Синдром преждевременного старения: генетика, симптомы и патогенез.

Введение

Генетическое заболевание, вызывающее преждевременное старение.

Тяжелые сердечно-сосудистые осложнения обычно развиваются к периоду полового созревания и впоследствии приводят к смерти.

Признаки и симптомы

Большинство детей с прогерией выглядят нормально при рождении и в раннем младенчестве. У детей с прогерией первые симптомы обычно развиваются в течение первых нескольких месяцев жизни. Самые ранние симптомы могут включать задержку роста и локализованное состояние кожи, похожее на склеродермию. По мере взросления ребенка после младенчества проявляются дополнительные признаки, обычно в возрасте 18–24 месяцев. Ограниченный рост, полная алопеция (потеря волос) и характерная внешность (маленькое лицо с узкой, запавшей челюстью и приплюснутым носом) – все это характерные черты прогерии. Распространена склеродермия – уплотнение и утяжеление кожи на туловище и конечностях. У людей с этим заболеванием обычно небольшое, хрупкое телосложение, как у пожилых людей. Голова обычно непропорционально велика по отношению к телу, с узким, морщинистым лицом и носом, напоминающим клюв. Хорошо заметны выступающие вены на коже головы (особенно на фоне алопеции), а также выпуклые глаза. Мускулоскелетная дегенерация приводит к потере подкожного жира и мышечной массы, скованности суставов, вывихам бедра и другим симптомам, не характерным для людей пожилого возраста. Как правило, у пациентов сохраняются нормальные когнитивные и двигательные функции.

Патофизиология

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) – это крайне редкое аутосомно-доминантное генетическое заболевание, при котором симптомы, напоминающие признаки старения, проявляются в раннем возрасте. Его возникновение обычно связано со спорадической мутацией зародышевой линии; хотя HGPS генетически доминантен, люди редко доживают до репродуктивного возраста, что препятствует передаче заболевания по наследству. HGPS вызывается мутациями, ослабляющими структуру клеточного ядра и затрудняющими нормальное деление клеток. В этом процессе участвует гистонный маркер H4K20me3, вызванный de novo мутациями в гене, кодирующем ламин А. Ламин А синтезируется, но не подвергается правильной обработке. Эта неполноценная обработка приводит к аномальной морфологии ядра и дезорганизации гетерохроматина. У пациентов также нарушен репарация ДНК и повышена геномная нестабильность. В норме ген LMNA кодирует структурный белок – преламин А, который проходит ряд этапов обработки, прежде чем приобрести свою конечную форму – ламин А. Преламин А содержит мотив "CAAX", где C – цистеин, A – алифатическая аминокислота, а X – любая аминокислота. Этот мотив в карбоксильном конце белков запускает три последовательные ферментативные модификации. Сначала белок фарнезилтрансфераза катализирует присоединение фарнезильной группы к цистеину. Затем эндопротеаза, распознающая фарнезилированный белок, катализирует расщепление пептидной связи между цистеином и aaX. На третьем этапе изопренилцистеинкарбоксилметилтрансфераза катализирует метилирование карбоксильного конца фарнезилцистеина. Фарнезилированный и метилированный белок транспортируется через ядерную пору внутрь ядра. Внутри ядра белок расщепляется протеазой – цинковой металлопептидазой STE24 (ZMPSTE24), которая удаляет последние 15 аминокислот, включая фарнезилированный цистеин. После расщепления протеазой преламин А называется ламином А. В большинстве клеток млекопитающих ламин А, вместе с ламинами B1, B2 и C, формирует ядерную ламину, обеспечивающую форму и стабильность внутренней ядерной оболочки. До конца XX века исследования прогерии давали мало информации о синдроме. В 2003 году было установлено, что причиной прогерии является точечная мутация в позиции 1824 гена LMNA, заменяющая цитозин на тимин. Эта мутация создает криптический сайт сплайсинга в экзоне 11, приводя к образованию укороченного транскрипта мРНК. При трансляции этой укороченной мРНК образуется аномальный вариант белка преламина А, называемый прогерином. Фарнезильная группа прогерина не удаляется, поскольку сайт расщепления ZMPSTE24 отсутствует в прогерине, что приводит к постоянному прикреплению аномального белка к ядерному краю. В результате ядерная ламина не обеспечивает достаточной структурной поддержки ядерной оболочке, что приводит к ее деформации. Поскольку поддержка, которую обычно обеспечивает ядерная ламина, необходима для организации хроматина во время митоза, ослабление ядерной ламины ограничивает способность клетки к делению. Однако дефект деления клеток вряд ли является основной причиной прогерии, особенно учитывая, что дети развиваются нормально без признаков заболевания до примерно одного года. Фарнезилированные варианты преламина А также приводят к нарушению репарации ДНК, что может играть роль в развитии прогерии. Экспрессия прогерина также вызывает дефекты в установлении полярности клеток фибробластов, что также наблюдается при нормальном старении. На сегодняшний день известно более 1400 однонуклеотидных полиморфизмов (СНП) в гене LMNA. Они могут проявляться в виде изменений в мРНК, сплайсинге или аминокислотной последовательности белка (например, Arg471Cys, Arg482Gln, Arg527Leu, Arg527Cys, Ala529Val). Прогерин также может играть роль в нормальном старении человека, поскольку его продукция активируется в типичных стареющих клетках. В отчете, опубликованном в журнале Nature в 2003 году, говорится, что прогерия может быть de novo доминантным признаком, развивающимся во время деления клеток в новообразовавшейся зиготе или в гаметах одного из родителей. Он вызван мутациями в гене LMNA (белок ламина А) на хромосоме 1; мутировавшая форма ламина А обычно известна как прогерин. Одна из авторов, Лесли Гордон, была врачом, не знавшим о прогерии до тех пор, пока ее собственному сыну, Сэму, не поставили диагноз в 22 месяца. Гордон и ее муж, педиатр Скотт Бернс, основали Фонд исследований прогерии. У подгруппы пациентов с прогерией, имеющих гетерозиготные мутации в гене LMNA, наблюдается атипичная форма заболевания, при которой начальные симптомы развиваются в позднем детстве или раннем подростковом возрасте. Эти пациенты живут дольше, чем пациенты с типичным началом прогерии. Общая фенотипическая картина атипичных случаев соответствует типичной прогерии, но другие факторы (тяжесть, начало и продолжительность жизни) варьируются.

