Наследственная спастическая параплегия: описание и особенности

Введение

Группа генетических заболеваний, поражающих двигательные нейроны, контролирующие нижние конечности.

Наследственная спастическая параплегия (НСП) – это группа наследственных заболеваний, основной особенностью которых является прогрессирующее нарушение походки. Заболевание проявляется прогрессирующей ригидностью (спастичностью) и контрактурами нижних конечностей. НСП также известна как наследственный спастический парапарез, семейная спастическая параплегия, болезнь французских поселений, болезнь Штрюмпелля или болезнь Штрюмпелля-Лоррена. Симптомы являются результатом дисфункции длинных аксонов спинного мозга. Пораженные клетки – это первичные двигательные нейроны, следовательно, заболевание относится к заболеваниям верхнего мотонейрона. НСП не является формой церебрального паралича, хотя клинически может проявляться и вести себя схоже со спастической диплегией. Природа возникновения НСП отличается от природы церебрального паралича. Тем не менее, некоторые из тех же антиспастических препаратов, используемых при спастическом церебральном параличе, иногда применяются для лечения симптомов НСП. НСП вызывается дефектами в транспорте белков, структурных белков, белков, поддерживающих жизнедеятельность клетки, липидов и других веществ внутри клетки. Длинные нервные волокна (аксоны) поражаются, поскольку большие расстояния делают нервные клетки особенно чувствительными к дефектам в этих механизмах. Заболевание впервые было описано в 1880 году немецким неврологом Адольфом Штрюмпелем. Более детальное описание дал в 1888 году французский врач Морис Лоррен. Благодаря их вкладу в описание заболевания, во франкоязычных странах оно до сих пор называется болезнью Штрюмпелля-Лоррена. Термин «наследственная спастическая параплегия» был введен Анитой Хардинг в 1983 году.

Признаки и симптомы

Симптомы зависят от типа унаследованной HSP. Основной характеристикой заболевания является прогрессирующая спастичность нижних конечностей, обусловленная дисфункцией пирамидного тракта. Это также приводит к оживленным рефлексам, экстензорному плантаруному рефлексу, мышечной слабости и различным нарушениям функции мочевого пузыря. Кроме того, к основным симптомам HSP относятся аномальная походка и затруднения при ходьбе, снижение чувствительности к вибрации в области лодыжек и парестезии. У людей с HSP может возникать выраженная усталость, связанная с заболеваниями центральной нервной системы и нервно-мышечными расстройствами, что может приводить к инвалидности. Начальные симптомы обычно проявляются в виде трудностей с равновесием, задевания носком или спотыкания. Симптомы HSP могут начинаться в любом возрасте, от младенчества до старше 60 лет. Если симптомы возникают в подростковом возрасте или позже, спастическая походка обычно прогрессирует в течение многих лет. В конечном итоге может потребоваться использование трости, ходунков или инвалидной коляски, хотя некоторым людям вспомогательные устройства не нужны. Инвалидность, как правило, прогрессирует быстрее при формах с поздним началом. В частности, у пациентов с аутосомно-доминантной чистой формой HSP наблюдаются нормальная мимика и движения глазных яблок. Хотя челюстной рефлекс может быть оживленным у пожилых людей, речевых нарушений или затруднений при глотании нет. Мышечный тонус и сила верхних конечностей в норме. В нижних конечностях повышен мышечный тонус в подколенных сухожилиях, четырехглавой мышце и лодыжках. Слабость наиболее выражена в подвздошно-поясничной мышце, передней большеберцовой мышце и, в меньшей степени, в мышцах задней поверхности бедра. Анита Хардинг. Было идентифицировано десять генов, связанных с аутосомно-доминантным типом наследования. Один из них, SPG4, составляет около 50% всех генетически подтвержденных случаев или приблизительно 25% всех случаев HSP. Известно, что двенадцать генов наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В совокупности эта последняя группа составляет около 1/3 всех случаев. Функция большинства измененных генов известна, но для некоторых она еще не установлена. Все они перечислены в списке генов ниже, с указанием типа наследования. Примеры включают спастин (SPG4) и параплегин (SPG7), которые являются AAA-АТФазами.

