Введение

Метод контрацепции, принимаемый перорально.

Ежедневное применение КОКП.

Комбинированная пероральная контрацептивная таблетка (КОКП), часто называемая противозачаточными таблетками или в разговорной речи просто "таблетками", – это метод контрацепции, предназначенный для перорального приема женщинами. Это пероральная форма комбинированной гормональной контрацепции. Таблетки содержат два важных гормона: прогестин (синтетическая форма гормона прогестерона) и эстроген (обычно этинилэстрадиол или 17β-эстрадиол). При правильном приеме таблетки изменяют менструальный цикл, подавляя овуляцию и предотвращая беременность. КОКП впервые были одобрены для использования в качестве контрацептива в Соединенных Штатах в 1960 году и остаются очень популярным методом контрацепции. Их используют более 100 миллионов женщин во всем мире, включая около 9 миллионов женщин в Соединенных Штатах. В период с 2015 по 2017 год 12,6% женщин в возрасте 15–49 лет в США сообщали об использовании КОКП, что делает их вторым по распространенности методом контрацепции в этой возрастной группе (наиболее распространенным методом является женская стерилизация). Однако использование КОКП значительно варьируется в зависимости от страны, возраста, уровня образования и семейного положения. Например, одна треть женщин в возрасте 16–49 лет в Соединенном Королевстве используют либо комбинированные таблетки, либо таблетки, содержащие только прогестоген (мини-пили), в то время как в Японии этот показатель составляет менее 3% женщин (по данным за 1950–2014 годы). Комбинированные пероральные контрацептивы включены в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Таблетки стали катализатором сексуальной революции.

Роль таблеток плацебо

Плацебо-таблетки выполняют двойную функцию: они позволяют пользователю продолжать ежедневный прием таблеток и имитируют средний менструальный цикл. Продолжая принимать таблетки каждый день, пользователь сохраняет привычный режим даже в течение недели без гормонов. Пропуск таблеток в течение недели плацебо не влияет на эффективность препарата, при условии возобновления ежедневного приема активных таблеток по окончании этой недели. Неделя плацебо, или неделя без гормонов, в 28-дневной упаковке имитирует средний менструальный цикл, хотя гормональные процессы в цикле приема таблеток значительно отличаются от процессов нормального овуляторного менструального цикла. Поскольку таблетки подавляют овуляцию (что будет подробно рассмотрено в разделе «Механизм действия»), у женщин, принимающих противозачаточные средства, не происходят настоящие менструации. Вместо этого кровотечение возникает из-за прекращения приема гормонов в течение недели – это кровотечение отмены. Кровотечение отмены также предсказуемо. Неожиданные межменструальные кровотечения могут быть возможным побочным эффектом при длительном применении активных таблеток. Поскольку у менструирующих женщин нередко развивается анемия, некоторые таблетки плацебо могут содержать добавки железа, чтобы восполнить запасы железа, которые могут истощаться во время менструации. Кроме того, противозачаточные таблетки, такие как КОКП, иногда обогащаются фолиевой кислотой, поскольку рекомендуется принимать добавки фолиевой кислоты в месяцы, предшествующие беременности, для снижения риска развития дефектов нервной трубки у новорожденных.

Нет или реже встречаются плацебо

Если таблетка монофазная, то есть каждая гормональная таблетка содержит фиксированную дозу гормонов, можно пропустить кровотечение отмены и при этом оставаться защищенной от беременности, полностью пропустив таблетки плацебо и сразу начав следующую упаковку. Попытка сделать это с би- или трифазными таблетками повышает риск возникновения межменструальных кровотечений и может быть нежелательной. Однако это не увеличивает риск наступления беременности. Начиная с 2003 года, женщины также могут использовать трехмесячную версию таблетки. Подобно эффекту от использования таблетки с постоянной дозировкой и пропуска плацебо-недель в течение трех месяцев, Seasonale обеспечивает преимущество в виде менее частых менструаций, но с потенциальным риском возникновения межменструальных кровотечений. Seasonique – это другая версия, в которой плацебо-неделя каждые три месяца заменена неделей эстрогена в низкой дозе. Также была разработана версия комбинированной таблетки, исключающая таблетки плацебо и кровотечения отмены. Продаваясь под названиями Anya или Lybrel, исследования показали, что через семь месяцев у 71% женщин прекратились межменструальные кровотечения – наиболее распространенный побочный эффект при длительном приеме активных таблеток без перерывов. Хотя необходимы дополнительные исследования для оценки долгосрочной безопасности непрерывного использования комбинированных оральных контрацептивов, исследования показали, что в краткосрочной перспективе непрерывный и циклический режимы приема противозачаточных таблеток не имеют различий в неблагоприятных эффектах. Помимо лечения акне, FDA США не одобрило ни один оральный контрацептив для вышеупомянутых целей, несмотря на его широкое применение в этих случаях.