Hutchinson Gilford progeroid syndrome (HGPS) is an extremely rare autosomal dominant genetic disorder in which symptoms resembling aspects of aging are manifested at an early age. Its occurrence is usually the result of a sporadic germline mutation; although HGPS is genetically dominant, people rarely live long enough to have children, preventing them from passing the disorder on in a hereditary manner. HPGS is caused by mutations that weaken the structure of the cell nucleus, making normal cell division difficult. The histone mark H4K20me3 is involved and caused by de novo mutations that occur in a gene that encodes lamin A. Lamin A is made but is not processed properly. This poor processing creates an abnormal nuclear morphology and disorganized heterochromatin. Patients also do not have appropriate DNA repair, and they also have increased genomic instability. In normal conditions, the LMNA gene codes for a structural protein called prelamin A, which undergoes a series of processing steps before attaining its final form, called lamin A. Prelamin A contains a "CAAX" where C is a cysteine, A an aliphatic amino acid, and X any amino acid. This motif at the carboxyl termini of proteins triggers three sequential enzymatic modifications. First, protein farnesyltransferase catalyzes the addition of a farnesyl moiety to the cysteine. Second, an endoprotease that recognizes the farnesylated protein catalyzes the peptide bond's cleavage between the cysteine and aaX. In the third step, isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase catalyzes methylation of the carboxyl terminal farnesyl cysteine. The farnesylated and methylated protein is transported through a nuclear pore to the interior of the nucleus. Once in the nucleus, the protein is cleaved by a protease called zinc metallopeptidase STE24 (ZMPSTE24), which removes the last 15 amino acids, which includes the farnesylated cysteine. After cleavage by the protease, prelamin A is referred to as lamin A. In most mammalian cells, lamin A, along with lamin B1, lamin B2, and lamin C, makes up the nuclear lamina, which provides shape and stability to the inner nuclear envelope. Before the late 20th century, research on progeria yielded very little information about the syndrome. In 2003, the cause of progeria was discovered to be a point mutation in position 1824 of the LMNA gene, which replaces a cytosine with thymine. This mutation creates a 5' cryptic splice site within exon 11, resulting in a shorter than normal mRNA transcript. When this shorter mRNA is translated into protein, it produces an abnormal variant of the prelamin A protein, referred to as progerin. Progerin's farnesyl group cannot be removed because the ZMPSTE24 cleavage site is lacking from progerin, so the abnormal protein is permanently attached to the nuclear rim. One result is that the nuclear lamina does not provide the nuclear envelope with enough structural support, causing it to take on an abnormal shape. Since the support that the nuclear lamina normally provides is necessary for the organizing of chromatin during mitosis, weakening of the nuclear lamina limits the ability of the cell to divide. However, defective cell division is unlikely to be the main defect leading to progeria, particularly because children develop normally without any signs of disease until about one year of age. Farnesylated prelamin A variants also lead to defective DNA repair, which may play a role in the development of progeria. Progerin expression also leads to defects in the establishment of fibroblast cell polarity, which is also seen in physiological aging. To date over 1,400 SNPs in the LMNA gene are known. They can manifest as changes in mRNA, splicing, or protein amino acid sequence (e. g. Arg471Cys, Arg482Gln, Arg527Leu, Arg527Cys, Ala529Val). Progerin may also play a role in normal human aging, since its production is activated in typical senescent cells. A 2003 report in Nature said that progeria may be a de novo dominant trait. It develops during cell division in a newly conceived zygote or in the gametes of one of the parents. It is caused by mutations in the LMNA (lamin A protein) gene on chromosome 1; the mutated form of lamin A is commonly known as progerin. One of the authors, Leslie Gordon, was a physician who did not know anything about progeria until her own son, Sam, was diagnosed at 22 months. Gordon and her husband, pediatrician Scott Berns, founded the Progeria Research Foundation. A subset of progeria patients with heterozygous mutations of LMNA have presented an atypical form of the condition, with initial symptoms not developing until late childhood or early adolescence. These patients have had longer lifespans than those with typical onset progeria. The general phenotype of atypical cases is consistent with typical progeria, but other factors (severity, onset, and lifespan) vary in presentation.