Symptoms depend on the type of HSP inherited. The main feature of the disease is progressive spasticity in the lower limbs due to pyramidal tract dysfunction. This also results in brisk reflexes, extensor plantar reflexes, muscle weakness, and variable bladder disturbances. Furthermore, among the core symptoms of HSP are also included abnormal gait and difficulty in walking, decreased vibratory sense at the ankles, and paresthesia. Individuals with HSP can experience extreme fatigue associated with central nervous system and neuromuscular disorders, which can be disabling. Initial symptoms are typically difficulty with balance, stubbing the toe or stumbling. Symptoms of HSP may begin at any age, from infancy to older than 60 years. If symptoms begin during the teenage years or later, then spastic gait disturbance usually progresses over many years. Canes, walkers, and wheelchairs may eventually be required, although some people never require assistance devices. Disability has been described as progressing more rapidly in adult onset forms. More specifically, patients with the autosomal dominant pure form of HSP reveal normal facial and extraocular movement. Although jaw jerk may be brisk in older subjects, there is no speech disturbance or difficulty of swallowing. Upper extremity muscle tone and strength are normal. In the lower extremities, muscle tone is increased at the hamstrings, quadriceps and ankles. Weakness is most notable at the iliopsoas, tibialis anterior, and to a lesser extent, hamstring muscles. Anita Harding Ten genes have been identified with autosomal dominant inheritance. One of these, SPG4, accounts for ~50% of all genetically solved cases, or approximately 25% of all HSP cases. Twelve genes are known to be inherited in an autosomal recessive fashion. Collectively this latter group account for ~1/3 cases. Most altered genes have known function, but for some the function haven't been identified yet. All of them are listed in the gene list below, including their mode of inheritance. Some examples are spastin (SPG4) and paraplegin (SPG7) are both AAA ATPases.