ОРВС

Причины СПКЯ, или синдрома поликистозных яичников, многофакторны и недостаточно изучены. У женщин с СПКЯ часто наблюдаются более высокие, чем обычно, уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и андрогенов, которые влияют на нормальную функцию яичников. В то время как в яичнике развивается множество мелких фолликулов, ни один из них не способен достичь достаточного размера, чтобы стать доминантным фолликулом и спровоцировать овуляцию. Это приводит к дисбалансу ЛГ, фолликулостимулирующего гормона, эстрогена и прогестерона. При отсутствии овуляции, неконтролируемый эстроген может привести к гиперплазии эндометрия, или чрезмерному росту ткани матки. Этот чрезмерный рост эндометрия с большей вероятностью может стать злокачественным, чем нормальная ткань эндометрия. Таким образом, хотя данные различаются, большинство гинекологических обществ сходятся во мнении, что из-за неконтролируемого эстрогена женщины с СПКЯ подвержены повышенному риску развития рака эндометрия. Для снижения риска рака эндометрия женщинам с СПКЯ, не планирующим беременность, часто рекомендуется принимать гормональные контрацептивы для предотвращения эффектов неконтролируемого эстрогена. Рекомендуются как комбинированные оральные контрацептивы (КОК), так и препараты, содержащие только прогестин. Именно прогестиновый компонент КОК защищает эндометрий от гиперплазии и, следовательно, снижает риск развития рака эндометрия у женщин с СПКЯ. КОК предпочтительнее препаратов, содержащих только прогестин, у женщин, у которых также имеются неконтролируемые акне, симптомы гирсутизма и андрогенная алопеция, поскольку КОК могут помочь в лечении этих состояний. Эстрогенный компонент КОК, по-видимому, подавляет выработку андрогенов в яичниках. Эстроген также способствует увеличению синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к снижению уровня свободного тестостерона. В конечном итоге, снижение уровня свободных андрогенов приводит к уменьшению выработки кожного сала, которое является основным фактором развития акне. FDA одобрило четыре различных оральных контрацептива для лечения умеренных акне, если пациентке не менее 14 или 15 лет, у нее уже началась менструация и она нуждается в контрацепции. К ним относятся Ortho Tri Cyclen, Estrostep, Beyaz и YAZ. Гирсутизм – это рост грубых, темных волос в областях, где у женщин обычно растут только тонкие волосы или их нет вообще. Этот рост волос на лице, груди и животе также обусловлен повышенным уровнем или активностью андрогенов. Поэтому КОК также эффективны для лечения этих симптомов, снижая уровень свободно циркулирующих андрогенов.

Эндометриоз

Для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) рассматриваются как терапия первой линии, наряду с НПВС, агонистами ГнРГ и ингибиторами ароматазы. КОК действуют, подавляя рост эндометриальной ткани вне матки. Это способствует уменьшению ее воспалительного воздействия.

Аденомиоз

Как и при эндометриозе, аденомиоз часто лечат комбинированными оральными контрацептивами (КОК) для подавления роста эндометриальной ткани, враставшей в миометрий. Однако, в отличие от эндометриоза, внутриматочные спирали, содержащие левоноргестрел, более эффективны в уменьшении тазовой боли при аденомиозе, чем КОК. Тем не менее, до 20% женщин испытывают значительно более обильные кровотечения, или меноррагию. Эта чрезмерная потеря крови может привести к анемии, проявляющейся усталостью и слабостью, а также нарушению обычной жизнедеятельности. КОК содержат прогестин, который вызывает истончение слизистой оболочки матки, что приводит к менее обильным менструациям у женщин с тяжелыми менструальными кровотечениями.

Аменорея

Хотя таблетки иногда назначают женщинам с нерегулярными менструальными циклами для установления регулярного начала менструации, они фактически подавляют нормальный менструальный цикл и затем имитируют регулярный 28-дневный цикл. Женщинам, испытывающим менструальную дисфункцию из-за триады спортсменки, иногда назначают пероральные контрацептивы в виде таблеток, способных вызывать менструальные кровотечения. Однако основная причина этого состояния – дефицит энергии, и ее следует лечить путем коррекции дисбаланса между потребляемыми и расходуемыми калориями. Пероральные контрацептивы не должны использоваться в качестве первоначального лечения триады спортсменки. У лиц с любым имеющимся заболеванием, которое также повышает риск образования тромбов, значительно возрастает риск тромботических осложнений при использовании комбинированных оральных контрацептивов (КОК). ), в анамнезе тромбоэмболия или легочная эмболия, перенесенный инсульт и семейная предрасположенность к образованию тромбов (например, семейный фактор V Лейдена). Существуют состояния, при сочетании с использованием КОК, которые повышают риск неблагоприятных эффектов, помимо тромбоза. Например, у женщин с мигренью с аурой повышен риск инсульта при приеме КОК, а у курящих женщин старше 35 лет, использующих КОК, повышен риск инфаркта миокарда. В связи с указанными рисками и дополнительными опасениями в отношении лактации, женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется начинать прием КОК до истечения как минимум шести недель после родов, в то время как женщины, не кормящие грудью и не имеющие других факторов риска образования тромбов, могут начать прием КОК через 21 день после родов.

Рак молочной железы

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) не рекомендует использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) у женщин с раком молочной железы. Поскольку КОК содержат как эстроген, так и прогестин, их не рекомендуется использовать пациентам с гормонально зависимыми злокачественными новообразованиями, включая некоторые типы рака молочной железы. Негормональные методы контрацепции, такие как медная внутриматочная спираль (ВМС) или презервативы, должны быть методом выбора первой линии для этих пациенток вместо КОК.