Ламина А

Ламин А является основным компонентом белкового каркаса на внутреннем крае ядра, называемого ядерной ламиной, который помогает организовать ядерные процессы, такие как синтез РНК и ДНК. Преламин А содержит CAAX-ящик в C-конце белка (где C – цистеин, а A – любые алифатические аминокислоты). Это обеспечивает фарнезилирование цистеина и позволяет преламину А связываться с мембранами, в частности с ядерной мембраной. После локализации преламина А на клеточной ядерной мембране, C-концевые аминокислоты, включая фарнезилированный цистеин, отщепляются специфической протеазой. В результате образуется белок, теперь называемый ламином А, который больше не связан с мембраной и выполняет функции внутри ядра. При HGPS мутирует сайт распознавания, необходимый ферменту для расщепления преламина А в ламин А. Ламин А не может быть произведен, и преламин А накапливается на ядерной мембране, вызывая характерное образование ядерных выпячиваний (блеббингов). Это приводит к симптомам прогерии, хотя связь между деформированным ядром и этими симптомами не установлена. Исследование, сравнивавшее клетки пациентов с HGPS с клетками кожи молодых и пожилых здоровых людей, выявило сходные дефекты в клетках HGPS и пожилых людей, включая снижение экспрессии определенных ядерных белков, увеличение повреждений ДНК и деметилирование гистонов, что приводит к уменьшению количества гетерохроматина. Нематоды в течение жизни демонстрируют прогрессивные изменения в ламине, сопоставимые с HGPS во всех клетках, кроме нейронов и гамет. Эти исследования позволяют предположить, что дефекты ламина А связаны с нормальным старением.

