Введение

Класс лекарств

Антиконвульсанты (также известные как противоэпилептические препараты, противосудорожные препараты или противосудорожные средства (АСП)) представляют собой разнообразную группу фармакологических средств, используемых для лечения эпилептических приступов. Антиконвульсанты также все чаще применяются при лечении биполярного расстройства и пограничного расстройства личности, поскольку многие из них, по-видимому, действуют как стабилизаторы настроения, а также для лечения невропатической боли. Антиконвульсанты подавляют чрезмерно быстрое возбуждение нейронов во время приступов. Антиконвульсанты также предотвращают распространение приступа в головном мозге. Традиционные противоэпилептические препараты могут блокировать натриевые каналы или усиливать функцию γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). Некоторые противоэпилептические препараты обладают множественными или неясными механизмами действия. Помимо натриевых каналов, чувствительных к напряжению, и компонентов ГАМК-системы, их мишенями являются ГАМК<sub>A</sub>-рецепторы, переносчик ГАМК типа 1 и ГАМК-трансаминаза. Дополнительные мишени включают кальциевые каналы, чувствительные к напряжению, SV2A и α2δ. Блокируя натриевые или кальциевые каналы, противоэпилептические препараты снижают высвобождение возбуждающего глутамата, высвобождение которого считается повышенным при эпилепсии, а также высвобождение ГАМК. Это, вероятно, побочный эффект или даже фактический механизм действия некоторых противоэпилептических препаратов, поскольку сама ГАМК может, прямо или косвенно, оказывать проконвульсивное действие. Некоторые противосудорожные препараты продемонстрировали антиэпилептогенные эффекты в животных моделях эпилепсии, то есть они либо предотвращают развитие эпилепсии, либо могут остановить или обратить вспять ее прогрессирование. Однако в клинических испытаниях на людях не было показано, что какой-либо препарат способен предотвратить эпилептогенез (развитие эпилепсии у лиц с риском, например, после черепно-мозговой травмы).

Терминология

Антиконвульсанты более точно называются противоэпилептическими препаратами (АЭП), поскольку не каждый эпилептический приступ сопровождается судорогами, и наоборот, не каждая судорога вызвана эпилептическим приступом. Их также часто называют противоприступными препаратами, так как они обеспечивают лишь симптоматическое лечение и не доказали своей способности изменять течение эпилепсии.

Утверждение

Обычно для получения одобрения лекарственного средства необходимо продемонстрировать его эффективность по сравнению с плацебо или показать, что оно превосходит существующий препарат. В монотерапии (когда принимается только один препарат) большинство специалистов считают неэтичным проведение исследования с использованием плацебо для нового препарата с неясной эффективностью. Это обусловлено тем, что нелеченная эпилепсия сопряжена со значительным риском летального исхода для пациента. Поэтому почти все новые противоэпилептические препараты первоначально одобряются только в качестве адъювантной (дополнительной) терапии. Для исследования отбираются пациенты, у которых эпилепсия не поддается контролю с помощью текущего лечения (то есть, является резистентной к терапии), чтобы выяснить, приводит ли добавление нового препарата к улучшению контроля над приступами. Любое уменьшение частоты приступов сравнивается с плацебо.

Ароматические аллильные спирты

Стрипентол (2007). Показан для лечения синдрома Драве.

Барбитураты

Барбитураты – это лекарственные средства, оказывающие депрессивное воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), и благодаря этому вызывают широкий спектр эффектов, от умеренной седации до анестезии. К противосудорожным средствам относятся следующие:
Фенобарбитал (1912). См. также родственное лекарственное средство примидон. Метилфенобарбитал (1935). Известен как мефобарбитал в США. Прекратил продаваться в Великобритании. Барбексаклон (1982). Доступен лишь в некоторых странах Европы. Фенобарбитал был основным противосудорожным средством с 1912 по 1938 год, когда был разработан фенитоин. В настоящее время фенобарбитал редко используется для лечения эпилепсии у новых пациентов, поскольку существуют другие эффективные препараты с меньшим седативным эффектом. Инъекция фенобарбитала натрия может быть использована для купирования острых судорог или эпилептического статуса, но обычно сначала пробуют бензодиазепин, такой как лоразепам, диазепам или мидазолам. Другие барбитураты оказывают противосудорожное действие только в анестетических дозах.

Бромиды

Бромид калия (1857). Первое эффективное средство для лечения эпилепсии. Более эффективного препарата не было вплоть до 1912 года, когда был разработан фенобарбитал. В настоящее время он всё ещё применяется как противосудорожное средство для собак и кошек, но не используется в медицинской практике для людей.

Карбаматы

Фелбамат (1993). Этот эффективный противосудорожный препарат имеет серьезные ограничения в применении из-за редких, но угрожающих жизни побочных эффектов. Ценобамат (2019).

Фруктозные производные

Топирамат (1995).

Пропионаты

Бекламид.

Пиримидидидионы

Примидон (1952).

Пиролидины

Бриварацетам (2016). Этирацетам. Леветирацетам (1999). Селетрацетам.

Сульфанамиды

Ацетазоламид (1953). Султиам. Метазоламид. Зонисамид (2000).

Триазины

Ламотригин (1990).

Мочевина

Фенетурайд. Фенацемид.

Вальпроиламиды

Вальпромид. Вальноктамид.

Другое

Перманпель. Стрипентол. Пиридоксин (1939).

Нефармацевтические противосудорожные средства

Кетогенная диета и стимуляция блуждающего нерва — это альтернативные методы лечения эпилепсии, не связанные с применением лекарственных препаратов. Кетогенная диета предполагает рацион с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов и демонстрирует хорошие результаты у пациентов, у которых эпилепсия не поддается медикаментозному лечению и которым противопоказана хирургическая операция. Стимулятор блуждающего нерва — это устройство, которое можно имплантировать пациентам с эпилепсией, особенно при эпилепсии, возникающей в определенной области мозга. Однако оба этих метода лечения могут вызывать серьезные побочные эффекты. Кроме того, хотя частота приступов обычно уменьшается, они часто не прекращаются полностью.

Руководство по лечению

Согласно рекомендациям Американской академии неврологии и Американского общества эпилепсии, в основном основанным на масштабном обзоре статей 2004 года, пациентам с впервые диагностированной эпилепсией, которым требуется лечение, можно начать назначение стандартных противосудорожных препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота/вальпроат полунатрия, фенобарбитал, или более новых противосудорожных препаратов – габапентин, ламотриджин, окскарбазепин или топирамат. Выбор противосудорожного препарата зависит от индивидуальных характеристик пациента. К 1970-м годам инициатива Национального института здоровья, Программа скрининга противосудорожных средств, возглавляемая Дж. Киффином Пенри, стала механизмом привлечения интереса и возможностей фармацевтических компаний к разработке новых противосудорожных лекарственных средств.

Исследования

Механизм, посредством которого противосудорожные препараты вызывают врожденные дефекты, до конца не выяснен. Во время беременности метаболизм многих противосудорожных препаратов изменяется. Может наблюдаться увеличение клиренса и, как следствие, снижение концентрации ламотригина, фенитоина и, в меньшей степени, карбамазепина в крови, а также возможно снижение уровня леветирацетама и активного метаболита окскарбазепина – моногидроксипроизводного.