Другое

Женщинам с диагностированным или подозреваемым раком эндометрия, а также при необъяснимых маточных кровотечениях, также не следует принимать комбинированные оральные контрацептивы (КОК) во избежание рисков для здоровья. И "положительное влияние на здоровье любого метода контрацепции значительно превышает любые риски, связанные с его использованием". Некоторые организации утверждают, что сравнение метода контрацепции с его отсутствием (беременностью) нерелевантно – вместо этого оценка безопасности должна проводиться между доступными методами контрацепции.

Общие

Различные источники указывают на разную частоту возникновения побочных эффектов. Наиболее распространенным побочным эффектом является маточное кровотечение прорыва. В обзорной статье 1992 года, опубликованной во Франции, сообщалось, что до 50% новых пользователей оральных контрацептивов прекращают их прием до конца первого года из-за дискомфорта, вызванного побочными эффектами, такими как маточное кровотечение прорыва и аменорея. Исследование 2001 года, проведенное Институтом Кинси и посвященное изучению факторов, предсказывающих прекращение приема оральных контрацептивов, показало, что 47% из 79 участников прекратили прием таблеток. В одном исследовании 1994 года было установлено, что женщины, принимающие оральные контрацептивы, моргали на 32% чаще, чем женщины, не использующие контрацепцию. С другой стороны, таблетки иногда могут улучшить такие состояния, как дисменорея, предменструальный синдром и акне, уменьшить симптомы эндометриоза и синдрома поликистозных яичников, а также снизить риск развития анемии. Использование оральных контрацептивов также снижает риск развития рака яичников и эндометрия в течение жизни. У женщин отмечались аменорея, простота применения и улучшение сексуальной функции у некоторых пациенток. Могут возникать тошнота, рвота, головная боль, вздутие живота, болезненность молочных желез, отеки лодыжек/стоп (задержка жидкости) или изменение веса. Возможно появление вагинального кровотечения между менструациями (мажущие выделения) или нерегулярных/отсутствующих менструаций, особенно в первые несколько месяцев применения.

Сердце и кровеносные сосуды

Комбинированные пероральные контрацептивы повышают риск развития венозной тромбоэмболии (включая тромбоз глубоких вен (ДВТ) и легочную эмболию (ЛЭ)). Хотя более низкие дозы эстрогена в таблетках КОК могут быть связаны с меньшим риском инсульта и инфаркта миокарда по сравнению с таблетками с более высокой дозой эстрогена (50 мкг/день), у женщин, использующих таблетки КОК с низкой дозой эстрогена, все равно повышен риск по сравнению с теми, кто их не использует. Эти риски наиболее высоки у женщин с дополнительными факторами риска, такими как курение (что значительно увеличивает риск) и длительное применение таблеток, особенно у женщин старше 35 лет. Общий абсолютный риск венозного тромбоза на 100 000 женщин-лет при текущем использовании комбинированных пероральных контрацептивов составляет приблизительно 60 случаев, по сравнению с 30 случаями среди не использующих. Одно исследование показало более чем 600%-ное увеличение риска образования тромбов у женщин, принимающих КОКП с дроспиреноном, по сравнению с не принимающими, в то время как у женщин, принимающих противозачаточные таблетки, содержащие левоноргестрел, этот риск был на 360% выше. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) инициировало исследования, оценивавшие состояние здоровья более 800 000 женщин, принимавших КОКП, и обнаружило, что риск ВТЭ был на 93% выше у женщин, принимавших КОКП с дроспиреноном в течение 3 месяцев или менее, и на 290% выше у женщин, принимавших КОКП с дроспиреноном в течение 7–12 месяцев, по сравнению с женщинами, принимавшими другие типы пероральных контрацептивов. На основании этих исследований в 2012 году FDA обновило инструкцию к КОКП с дроспиреноном, включив предупреждение о том, что контрацептивы с дроспиреноном могут быть связаны с более высоким риском опасных сгустков крови. Систематический обзор и метаанализ 2015 года показали, что комбинированные противозачаточные таблетки были связаны с 7,6-кратным увеличением риска тромбоза мозговых венозных синусов – редкой формы инсульта, при которой происходит образование тромбов в мозговых венозных синусах.