Лечение

В ноябре 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило лонафарниб, который помогает предотвратить накопление дефектного прогерина и схожих белков. Клиническое исследование 2018 года показало значительно более низкий уровень смертности при лечении только лонафарнибом по сравнению с отсутствием лечения (3,7% против 33,3%) при медианном периоде наблюдения после исследования в 2,2 года. Препарат, получивший статус лекарственного средства-сироты и ваучер для приоритетного рассмотрения педиатрических заболеваний, принимается два раза в день в форме капсул и может стоить 650 000 долларов США в год, что делает его недоступным для большинства семей. Неясно, как лечение будет покрываться медицинской страховкой в Соединенных Штатах. Распространенные побочные эффекты препарата включают "тошноту, рвоту, диарею, инфекции, снижение аппетита и усталость". Предпринимались попытки лечения гормоном роста. Использование морфолинов также изучалось на мышах и в клеточных культурах для снижения продукции прогерина. Использовались антисмысловые олигонуклеотиды морфолина, специфически нацеленные на мутированный участок соединения экзонов 11–12 в мутированных предшествующих мРНК. Рассматривалось применение ингибиторов фарнезилтрансферазы (ФТИ) – типа противораковых препаратов, однако их использование в основном ограничивалось животными. Клиническое исследование II фазы с использованием ФТИ лонафарниба началось в мае 2007 года. В исследованиях на клетках другой противораковый препарат, рапамицин, вызывал удаление прогерина из ядерной мембраны посредством аутофагии. Было доказано, что правастатин и золедроновая кислота эффективны в блокировании производства фарнезил-групп. Ингибиторы фарнезилтрансферазы (ФТИ) – это препараты, ингибирующие активность фермента, необходимого для образования связи между белками прогерина и фарнезил-группами. Эта связь обеспечивает постоянное прикрепление прогерина к ядерному краю. При прогерии повреждение клеток может возникать из-за этого прикрепления, что приводит к нарушению нормального состояния ядра. Лонафарниб является ФТИ, то есть он предотвращает образование этой связи, благодаря чему прогерин не остается прикрепленным к краю ядра и приобретает более нормальное состояние. Исследования сиролимуса, ингибитора mTOR, показали, что он может минимизировать фенотипические проявления фибробластов при прогерии. Другими наблюдаемыми последствиями его применения являются устранение ядерного блеббинга, деградация прогерина в пораженных клетках и снижение образования нерастворимых агрегатов прогерина. Эти результаты были получены только in vitro и не являются результатом клинических испытаний, хотя предполагается, что лечение может быть полезным для пациентов с HGPS. Кроме того, ингибирование CRM1 при HGPS ослабляет связанный с ним фенотип старения.

In November 2020, the U. S. Food and Drug Administration approved lonafarnib, which helps prevent buildup of defective progerin and similar proteins. A clinical trial in 2018 points to significantly lower mortality rates – treatment with lonafarnib alone compared with no treatment (3.7% vs. 33.3%) – at a median post trial follow up time span of 2.2 years. The drug, given orphan drug status and Pediatric Disease Priority Review Voucher, is taken twice daily in the form of capsules and may cost US$650,000 per year, making it prohibitive for the vast majority of families. It is unclear how it will be covered by health insurance in the United States. Common side effects of the drug include "nausea, vomiting, diarrhea, infections, decreased appetite, and fatigue". Growth hormone treatment has been attempted. The use of Morpholinos has also been attempted in mice and cell cultures in order to reduce progerin production. Antisense Morpholino oligonucleotides specifically directed against the mutated exon 11–exon 12 junction in the mutated pre mRNAs were used. A type of anticancer drug, the farnesyltransferase inhibitors (FTIs), has been proposed, but their use has been mostly limited to animal models. A Phase II clinical trial using the FTI lonafarnib began in May 2007. In studies on the cells another anti cancer drug, rapamycin, caused removal of progerin from the nuclear membrane through autophagy. It has been proved that pravastatin and zoledronate are effective drugs when it comes to the blocking of farnesyl group production. Farnesyltransferase inhibitors (FTIs) are drugs that inhibit the activity of an enzyme needed to make a link between progerin proteins and farnesyl groups. This link generates the permanent attachment of the progerin to the nuclear rim. In progeria, cellular damage can occur because that attachment occurs, and the nucleus is not in a normal state. Lonafarnib is an FTI, which means it can avoid this link, so progerin can not remain attached to the nucleus rim, and it now has a more normal state. Studies of sirolimus, an mTOR Inhibitor, demonstrate that it can minimize the phenotypic effects of progeria fibroblasts. Other observed consequences of its use are abolishing nuclear blebbing, degradation of progerin in affected cells, and reducing insoluble progerin aggregates formation. These results have been observed only in vitro and are not the results of any clinical trial, although it is believed that the treatment might benefit HGPS patients. Moreover, the inhibition of CRM1 in HGPS alleviates the associated senescence phenotype).