Генотипы

Гены обозначаются как SPG (Spastic gait gene). Местоположение генов указывается в формате: хромосома, рукав (короткий – p, длинный – q), номер полосы. Эти обозначения относятся только к человеческим генам. Локализация может (и, вероятно, будет) отличаться у других организмов. Несмотря на известное количество генов, участвующих в этом состоянии, причина ~40% случаев до сих пор не установлена. В таблице ниже SPG? используется для обозначения гена, ассоциированного с HSP, но еще не получившего официального обозначения гена HSP. Генотип OMIM Символ гена Локус гена Наследование Возраст начала Другие названия и характеристики SPG1 L1CAM Xq28 X-сцепленный рецессивный Ранний Синдром Маса SPG2 PLP1 Xq22.2 X-сцепленный рецессивный Переменный Болезнь Пелицеуса–Мерцбахера SPG3A ATL1 14q22.1 Аутосомно-доминантный Ранний Болезнь Штрумпеля (эта Wiki) SPG4 SPAST 2p22.3 Аутосомно-доминантный Переменный SPG5A CYP7B1 8q12.3 Аутосомно-рецессивный Переменный SPG6 NIPA1 15q11.2 Аутосомно-доминантный Переменный SPG7 SPG7 16q24.3 Аутосомно-рецессивный Переменный SPG8 KIAA0196 8q24.13 Аутосомно-доминантный Взрослый SPG9A ALDH18A1 10q24.1 Аутосомно-доминантный Подростковый Катаракта с нейронопатией, низкий рост и скелетные аномалии SPG9B ALDH18A1 10q24.1 Аутосомно-рецессивный Ранний SPG10 KIF5A 12q13.3 Аутосомно-доминантный Ранний SPG11 SPG11 15q21.1 Аутосомно-рецессивный Переменный SPG12 RTN2 19q13.32 Аутосомно-доминантный Ранний SPG13 HSP60 2q33.1 Аутосомно-доминантный Переменный SPG14 3q27–q28 Аутосомно-рецессивный Взрослый SPG15 ZFYVE26 14q24.1 Аутосомно-рецессивный Ранний SPG16 Xq11.2 X-сцепленный рецессивный Ранний SPG17 BSCL2 11q12.3 Аутосомно-доминантный Подростковый SPG18 ERLIN2 8p11.23 Аутосомно-рецессивный Ранний SPG19 9q Аутосомно-доминантный Взрослое начало SPG20 SPG20 13q13.3 Аутосомно-рецессивный Раннее начало Синдром Тройера SPG21 ACP33 15q22.31 Аутосомно-рецессивный Раннее начало Синдром МАСТ SPG22 SLC16A2 Xq13.2 X-сцепленный рецессивный Раннее начало Синдром Аллена–Херндона–Дадли SPG23 RIPK5 1q32.1 Аутосомно-рецессивный Раннее начало Синдром Лисона SPG24 13q14 Аутосомно-рецессивный Раннее начало SPG25 6q23–q24.1 Аутосомно-рецессивный Взрослый SPG26 B4GALNT1 12q13.3 Аутосомно-рецессивный Раннее начало SPG27 10q22.1–q24.1 Аутосомно-рецессивный Переменный SPG28 DDHD1 14q22.1 Аутосомно-рецессивный Раннее начало SPG29 1p31.1–p21.1 Аутосомно-доминантный Подростковый SPG30 KIF1A 2q37.3 Аутосомно-рецессивный Подростковый SPG31 REEP1 2p11.2 Аутосомно-доминантный Раннее начало SPG32 14q12–q21 Аутосомно-рецессивный Детский SPG33 ZFYVE27 10q24.2 Аутосомно-доминантный Взрослый SPG34 Xq24–q25 X-сцепленный рецессивный Подростковый/Взрослый SPG35 FA2H 16q23.1 Аутосомно-рецессивный Детский SPG36 12q23–q24 Аутосомно-доминантный