплазматическом ретикулуме, из-за чего α-цепи остаются деградированными в ЭР. Ассоциация α-цепи с ко-трансфицированными β- и γ-цепями маскирует удержание в ЭР и позволяет комплексу αβγ экспортироваться в аппарат Гольджи к плазматической мембране у крыс. У человека для нейтрализации удержания α-цепи в ЭР достаточно только γ-комплекса. Это стимулируемое антигеном фосфорилирование вызывает активацию других белков в сигнальном каскаде, опосредованном FcεR1.

Дегрануляция и синтез

Важный адапторный белок, активируемый этапом фосфорилирования Syk, – это линкер для активации Т-клеток (LAT). LAT может быть модифицирован фосфорилированием для создания новых сайтов связывания. Это приводит к передаче сигнала на G-белок и активации тучных клеток. Активация маст-клеток индуцирует высвобождение антибактериальных медиаторов, включая ROS, TNF α и PRGD2, что способствует привлечению других иммунных клеток для подавления роста бактерий и формирования биопленки. Рецептор MRGPRX2 является потенциальной терапевтической мишенью и может быть фармакологически активирован агонистом 48/80 для контроля бактериальной инфекции. Также предполагается, что другие QSM и даже сигналы от грамотрицательных бактерий могут активировать этот рецептор. Это особенно вероятно при хронических инфекциях, вызванных Bartonella, поскольку клиническая картина у этих пациентов четко указывает на синдром активации тучных клеток, обусловленный присутствием пока не идентифицированной молекулы, определяющей кворум (возможно, базальный гистамин?). Эти пациенты предрасположены к пищевой непереносимости, вызванной другим, менее специфическим механизмом, нежели путь IgE-рецептора – в частности, путем MRGPRX2. У этих пациентов также наблюдается циклическая кожная патергия и дермографизм каждый раз, когда бактерии покидают свое скрытое внутриклеточное местоположение.

Ферменты

Функция фермента
Тирозинкиназа Lyn Фосфорилирует ITAM в β и γ цепях FcεR1 в цитоплазме. Это приводит к рекрутированию тирозинкиназы Syk к ITAM, расположенным на γ-цепях. Это вызывает активацию тирозинкиназы Syk, что приводит к ее фосфорилированию. Нацелена на множество белков и вызывает их активацию.
Фосфолипаза C Катализирует фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат.
Инозитолтрифосфат Повышает уровень кальция.
Диацилглицерол Активирует протеинкиназу C.
FYN Фосфорилирует GAB2.
GAB2 Связывается с фосфоинозитид-3-киназой.
Фосфоинозитид-3-киназа Активирует протеинкиназу C.
Протеинкиназа C Активирует фосфорилирование легкой цепи миозина.
Движения гранул, которые разрушают актин-миозиновые комплексы.
Rab-ассоциированные киназы и фосфатазы Регулируют слияние мембран гранул в покоящихся мастоцитах.

Паразитарные инфекции

Мастоциты активируются в ответ на заражение патогенными паразитами, такими как определенные гельминты и простейшие, посредством IgE-опосредованной сигнализации.

Расстройства активации мастцеллов

Расстройства активации тучных клеток (MCAD) – это спектр иммунных расстройств, не связанных с патогенной инфекцией, характеризующихся сходными симптомами, возникающими вследствие высвобождения медиаторов тучными клетками, но различающихся по патофизиологии, подходу к лечению и определяющим симптомам. Классификация расстройств активации тучных клеток была предложена в 2010 году. Многие формы кожных и слизистых аллергий в значительной степени опосредованы мастоцитами; они играют центральную роль в развитии астмы, экземы, зуда (различного происхождения), аллергического ринита и аллергического конъюнктивита. Антигистаминные препараты действуют, блокируя действие гистамина на нервные окончания. Препараты на основе хромогликата (натрия хромогликат, недокромил) блокируют кальциевый канал, необходимый для дегрануляции тучных клеток, стабилизируя клетку и предотвращая высвобождение гистамина и связанных с ним медиаторов. Антагонисты лейкотриенов (например, монтелукаст и зафирлукаст) блокируют действие медиаторов лейкотриенов и все шире применяются при аллергических заболеваниях. Вазодилатация и повышение проницаемости капилляров являются результатом активации рецепторов как H1, так и H2 типов. Стимуляция гистамина активирует гистамин(H2)-чувствительную аденилатциклазу оксинтических клеток, что приводит к быстрому увеличению внутриклеточного уровня [cAMP], участвующего в активации транспорта H+ и других сопутствующих изменениях в оксинтических клетках.

Анафилактика

При анафилаксии (тяжелой системной реакции на аллергены, такие как орехи, укусы пчел или лекарственные препараты), генерализованная дегрануляция тучных клеток приводит к вазодилатации и, при тяжелом течении, к симптомам жизнеугрожающего шока. Гистамин – это сосудорасширяющее вещество, высвобождаемое при анафилаксии.

Мастоцитоз и клональные нарушения

Мастоцитоз – редкое клональное заболевание, характеризующееся избыточным количеством мастоцитов (мастоцитов) и CD34+ предшественников мастоцитов. Мутации в c-Kit ассоциированы с мастоцитозом. К другим новообразованиям, связанным с мастоцитами, относятся саркома мастоцитов и мастоцитарная лейкемия.

Синдром активации мастоцитов

Синдром активации тучных клеток (MCAS) – это идиопатическое иммунное расстройство, характеризующееся повторяющейся и избыточной дегрануляцией тучных клеток, вызывающей симптомы, сходные с другими заболеваниями, связанными с активацией тучных клеток. В настоящее время тучные клетки рассматриваются как часть иммунной системы.

Аутизм

Исследования, изучающие иммунологический вклад в развитие аутизма, показывают, что у детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) могут наблюдаться проблемы, схожие с аллергическими, даже при нормальном уровне IgE в сыворотке крови и отсутствии хронической крапивницы. Это указывает на активацию тучных клеток неаллергического характера в ответ на факторы окружающей среды и стресс. Данная активация тучных клеток может способствовать воспалению головного мозга и нарушениям нейроразвития.

Гистологическое окрашивание

Толуидиновый синий: один из наиболее распространенных красителей для кислых мукополисахаридов и гликозаминогликанов, компонентов гранул мастоцитов. Коричневый Бисмарка: окрашивает гранулы мастоцитов в коричневый цвет. Поверхностные маркеры: маркеры поверхности мастоцитов были подробно описаны Хенебергом, который утверждал, что мастоциты могут случайно попадать в препараты стволовых или прогениторных клеток, поскольку часть из них экспрессирует антиген CD34. Классическими маркерами мастоцитов являются высокоаффинный IgE-рецептор, CD117 (c-Kit) и CD203c (для большинства популяций мастоцитов). Экспрессия некоторых молекул может изменяться в ходе активации мастоцитов.

Другие организмы

Мастоциты и энтерохромаффинные клетки являются источником большей части серотонина в желудке грызунов.