Прогноз

Поскольку не существует известного лекарства, лишь немногие люди с прогерией доживают до 16 лет. По крайней мере 90 процентов пациентов умирают от осложнений атеросклероза, таких как инфаркт миокарда или инсульт. На умственное развитие это не влияет негативно; напротив, интеллект обычно средний или выше среднего. Что касается признаков старения, которые проявляются при прогерии, развитие симптомов происходит со скоростью, в 8-10 раз превышающей нормальную. В отношении признаков, которые прогерия не проявляет, у пациентов не наблюдается нейродегенерации или предрасположенности к раку. Также у них не развиваются заболевания, обычно связанные с накоплением повреждений, такие как катаракта (вызванная воздействием УФ-излучения) и остеоартрит.

Эпидемиология

Исследование, проведенное в Нидерландах, показало частоту возникновения в 1 из 20 миллионов родов. По данным Исследовательского фонда прогерии, по состоянию на сентябрь 2020 года в мире известно 179 случаев заболевания, зарегистрированных в 53 странах; 18 из них выявлены в Соединенных Штатах. Однако, Исследовательский фонд прогерии полагает, что во всем мире может быть до 150 недиагностированных случаев. Зафиксировано лишь два случая, когда здоровый человек являлся носителем мутации LMNA, вызывающей прогерию. В одной семье из Индии прогерией страдали четверо из шести детей.

Модель мыши

Существует мышиная модель прогерии, хотя у мышей ген LMNA не мутирует в отношении преламина А. Вместо этого отсутствует ZMPSTE24 – специфическая протеаза, необходимая для удаления C-концевого участка преламина А. В обоих случаях это приводит к накоплению фарнезилированного преламина А на ядерной мембране и характерному образованию пузырьков (блеббинга) LMNA в ядре. В 2020 году редактирование BASE было применено в мышиной модели для воздействия на мутацию гена LMNA, вызывающую образование белка прогерина, а не здорового ламина А, а в 2023 году исследование разработало пептид, предотвращающий связывание прогерина с BubR1, который известен своей ролью в регуляции старения у мышей.

Ремонт ДНК

Ремонт разрывов двойных нитей ДНК может осуществляться двумя путями: негомологичным соединением концов (NHEJ) или гомологической рекомбинацией (HR). Ламины типа А поддерживают генетическую стабильность, обеспечивая поддержание уровня белков, играющих ключевую роль в процессах NHEJ и HR. Клетки мышей с дефектами созревания преламина А демонстрируют повышенное повреждение ДНК, аберрации хромосом и повышенную чувствительность к ДНК-повреждающим агентам. (см. также теорию повреждения ДНК при старении).

Эпигенетический анализ человеческого HGPS

Образцы фибробластов, полученные у детей с синдромом Прогерии, демонстрируют ускоренные признаки эпигенетического старения, согласно эпигенетическим часам для кожи и крови.

История

Прогерия была впервые описана в 1886 году Джонатаном Хатчинсоном. Независимо от него, она была описана также в 1897 году Гастингсом Гилфордом. Впоследствии заболевание получило название синдрома Хатчинсона — Гилфорда. Ученые проявляют интерес к прогерии, в частности, потому что она может пролить свет на нормальный процесс старения.

Этимология

Слово прогерия происходит от греческих слов pro (πρό) — «прежде», «преждевременный», и gēras (γῆρας) — «старость».