Снижение риска развития рака яичников, эндометрия и колоректального рака

Использование комбинированных оральных контрацептивов снижало риск развития рака яичников, рака эндометрия. Два крупных когортных исследования, опубликованные в 2010 году, показали значительное снижение скорректированного относительного риска смертности от рака яичников и рака эндометрия у женщин, когда-либо использовавших ОК, по сравнению с женщинами, никогда их не использовавшими. Использование пероральных контрацептивов (противозачаточных таблеток) в течение пяти лет или более снижает риск развития рака яичников в более позднем возрасте на 50%. Применение комбинированных оральных контрацептивов снижает риск развития рака яичников на 40%, а риск развития рака эндометрия – на 50% по сравнению с женщинами, никогда их не использовавшими. Снижение риска увеличивается с продолжительностью использования: при использовании более 10 лет наблюдается снижение риска на 80% как для рака яичников, так и для рака эндометрия. Снижение риска развития рака яичников и рака эндометрия сохраняется в течение как минимум 20 лет. Систематический обзор 2010 года не выявил повышенного общего риска развития рака у женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивные таблетки, но показал небольшое увеличение риска развития рака молочной железы среди текущих пользователей, которое исчезает через 5–10 лет после прекращения использования; исследование также выявило повышенный риск развития рака шейки матки и печени. Мета-анализ 2013 года показал, что любое использование противозачаточных таблеток связано с умеренным увеличением риска развития рака молочной железы (относительный риск 1,08) и снижением риска развития колоректального рака (относительный риск 0,86) и рака эндометрия (относительный риск 0,57). Риск развития рака шейки матки повышен у инфицированных ВПЧ. Аналогичное небольшое увеличение риска рака молочной железы наблюдалось и в других мета-анализах. Исследование, охватившее 1,8 миллиона датских женщин репродуктивного возраста, за которыми наблюдали в течение 11 лет, показало, что риск развития рака молочной железы был на 20% выше среди тех, кто в настоящее время или недавно использовал гормональные контрацептивы, по сравнению с женщинами, которые никогда их не использовали. Этот риск возрастал с увеличением продолжительности использования, увеличиваясь на 38% после более чем 10 лет применения. Доказательств было недостаточно, чтобы с уверенностью утверждать, что контрацептивные методы не вызывают каких-либо изменений веса, но значительного эффекта обнаружено не было. Исследование 2007 года с участием 1700 женщин показало, что у женщин, использующих КОКП, не наблюдалось изменений в сексуальном удовлетворении. Лабораторное исследование 2005 года, посвященное половому возбуждению, охватило 14 женщин до и после начала приема КОКП. Исследование показало, что женщины испытывали значительно более широкий диапазон реакций на возбуждение после начала приема таблеток; снижение и увеличение показателей возбуждения были одинаково распространены. В 2012 году журнал "The Journal of Sexual Medicine" опубликовал обзор исследований, изучающих влияние гормональных контрацептивов на женскую сексуальную функцию, в котором было заключено, что сексуальные побочные эффекты гормональных контрацептивов изучены недостаточно, особенно в отношении воздействия на либидо, при этом исследования демонстрируют лишь смешанные результаты, когда лишь небольшой процент женщин сообщает об увеличении или снижении, а большинство не отмечают никаких изменений. В 2013 году The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care опубликовал обзор 36 исследований, в которых приняли участие в общей сложности 8422 женщины, принимавшие КОКП, и было обнаружено, что 5358 участниц (или 63,6%) не сообщили об изменениях в либидо, 1826 участниц (или 21,7%) сообщили об увеличении, а 1238 участниц (или 14,7%) – о снижении. В 2019 году Neuroscience & Biobehavioral Reviews опубликовал мета-анализ 22 опубликованных и 4 неопубликованных исследований (в общей сложности с участием 7529 женщин), в котором оценивалось, подвергаются ли женщины более высоким рискам для здоровья на разных этапах менструального цикла, включая сексуальную активность с партнерами, и было обнаружено, что у участниц в последней трети фолликулярной фазы и во время овуляции (когда уровни эндогенного эстрадиола и лютеинизирующих гормонов повышены) наблюдалась повышенная сексуальная активность с партнерами по сравнению с лютеальной фазой и во время менструации. Исследование 2006 года с участием 124 женщин в пременопаузе измерило глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), в том числе до и после прекращения приема оральных контрацептивных таблеток. У женщин, продолжающих использовать оральные контрацептивы, уровень ГСПГ был в четыре раза выше, чем у тех, кто никогда их не использовал, и уровень оставался повышенным даже в группе, прекратившей их использование. Теоретически, повышение уровня ГСПГ может быть физиологической реакцией на повышение уровня гормонов, но может снижать уровень свободных гормонов, таких как андрогены, из-за неспецифичности его связывания с половыми гормонами. В 2020 году The Lancet Diabetes & Endocrinology опубликовало поперечное исследование 588 женщин в пременопаузе в возрасте от 18 до 39 лет из австралийских штатов Квинсленд, Новый Южный Уэльс и Виктория с регулярными менструальными циклами, у которых измеряли уровень ГСПГ с помощью иммуноанализа, и было обнаружено, что после контроля возраста, индекса массы тела, стадии цикла, курения, паритета, статуса партнера и психоактивных препаратов ГСПГ был обратно коррелирован с сексуальным желанием.