Подростковый/Взрослый SPG37 8p21.1–q13.3 Аутосомно-доминантный Переменный SPG38 4p16–p15 Аутосомно-доминантный Подростковый/Взрослый SPG39 PNPLA6 19p13.2 Аутосомно-рецессивный Детский SPG41 11p14.1–p11.2 Аутосомно-доминантный Подростковый SPG42 SLC33A1 3q25.31 Аутосомно-доминантный Переменный SPG43 C19orf12 19q12 Аутосомно-рецессивный Детский SPG44 GJC2 1q42.13 Аутосомно-рецессивный Детский/подростковый SPG45 NT5C2 10q24.32–q24.33 Аутосомно-рецессивный Младенчество SPG46 GBA2 9p13.3 Аутосомно-рецессивный Переменный SPG47 AP4B1 1p13.2 Аутосомно-рецессивный Детский SPG48 AP5Z1 7p22.1 Аутосомно-рецессивный 6-е десятилетие SPG49 TECPR2 14q32.31 Аутосомно-рецессивный Младенчество SPG50 AP4M1 7q22.1 Аутосомно-рецессивный Младенчество SPG51 AP4E1 15q21.2 Аутосомно-рецессивный Младенчество SPG52 AP4S1 14q12 Аутосомно-рецессивный Младенчество SPG53 VPS37A 8p22 Аутосомно-рецессивный Детский SPG54 DDHD2 8p11.23 Аутосомно-рецессивный Детский SPG55 C12orf65 12q24.31 Аутосомно-рецессивный Детский SPG56 CYP2U1 4q25 Аутосомно-рецессивный Детский SPG57 TFG 3q12.2 Аутосомно-рецессивный Ранний SPG58 KIF1C 17p13.2 Аутосомно-рецессивный В течение первых двух десятилетий Спастическая атаксия 2 SPG59 USP8 15q21.2 ?Аутосомно-рецессивный Детский SPG60 WDR48 3p22.2 ?Аутосомно-рецессивный Младенчество SPG61 ARL6IP1 16p12.3 Аутосомно-рецессивный Младенчество SPG62 ERLIN1 10q24.31 Аутосомно-рецессивный Детский SPG63 AMPD2 1p13.3 Аутосомно-рецессивный Младенчество SPG64 ENTPD1 10q24.1 Аутосомно-рецессивный Детский SPG66 ARSI 5q32 ?Аутосомно-доминантный Младенчество SPG67 PGAP1 2q33.1 Аутосомно-рецессивный Младенчество SPG68 KLC2 11q13.1 Аутосомно-рецессивный Детский Синдром СПОАН SPG69 RAB3GAP2 1q41 Аутосомно-рецессивный Младенчество Синдром Мартсольфа, синдром Варбурга SPG70 MARS 12q13 ?Аутосомно-доминантный Младенчество SPG71 ZFR 5p13.3 ?Аутосомно-рецессивный Детский SPG72 REEP2 5q31 Аутосомно-рецессивный; аутосомно-доминантный Младенчество SPG73 CPT1C 19q13.33 Аутосомно-доминантный Взрослый SPG74 IBA57 1q42.13 Аутосомно-рецессивный Детский SPG75 MAG 19q13.12 Аутосомно-рецессивный Детский SPG76 CAPN1 11q13 Аутосомно-рецессивный Взрослый Синдром Куфора–Ракеба SPG77 FARS2 6p25 Аутосомно-рецессивный Детский SPG78 ATP13A2 1p36 Аутосомно-рецессивный Взрослый SPG79 UCHL1 4p13 Аутосомно-рецессивный Детский HSNSP CCT5 5p15.2 Аутосомно-рецессивный Детский Наследственная сенсорная нейропатия со спастическим параличом SPG? SERAC1 6q25.3 Ювенильный Синдром МЕГДЕЛЯ SPG? KY 3q22.2 Аутосомно-рецессивный Младенчество SPG? PLA2G6 22q13.1 Аутосомно-рецессивный Детский SPG? ATAD3A 1p36.33 Аутосомно-доминантный Детский Синдром Харела Юна SPG? KCNA2 1p13.3 Аутосомно-доминантный Детский SPG? Гранулин 17q21.31 SPG? POLR3A 10q22.3 Аутосомно-рецессивный