Примечательные случаи

Ян Хуэй, ученик Конфуция, быстро старел и умер в молодом возрасте, выглядя как старик к концу двадцатых годов. Он может быть одним из самых ранних известных случаев прогерии в истории. В 1987 году пятнадцатилетний Микки Хейс, страдавший прогерией, вместе с Джеком Эламом снялся в документальном фильме «Я не фрик». Элам и Хейс впервые встретились во время съемок фильма «Встреча с Авророй» в 1986 году, где Хейс сыграл роль инопланетянина. Зародившаяся дружба продолжалась до смерти Хейса в 1992 году, в день его 20-го рождения. Элам сказал: «Знаете, я встречал много людей, но никто не был так близок ко мне, как Микки». У Гарольда Кушнера, автора книги «Когда случаются плохие вещи с хорошими людьми», был сын Аарон, умерший от прогерии в 1977 году в возрасте 14 лет. Маргарет Кейси, 29-летняя женщина с прогерией, которая считалась самой долгоживущей из тех, кто страдал этим заболеванием преждевременного старения, умерла в воскресенье, 26 мая 1985 года. Кейси, художник-фрилансер, была госпитализирована в больницу Йель-Нью-Хейвен в ночь на 25 мая с респираторными проблемами, которые привели к ее смерти. Сэм Бернс был американским активистом, живущим с этим заболеванием. Он стал героем документального фильма HBO «Жизнь по версии Сэма». Бернс также выступил с докладом на TEDx под названием «Моя философия счастливой жизни» 13 декабря 2013 года. Хейли Окинес, английская пациентка с прогерией, распространяла информацию об этом состоянии. Леон Бота, южноафриканский художник и диджей, известный, в частности, своей работой с хип-хоп дуэтом Die Antwoord, жил с прогерией. Он умер в 2011 году в возрасте 26 лет. Тиффани Уедэкинд из Колумбуса, штат Огайо, по состоянию на сентябрь 2022 года считается старейшим человеком, живущим с прогерией, в возрасте 44 лет. Александра Пераут – каталонская девочка с прогерией, вдохновившая на создание книги «Una nena entre vint milions» («Девочка среди двадцати миллионов»), детской книги, объясняющей прогерию детям. Адалия Роуз Уильямс, родившаяся 10 декабря 2006 года, была американской девочкой с прогерией, известной как ютубер и влогер, делившаяся своей повседневной жизнью в социальных сетях. Она умерла 12 января 2022 года в возрасте 15 лет. Эми Фуз, родившаяся 12 сентября 1969 года, была американской девочкой с прогерией, умершей в возрасте 16 лет 19 декабря 1985 года. Она была сестрой американского автомобильного дизайнера, художника и телезвезды Чипа Фуза, который основал фонд в ее честь под названием «Депо Эми». Фонд исследований прогерии вручает премию имени Эми каждые несколько лет в ее честь.

Yan Hui, a student of Confucius, aged rapidly and died at a young age, appearing as an old man by his late 20s. He may be one of the earliest potential examples of progeria in history. In 1987, fifteen year old Mickey Hays, who had progeria, appeared along with Jack Elam in the documentary I Am Not a Freak. Elam and Hays first met during the filming of the 1986 film The Aurora Encounter, in which Hays was cast as an alien. The friendship that developed lasted until Hays died in 1992, on his 20th birthday. Elam said, "You know I've met a lot of people, but I've never met anybody that got next to me like Mickey." Harold Kushner, who among other things wrote the book When Bad Things Happen to Good People, had a son, Aaron, who died at the age of 14 in 1977 of progeria. Margaret Casey, a 29 year old woman with progeria who was then believed to be the oldest survivor of the premature aging disease, died on Sunday, May 26, 1985. Casey, a freelance artist, was admitted to Yale New Haven Hospital on the night of May 25 with respiratory problems, which caused her death. Sam Berns was an American activist with the disease. He was the subject of the HBO documentary Life According to Sam. Berns also gave a TEDx talk titled "My Philosophy for a Happy Life" on December 13, 2013. Hayley Okines was an English progeria patient who spread awareness of the condition. Leon Botha, the South African painter and DJ who was known, among other things, for his work with the hip hop duo Die Antwoord, lived with progeria. He died in 2011, aged 26. Tiffany Wedekind of Columbus, Ohio, is believed to be the oldest survivor of progeria at 44 years old as of September 2022. Alexandra Peraut is a Catalan girl with progeria; she has inspired the book Una nena entre vint milions ('A girl in 20 million'), a children's book to explain progeria to youngsters. Adalia Rose Williams, born December 10, 2006, was an American girl with progeria, who was a notable YouTuber and vlogger who shared her everyday life on social media. She died on January 12, 2022, at the age of 15. Amy Foose, born September 12, 1969, was an American girl with progeria, who died at the age of 16 on December 19, 1985. Sister of American automobile designer, artist, and TV star, Chip Foose, who started a foundation in her name called Amy's Depot. The Progeria Research Foundation gives out The Amy Award every few years, in honor of Amy.