Рискованное поведение

В 1998 году журнал Evolution and Human Behavior опубликовал исследование, в котором приняли участие 300 студенток бакалавриата Государственного университета Нью-Йорка в Олбани в возрасте от 18 до 54 лет (средний возраст – 21,9 года). В исследовании изучалось поведение участниц в течение 24 часов, предшествовавших заполнению анкеты, а именно 18 различных действий, различавшихся по степени риска потенциального изнасилования или сексуального насилия, а также дата начала последних менструаций. Было обнаружено, что участницы в период овуляции демонстрировали статистически значимое снижение вовлеченности в поведение, связанное с риском изнасилования и сексуального насилия, в то время как участницы, принимающие противозачаточные таблетки, не проявляли каких-либо изменений в этом поведении на протяжении менструального цикла (что указывает на психологически адаптивную функцию гормональных колебаний во время менструального цикла, заключающуюся в избегании поведения, сопряженного с риском изнасилования и сексуального насилия). В 2003 году журнал Evolution and Human Behavior опубликовал концептуальное повторение исследования 1998 года, подтвердив его результаты. В 2006 году на ежегодной конференции Общества когнитивных наук было представлено исследование, в котором приняли участие 176 студенток-бакалавров Университета штата Мичиган (средний возраст – 19,9 года). Исследование представляло собой эксперимент по принятию решений, в котором участницам предлагалось выбирать между вариантом с гарантированным исходом и вариантом, связанным с риском, а также указать дату начала последних менструаций. Было установлено, что предпочтения участниц в отношении избегания риска менялись в течение менструального цикла (ни одна из участниц в период овуляции не предпочла рискованный вариант), и только участницы, не принимавшие гормональные контрацептивы, демонстрировали влияние менструального цикла на склонность к избеганию риска. Метаанализ, опубликованный в Neuroscience & Biobehavioral Reviews в 2019 году, также оценил, демонстрировали ли 7529 женщин-участниц 26 исследований более высокую способность распознавать риск и избегать потенциально опасных людей и ситуаций на разных фазах менструального цикла. Было обнаружено, что участницы лучше распознавали риски в позднюю фолликулярную фазу и в период овуляции по сравнению с лютеиновой фазой. Крупное датское исследование, проведенное в 2016 году с участием миллиона женщин (наблюдение велось с января 2000 года по декабрь 2013 года), показало, что использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК), особенно среди подростков, связано со статистически значимым повышением риска последующей депрессии, хотя величина этого эффекта невелика (например, 2,1% женщин, принимавших какие-либо формы оральной контрацепции, впервые получили назначение антидепрессантов, по сравнению с 1,7% женщин в контрольной группе). Однако современные медицинские справочники по контрацепции, в том числе опубликованные ВОЗ, указывают на то, что имеющиеся данные свидетельствуют о том, что низкие дозы комбинированных оральных контрацептивов вряд ли повышают риск развития депрессии и вряд ли усугубляют состояние женщин, страдающих депрессией.

Гипертония

Брадикинин снижает артериальное давление, вызывая расширение кровеносных сосудов. Определенные ферменты способны разрушать брадикинин (ангиотензинпревращающий фермент, аминопептидаза P). Прогестерон может повышать уровень аминопептидазы P (АП P), тем самым усиливая распад брадикинина, что повышает риск развития гипертонии.

Другие эффекты

Другие побочные эффекты, связанные с низкими дозами комбинированных оральных контрацептивов (КОК), включают лейкорею (увеличение выделений из влагалища), уменьшение менструального кровотечения, масталгию (чувствительность молочных желез) и уменьшение проявлений акне. Побочные эффекты, связанные со старыми высокодозированными КОК, включают тошноту, рвоту, повышение артериального давления и мелазму (пигментацию кожи лица); эти эффекты слабо связаны с низкодозированными препаратами. Избыток эстрогена, например, от противозачаточных таблеток, по-видимому, повышает уровень холестерина в желчи и снижает моторику желчного пузыря, что может привести к образованию желчных камней. Прогестины, содержащиеся в некоторых формулах оральных контрацептивов, могут ограничивать эффективность силовых тренировок для увеличения мышечной массы. Этот эффект обусловлен способностью некоторых прогестинов ингибировать андрогенные рецепторы. Одно исследование предполагает, что прием таблеток может влиять на предпочтения женщины в отношении запаха мужского тела, что, в свою очередь, может повлиять на выбор партнера. Использование комбинированных оральных контрацептивов связано со снижением риска развития эндометриоза, при этом относительный риск составляет 0,63 во время активного применения, однако, согласно систематическому обзору, качество доказательств ограничено. Комбинированная оральная контрацепция снижает уровень общего тестостерона примерно на 0,5 нмоль/л, свободного тестостерона примерно на 60% и увеличивает количество глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), примерно на 100 нмоль/л. Контрацептивы, содержащие прогестины второго поколения и/или дозы эстрогена около 20–25 мг этинилэстрадиола (ЭЭ), оказывают меньшее влияние на концентрацию SHBG. Комбинированная оральная контрацепция также может снижать минеральную плотность костной ткани.

Взаимодействие лекарственных средств

Некоторые лекарственные препараты снижают эффективность противозачаточных таблеток и могут вызывать межменструальные кровотечения или повысить риск беременности. К ним относятся такие препараты, как рифампицин, барбитураты, фенитоин и карбамазепин. Также следует соблюдать осторожность при приеме антибиотиков широкого спектра действия, таких как ампициллин и доксициклин, которые могут вызывать проблемы, нарушая бактериальную флору, ответственную за рециркуляцию этинилэстрадиола в толстой кишке (BNF 2003). Травяное лекарственное средство зверобой продырявленный также может оказывать влияние, поскольку он усиливает активность системы P450 в печени, что может ускорить метаболизм этинилэстрадиола и прогестиновых компонентов некоторых комбинированных оральных контрацептивов.