The genes are designated SPG (Spastic gait gene). The gene locations are in the format: chromosome arm (short or p: long or q) band number. These designations are for the human genes only. The locations may (and probably will) vary in other organisms. Despite the number of genes known to be involved in this condition ~40% of cases have yet to have their cause identified. In the table below SPG? is used to indicate a gene that has been associated with HSP but has not yet received an official HSP gene designation. Genotype OMIM Gene symbol Gene locus Inheritance Age of onset Other names and characteristics SPG1 L1CAM Xq28 X linked recessive Early MASA syndrome SPG2 PLP1 Xq22.2 X linked recessive VariablePelizaeus–Merzbacher disease SPG3A ATL1 14q22.1 Autosomal dominant EarlyStrumpell disease (this Wiki) SPG4 SPAST 2p22.3 Autosomal dominant Variable SPG5A CYP7B1 8q12.3 Autosomal recessive Variable SPG6 NIPA1 15q11.2 Autosomal dominantVariable SPG7 SPG7 16q24.3 Autosomal recessive Variable SPG8 KIAA0196 8q24.13 Autosomal dominant Adult SPG9A ALDH18A1 10q24.1 Autosomal dominant Teenage Cataracts with motor neuronopathy, short stature and skeletal abnormalities SPG9B ALDH18A1 10q24.1 Autosomal recessive Early SPG10 KIF5A 12q13.3 Autosomal dominant Early SPG11 SPG11 15q21.1 Autosomal recessive Variable SPG12 RTN2 19q13.32 Autosomal dominant Early SPG13 HSP60 2q33.1 Autosomal dominant Variable SPG14 3q27–q28 Autosomal recessive Adult SPG15 ZFYVE26 14q24.1 Autosomal recessive Early SPG16 Xq11.2 X linked recessive Early SPG17 BSCL2 11q12.3 Autosomal dominant Teenage SPG18 ERLIN2 8p11.23 Autosomal recessive Early SPG19 9q Autosomal dominant Adult onset SPG20 SPG20 13q13.3 Autosomal recessive Early onset Troyer syndrome SPG21 ACP33 15q22.31 Autosomal recessive Early onset MAST syndrome SPG22 SLC16A2 Xq13.2 X linked recessive Early onset Allan–Herndon–Dudley syndrome SPG23 RIPK5 1q32.1 Autosomal recessive Early onset Lison syndrome SPG24 13q14 Autosomal recessive Early onset SPG25 6q23–q24.1 Autosomal recessive Adult SPG26 B4GALNT1 12q13.3 Autosomal recessive Early onset SPG27 10q22.1–q24.1 Autosomal recessive Variable SPG28 DDHD1 14q22.1 Autosomal recessive Early onset SPG29 1p31.1–p21.1 Autosomal dominant Teenage SPG30 KIF1A 2q37.3 Autosomal recessive Teenage SPG31 REEP1 2p11.2 Autosomal dominant Early onset SPG32 14q12–q21 Autosomal recessive Childhood SPG33 ZFYVE27 10q24.2 Autosomal dominant Adult SPG34 Xq24–q25 X linked recessive Teenage/Adult SPG35 FA2H 16q23.1 Autosomal recessive Childhood SPG36 12q23–q24 Autosomal dominant Teenage/Adult SPG37 8p21.1–q13.3 Autosomal dominant Variable SPG38 4p16–p15 Autosomal dominant Teenage/Adult SPG39 PNPLA6 19p13.2 Autosomal recessive Childhood SPG41 11p14.1–p11.2 Autosomal dominant Adolescence SPG42 SLC33A1 3q25.31 Autosomal dominant Variable SPG43 C19orf12 19q12 Autosomal recessive Childhood SPG44 GJC2 1q42.13 Autosomal recessive Childhood/teenage SPG45 NT5C2 10q24.32–q24.33 Autosomal recessive Infancy SPG46 GBA2 9p13.3 Autosomal recessive Variable SPG47 AP4B1 1p13.2 Autosomal recessive Childhood SPG48 AP5Z1 7p22.1 Autosomal recessive 6th decade SPG49 TECPR2 14q32.31 Autosomal recessive Infancy SPG50 AP4M1 7q22.1 Autosomal recessive Infancy SPG51 AP4E1 15q21.2 Autosomal recessive Infancy SPG52 AP4S1 14q12 Autosomal recessive Infancy SPG53 VPS37A 8p22 Autosomal recessive Childhood SPG54 DDHD2 8p11.23 Autosomal recessive Childhood SPG55 C12orf65 12q24.31 Autosomal recessive Childhood SPG56 CYP2U1 4q25 Autosomal recessive Childhood SPG57 TFG 3q12.2 Autosomal recessive Early SPG58 KIF1C 17p13.2 Autosomal recessive Within first two decades Spastic ataxia 2 SPG59 USP8 15q21.2 ?Autosomal recessive Childhood SPG60 WDR48 3p22.2 ?Autosomal recessive Infancy SPG61 ARL6IP1 16p12.3 Autosomal recessive Infancy SPG62 ERLIN1 10q24.31 Autosomal recessive Childhood SPG63 AMPD2 1p13.3 Autosomal recessive Infancy SPG64 ENTPD1 10q24.1 Autosomal recessive Childhood SPG66 ARSI 5q32 ?Autosomal dominant Infancy SPG67 PGAP1 2q33.1 Autosomal recessive Infancy SPG68 KLC2 11q13.1 Autosomal recessive Childhood SPOAN syndrome SPG69 RAB3GAP2 1q41 Autosomal recessive Infancy Martsolf syndrome, Warburg Micro syndrome SPG70 MARS 12q13 ?Autosomal dominant Infancy SPG71 ZFR 5p13.3 ?Autosomal recessive Childhood SPG72 REEP2 5q31 Autosomal recessive;autosomal dominant Infancy SPG73 CPT1C 19q13.33 Autosomal dominant Adult SPG74 IBA57 1q42.13 Autosomal recessive Childhood SPG75 MAG 19q13.12 Autosomal recessive Childhood SPG76 CAPN1 11q13 Autosomal recessive Adult SPG77 FARS2 6p25 Autosomal recessive Childhood SPG78 ATP13A2 1p36 Autosomal recessive AdultKufor–Rakeb syndrome SPG79 UCHL1 4p13 Autosomal recessive ChildhoodHSNSP CCT5 5p15.2 Autosomal recessive ChildhoodHereditary sensory neuropathy with spastic paraplegiaSPG? SERAC1 6q25.3 Juvenile MEGDEL syndromeSPG? KY 3q22.2 Autosomal recessive InfancySPG? PLA2G6 22q13.1 Autosomal recessive ChildhoodSPG? ATAD3A 1p36.33 Autosomal dominant Childhood Harel Yoon syndromeSPG? KCNA2 1p13.3 Autosomal dominant ChildhoodSPG? Granulin 17q21.31SPG? POLR3A 10q22.3 Autosomal recessive

Прогноз

Хотя ГСП является прогрессирующим заболеванием, прогноз для людей с ГСП значительно варьируется. Заболевание в основном поражает ноги, хотя у некоторых пациентов может наблюдаться вовлечение верхней части тела. В одних случаях заболевание приводит к серьезной инвалидности, в других – позволяет людям вести обычный образ жизни и выполнять большинство повседневных действий без необходимости каких-либо изменений. У большинства людей с ГСП нормальная продолжительность жизни. Норвежское исследование, охватившее более 2,5 миллионов человек и опубликованное в марте 2009 года, показало распространенность ГСП на уровне 7,4 случая на 100 000 населения – это более высокая цифра, но сопоставимая с результатами предыдущих исследований. Различий в распространенности в зависимости от пола выявлено не было, а средний возраст начала заболевания составил 24 года. В Соединенных Штатах наследственная спастическая параплегия классифицируется как "редкое заболевание" Управлением по редким заболеваниям (ORD) при Национальных институтах здоровья, что означает, что этим заболеванием страдают менее 200 000 человек в США.