Прогестерон для предотвращения овуляции

Прогестерон, вводимый инъекциями, впервые был показан способным ингибировать овуляцию у животных в 1937 году Мейкпис и коллегами. Исследования начались в апреле 1951 года, когда физиолог репродуктивной системы Мин Чуэ Чанг повторил и расширил эксперименты 1937 года, проведенные Мейкпис и соавторами, результаты которых были опубликованы в 1953 году и показали, что инъекции прогестерона подавляют овуляцию у кроликов. В марте 1952 года Сэнгер написала краткую записку, в которой упомянула исследования Пинкуса своему давнему другу и стороннику, суфражистке и филантропу Кэтрин Декстер МакКормик, которая посетила WFEB и его соучредителя и старого друга Хадсона Хоагленда в июне 1952 года, чтобы узнать о проводимых там исследованиях в области контрацепции. Разочарованная затягиванием исследований из-за отсутствия интереса и недостаточного финансирования со стороны PPFA, МакКормик организовала встречу в WFEB в июне 1953 года с Сангером и Хоаглендом, где она впервые встретилась с Пинкусом, который обязался значительно расширить и ускорить исследования, а МакКормик предоставила финансирование, в пятьдесят раз превышающее предыдущее финансирование PPFA. Пинкус и МакКормик привлекли Джона Рока, клинического профессора гинекологии Гарвардской медицинской школы, главного гинеколога в Свободной женской больнице и эксперта в лечении бесплодия, для руководства клиническими исследованиями с участием женщин. На научной конференции в 1952 году Пинкус и Рок, которые знали друг друга много лет, обнаружили, что используют схожие подходы для достижения противоположных целей. В 1952 году Рок вызвал трехмесячное ановуляторное состояние "псевдобеременности" у восьмидесяти своих пациенток с бесплодием, используя непрерывные, постепенно увеличивающиеся пероральные дозы эстрогена (5-30 мг/сутки диэтилстилбестрола) и прогестерона (50-300 мг/сутки), и в течение последующих четырех месяцев 15% женщин забеременели. В 1953 году, по предложению Пинкуса, Рок вызвал трехмесячное ановуляторное состояние "псевдобеременности" у двадцати семи своих пациенток с бесплодием, используя пероральную схему приема 300 мг/день только прогестерона в течение 20 дней с 5-го по 24-й день цикла, за которыми следовали дни без таблеток для вызова отмены менструации. Это привело к той же 15% частоте наступления беременности в течение следующих четырех месяцев, но без аменореи, наблюдаемой при предыдущей непрерывной схеме приема эстрогена и прогестерона. Несмотря на неполное ингибирование овуляции пероральным прогестероном, в двух исследованиях не было зафиксировано ни одной беременности, хотя это могло быть связано исключительно со случайностью. Однако, Ишикава и соавторы сообщили, что шейная слизь у женщин, принимавших пероральный прогестерон, становилась непроницаемой для сперматозоидов, что, возможно, объясняло отсутствие беременностей. Вместо этого исследователи обратились к гораздо более мощным синтетическим прогестогенам для использования в оральной контрацепции в будущем. В декабре 1954 года Рок начал первые исследования потенциала подавления овуляции в дозах 5-50 мг трех пероральных прогестинов в течение трех месяцев (по 21 дню в цикле – с 5-го по 25-й день, за которыми следовали дни без таблеток для вызова отмены менструации) у пятидесяти своих пациенток с бесплодием в Бруклине, штат Массачусетс. Дозы норетистерона или норетинодрала 5 мг и все дозы норетиндролона подавляли овуляцию, но вызывали прорывные кровотечения, в то время как дозы норетистерона или норетинодрала 10 мг и выше подавляли овуляцию без прорывных кровотечений и приводили к 14% частоте наступления беременности в течение последующих пяти месяцев. Пинкус и Рок выбрали норетинодрел компании Searle для первых испытаний контрацептивов у женщин, ссылаясь на его полное отсутствие андрогенной активности по сравнению с очень незначительной андрогенной активностью норетистерона компании Syntex, выявленной в тестах на животных.

Комбинированные пероральные контрацептивы

Впоследствии было обнаружено, что норетинодрел (и норетистерон) содержат небольшое количество эстрогена местранола (промежуточного продукта их синтеза), причем норетинодрел в исследовании Рока 1954–1955 годов содержал 4–7% местранола. Дальнейшая очистка норетинодрала до содержания менее 1% местранола приводила к прорывному кровотечению, поэтому было решено намеренно добавлять 2,2% местранола – процент, не связанный с прорывными кровотечениями – в первых испытаниях контрацептивов на женщинах в 1954 году. Комбинация норетинодрала и местранола получила торговое название Enovid. Первое испытание Enovid под руководством Селсо Рамона Гарсии и Эдриса Райса Рэй началось в апреле 1956 года в Рио-Пьедрасе, Пуэрто-Рико. Второе испытание Enovid (и норетистерона) под руководством Эдварда Т. Тайлера началось в июне 1956 года в Лос-Анджелесе. В январе 1957 года компания Searle провела симпозиум, на котором были рассмотрены гинекологические и контрацептивные исследования Enovid, проведенные в 1956 году, и пришла к выводу, что содержание эстрогена в Enovid можно снизить на 33%, чтобы уменьшить частоту эстроген-зависимых желудочно-кишечных побочных эффектов, не увеличивая значительно частоту прорывных кровотечений. Хотя эти масштабные испытания способствовали первоначальному пониманию клинических эффектов состава таблеток, этические аспекты испытаний вызвали значительные споры. Отмечается явная нехватка автономии и информированного согласия среди участниц пуэрториканской группы до начала испытаний. Многие из этих участниц происходили из неблагополучных семей рабочего класса. Несмотря на одобрение FDA для использования в качестве контрацептива, компания Searle так и не начала продавать Enovid 10 мг как контрацептив. Через восемь месяцев, в феврале 1961 года, FDA одобрило Enovid 5 мг для использования в качестве контрацептива. В июле 1961 года компания Searle наконец начала продавать врачам Enovid 5 мг (5 мг норетинодрала и 75 мкг местранола) как контрацептив. Хотя FDA одобрило первый пероральный контрацептив в 1960 году, контрацептивы не были доступны замужним женщинам во всех штатах до решения по делу Griswold v. Connecticut в 1965 году, а незамужним женщинам – до решения по делу Eisenstadt v. Baird в 1972 году. Потребовалось почти десять лет эпидемиологических исследований, чтобы окончательно установить повышенный риск венозного тромбоза у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, а также повышенный риск инсульта и инфаркта миокарда у курящих женщин или женщин с высоким кровяным давлением или другими факторами риска сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний. Слушания проводились сенаторами-мужчинами, а свидетелями в первом раунде слушаний также были только мужчины, что побудило Элис Вольфсон и других феминисток протестовать против слушаний и привлечь внимание СМИ. Современные стандартные пероральные контрацептивы содержат дозу эстрогена, на треть меньшую, чем в первых поступивших в продажу препаратах, и содержат более низкие дозы различных, более мощных прогестинов в различных комбинациях. Фармацевты в Орегоне, Калифорнии, Колорадо, Гавайях, Мэриленде и Нью-Мексико имеют право выписывать противозачаточные средства после прохождения специализированного обучения и получения сертификации от соответствующего государственного совета фармацевтов. В 29 штатах фармацевты могут выписывать пероральные контрацептивы.

Австралия

Первым пероральным контрацептивом, представленным за пределами Соединенных Штатов, был Ановлар компании Шеринг (норэтистерона ацетат 4 мг + этинилэстрадиол 50 мкг) в январе 1961 года в Австралии.

Германия

Первым пероральным контрацептивом, представленным в Европе, был Ановлар компании Шеринг в июне 1961 года в Западной Германии.

Великобритания

До середины 1960-х годов в Соединенном Королевстве не требовалось предварительного одобрения лекарственных средств. Британская ассоциация планирования семьи (FPA) через свои клиники была тогда основным поставщиком услуг по планированию семьи в Великобритании и предоставляла только контрацептивы, включенные в ее Утвержденный список контрацептивов (составленный в 1934 году). В 1957 году компания Searle начала маркетинг препарата Enavid (Enovid 10 мг в США) для лечения менструальных расстройств. Также в 1957 году FPA учредила Совет по исследованию контроля фертильности (CIFC) для тестирования и мониторинга оральных контрацептивов, который начал доклинические испытания оральных контрацептивов на животных, а в 1960 и 1961 годах – три крупных клинических испытания в Бирмингеме, Слау и Лондоне. В марте 1960 года в Бирмингемском отделении FPA начались испытания норетинодрела 2,5 мг + местранола 50 мкг, однако изначально наблюдался высокий уровень беременности, поскольку таблетки случайно содержали лишь 36 мкг местранола – испытания были продолжены с использованием норетинодрела 5 мг + местранола 75 мкг (Conovid в Великобритании, Enovid 5 мг в США). В августе 1960 года в отделении FPA в Слау начались испытания норетинодрела 2,5 мг + местранола 100 мкг (Conovid E в Великобритании, Enovid E в США). В мае 1961 года Лондонское отделение FPA начало испытания препарата Anovlar компании Schering. В октябре 1961 года, по рекомендации Медицинского консультативного совета CIFC, FPA внесла препарат Conovid компании Searle в свой Утвержденный список контрацептивов. В декабре 1961 года Энох Пауэлл, тогдашний министр здравоохранения, объявил, что пероральные контрацептивы Conovid могут быть назначены через NHS по субсидированной цене 2 шиллинга в месяц. В 1962 году препараты Anovlar компании Schering и Conovid E компании Searle были добавлены в Утвержденный список контрацептивов FPA. Противозачаточные таблетки являются наиболее популярным методом контрацепции во Франции, особенно среди молодых женщин. На них приходится 60% всех средств контрацепции, используемых во Франции. Уровень абортов остается стабильным с момента появления противозачаточных таблеток.

Япония

В Японии лоббирование Японской медицинской ассоциации на протяжении почти 40 лет препятствовало одобрению таблетки для общего использования. Таблетка "второго поколения" с более высокой дозой была одобрена для применения при гинекологических проблемах, но не для контрацепции. Ассоциация выдвинула два основных возражения: опасения по поводу безопасности при длительном применении таблеток и опасения, что использование таблеток приведет к снижению использования презервативов и, как следствие, к возможному увеличению заболеваемости инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). Однако, когда Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения одобрило применение Виагры в Японии всего через шесть месяцев после подачи заявки, при этом продолжая утверждать, что для одобрения таблетки требуется больше данных, женские организации выразили возмущение. Впоследствии таблетка была одобрена в июне 1999 года, когда Япония стала последней страной-членом ООН, сделавшей это. Тем не менее, таблетка не приобрела популярности в Японии. По оценкам, только 1,3% из 28 миллионов японских женщин детородного возраста используют таблетки, по сравнению с 15,6% в Соединенных Штатах. Руководящие принципы назначения таблеток, одобренные правительством, требуют, чтобы женщины, принимающие таблетки, посещали врача каждые три месяца для проведения тазового осмотра и обследования на наличие ИППП и рака матки. В Соединенных Штатах и Европе стандартным является ежегодное или раз в два года посещение клиники для женщин, принимающих таблетки. Однако, начиная с 2007 года, многие японские гинекологи стали требовать только ежегодного посещения для женщин, принимающих таблетки, с рекомендованными несколькими проверками в год только для женщин старшего возраста или с повышенным риском побочных эффектов. По состоянию на 2004 год презервативы составляли 80% всех средств контрацепции, используемых в Японии, что может объяснить относительно низкий уровень заболеваемости СПИДом в стране. Прежде всего, таблетка была более эффективной, чем большинство предыдущих обратимых методов контрацепции, предоставляя женщинам беспрецедентный контроль над своей фертильностью. Ее применение не было связано с половым актом и не требовало каких-либо специальных приготовлений во время сексуальной активности, которые могли бы помешать спонтанности или ощущениям, а решение принимать таблетку было личным. Сочетание этих факторов сделало таблетку чрезвычайно популярной в течение нескольких лет после ее появления. С экономической точки зрения, противозачаточные таблетки снизили стоимость обучения. Возможность контролировать фертильность, не отказываясь от сексуальных отношений, позволила женщинам строить долгосрочные планы в области образования и карьеры. Поскольку таблетка была настолько эффективной и вскоре получила широкое распространение, она также обострила дебаты о моральных и медицинских последствиях добрачного секса и распущенности. Никогда прежде сексуальная активность не была настолько отделена от репродукции. Для пары, использующей таблетки, половой акт стал чисто выражением любви, средством физического удовольствия или и тем, и другим, но больше не являлся средством репродукции. Хотя это было верно и для предыдущих контрацептивов, их относительно высокая частота неудач и менее широкое использование не смогли подчеркнуть это различие так четко, как таблетка. Распространение оральных контрацептивов привело к тому, что многие религиозные деятели и институты начали обсуждать надлежащую роль сексуальности и ее связь с прокреацией. В частности, Римско-католическая церковь, изучив феномен оральных контрацептивов, вновь подчеркнула учение о контроле над рождаемостью, изложенное в папской энциклике Humanae vitae 1968 года. В энциклике было подтверждено устоявшееся католическое учение о том, что искусственная контрацепция искажает природу и цель полового акта. С другой стороны, англиканские и другие протестантские церкви, такие как Евангелическая церковь Германии (EKD), приняли комбинированную пероральную контрацептивную таблетку. В 1970 году Сенат США начал слушания по поводу таблетки, на которых были заслушаны различные точки зрения медицинских специалистов. Доктор Майкл Ньютон, президент Американского колледжа акушеров и гинекологов, заявил:
Доказательств, подтверждающих, что они действительно вызывают рак или связаны с ним, пока недостаточно. Консультативный комитет FDA сделал замечание по этому поводу, что если недостаточно доказательств, чтобы указать, связаны ли эти таблетки с развитием рака, и я думаю, что это все еще неясно; к ним следует относиться с осторожностью, но, по моему мнению, нет четких доказательств, ни в ту, ни в другую сторону, что они вызывают или не вызывают рак. Другой врач, доктор Рой Герц из Фонда народонаселения, сказал, что каждый, кто принимает эти таблетки, должен знать о "наших знаниях и незнании в этих вопросах" и что все женщины должны быть осведомлены об этом, чтобы они могли решить, принимать таблетки или нет. Стремясь остановить изменения, происходящие в гендерных нормах в американской семье, многие фильмы, телешоу и другие элементы популярной культуры изображали то, какой должна быть идеальная американская семья. Ниже приведены некоторые примеры:

Стихотворение

"Пилюля против катастрофы на шахте Спрингхилл" – название стихотворения из сборника 1968 года Ричарда Браутигана.

Музыка

Певица Лоретта Линн в своем альбоме 1974 года с песней "The Pill" прокомментировала, как женщины больше не должны выбирать между личной жизнью и карьерой. В песне рассказывается история замужней женщины, использующей противозачаточные таблетки, чтобы освободиться от традиционной роли жены и матери.

Влияние на окружающую среду

Женщины, принимающие комбинированные оральные контрацептивы (КОК), выделяют с мочой и фекалиями природные эстрогены – эстрон (E1) и эстрадиол (E2), а также синтетический эстроген – этинилэстрадиол (EE2). Эти гормоны могут проникать через очистные сооружения и попадать в реки. Другие формы контрацепции, такие как контрацептивный пластырь, используют тот же синтетический эстроген (EE2), который содержится в КОК, и могут увеличивать концентрацию гормонов в воде при смывании в унитаз. Показано, что такое выделение играет роль в нарушении эндокринной системы, что влияет на половое развитие и репродукцию популяций диких рыб в участках рек, загрязненных очищенными сточными водами. Исследование, проведенное в британских реках, подтвердило гипотезу о том, что частота и степень выраженности интерсекса у диких рыб значительно коррелируют с концентрациями E1, E2 и EE2 в реках. Ряд исследований предполагает, что снижение темпов роста населения за счет расширения доступа к контрацепции, включая противозачаточные таблетки, может быть эффективной стратегией как для смягчения последствий изменения климата, так и для адаптации к ним. По мнению Томаса Уайра, контрацепция – это «самая экологичная технология» благодаря своей экономической эффективности в борьбе с глобальным потеплением: каждый потраченный на контрацептивы доллар США сокращает глобальные выбросы углерода на 1 тонну в течение четырех десятилетий, в то время как для достижения того же результата с использованием низкоуглеродных технологий потребуется 32 доллара.