Төменгі аяқтардың спастикалық параплегиясы

Кіріспе

Төменгі аяқтарды басқаратын моторлық нейрондарға әсер ететін генетикалық аурулар тобы

Тұқым қуалайтын спастикалық параплегия (ТҚП) – негізгі белгісі прогрессивті дене қимылының бұзылуы болып табылатын тұқым қуалайтын аурулар тобы. Ауру төменгі аяқтардың прогрессивті қатаюымен (спастичность) және жиырылуымен көрінеді. ТҚП тұқым қуалайтын спастикалық парапарезис, отбасылық спастикалық параплегия, француз елдімекендері ауруы, Струмпель ауруы немесе Струмпель-Лоррен ауруы деп те аталады. Симптомдар омыртқа миындағы ұзын аксондардың жұмысындағы бұзылулардың нәтижесінде пайда болады. Зақымдалған жасушалар – негізгі моторлық нейрондар, сондықтан бұл ауру жоғарғы моторлық нейрондар ауруы болып табылады. ТҚП – церебральді парездің бір түрі емес, бірақ физикалық тұрғыдан спастикалық диплегияға ұқсас көрініс береді және солай әрекет етеді. Оның пайда болу себебі церебральді парезден өзгеше. Дегенмен, спастикалық церебральді парезді емдеу үшін қолданылатын кейбір антиспастикалық препараттар ТҚП симптомдарын емдеу үшін де қолданылуы мүмкін. ТҚП протеиндердің, құрылымдық протеиндердің, жасушаны күтіп ұстайтын протеиндердің, липидтердің және басқа да заттардың жасуша ішінде тасымалдануындағы ақауларға байланысты туындайды. Ұзын нерв талшықтары (аксондар) зақымдалады, себебі ұзын қашықтықтар нерв жасушаларын осы механизмдердегі ақауларға әсіресе сезімтал етеді. Бұл ауруды алғаш 1880 жылы неміс неврологы Адольф Струмпель сипаттаған. 1888 жылы француз дәрігері Морис Лоррен оны толыққанды сипаттады. Ауруды сипаттауға қосқан үлесі үшін француз тілінде сөйлейтін елдерде оны әлі де Струмпель-Лоррен ауруы деп атайды. "Тұқым қуалайтын спастикалық параплегия" терминін 1983 жылы Анита Хардинг енгізген.

Белгілері мен симптомдары

Симптомдар мұрагерлік HSP түріне байланысты. Аурудың негізгі белгісі – пирамидалық жолдың дисфункциясынан туындаған төменгі аяқтардың прогрессивті спастикалық құрысуы. Бұл сонымен қатар күшті рефлекстерге, экстензорлық плантарлық рефлекстерге, бұлшықет әлсіздігіне және әртүрлі көпіршік бұзылыстарына алып келеді. Сонымен қатар, HSP-нің негізгі симптомдарының қатарына аномальды қадам және жүру қиындығы, білезіктердегі діріл сезімінің төмендеуі және парестезия жатады. HSP-мен ауыратын адамдар орталық нерв жүйесі мен нейромыскулярлық аурулармен байланысты қатты шаршауды сезіне алады, бұл мүгедектікке әкелуі мүмкін. Бастапқы симптомдар әдетте тепе-теңдікті сақтаудағы қиындықтар, есікке соқтығып кету немесе жығылу болып табылады. HSP симптомдары кез келген жаста, нәресте кезінен бастап 60 жастан асқанға дейін басталуы мүмкін. Симптомдар жасөспірім шақта немесе одан кейін басталса, спастикалық қадам бұзылысы көбінесе көп жылдар бойы прогрессивті дамиды. Кейбір адамдарға көмекші құралдар қажет болмаса да, ақырында таяқ, жүргіш және мүгедектер коляскасы қажет болуы мүмкін. Мүгедектік ересектерде басталатын жағдайларда жылдамырақ прогрессирлейтіні анықталды. Нақтырақ айтқанда, аутосомалық доминантты таза түріндегі HSP-ге шалдыққан пациенттерде бет және көздің сыртқы қозғалысы қалыпты болады. Егде адамдарда жақ рефлексі күшті болуы мүмкін, бірақ сөйлеу қабілеті бұзылмайды немесе жұту қиындықтары болмайды. Жоғарғы аяқтардың бұлшықет тонусы мен күші қалыпты. Төменгі аяқтардағы бұлшықет тонусы кешіккен бұлшықеттерде, төртбас бұлшықеттерде және білезіктерде жоғарылайды. Әлсіздік ең көп iliopsoas, tibialis anterior және аздап жамбас бұлшықеттерінде байқалады. Анита Хардинг Аутосомалық доминантты мұрагерлікпен байланысты он ген анықталды. Олардың бірі, SPG4, генетикалық тұрғыдан шешілген барлық жағдайлардың шамамен 50%-ын немесе барлық HSP жағдайларының шамамен 25%-ын құрайды. Он екі геннің аутосомалық рецессивті жолмен мұрагерлікке ұшырауы белгілі. Бұл соңғы топтың барлығы шамамен 1/3 жағдайды құрайды. Көптеген өзгертілген гендердің функциясы белгілі, бірақ кейбіреулерінің функциясы әлі анықталмаған. Олардың барлығы төмендегі гендер тізімінде, оның ішінде олардың мұрагерлік жолымен бірге келтірілген. Мысалы, спастин (SPG4) және параплегин (SPG7) екеуі де AAA АТФазалар болып табылады.

Symptoms depend on the type of HSP inherited. The main feature of the disease is progressive spasticity in the lower limbs due to pyramidal tract dysfunction. This also results in brisk reflexes, extensor plantar reflexes, muscle weakness, and variable bladder disturbances. Furthermore, among the core symptoms of HSP are also included abnormal gait and difficulty in walking, decreased vibratory sense at the ankles, and paresthesia. Individuals with HSP can experience extreme fatigue associated with central nervous system and neuromuscular disorders, which can be disabling. Initial symptoms are typically difficulty with balance, stubbing the toe or stumbling. Symptoms of HSP may begin at any age, from infancy to older than 60 years. If symptoms begin during the teenage years or later, then spastic gait disturbance usually progresses over many years. Canes, walkers, and wheelchairs may eventually be required, although some people never require assistance devices. Disability has been described as progressing more rapidly in adult onset forms. More specifically, patients with the autosomal dominant pure form of HSP reveal normal facial and extraocular movement. Although jaw jerk may be brisk in older subjects, there is no speech disturbance or difficulty of swallowing. Upper extremity muscle tone and strength are normal. In the lower extremities, muscle tone is increased at the hamstrings, quadriceps and ankles. Weakness is most notable at the iliopsoas, tibialis anterior, and to a lesser extent, hamstring muscles. Anita Harding Ten genes have been identified with autosomal dominant inheritance. One of these, SPG4, accounts for ~50% of all genetically solved cases, or approximately 25% of all HSP cases. Twelve genes are known to be inherited in an autosomal recessive fashion. Collectively this latter group account for ~1/3 cases. Most altered genes have known function, but for some the function haven't been identified yet. All of them are listed in the gene list below, including their mode of inheritance. Some examples are spastin (SPG4) and paraplegin (SPG7) are both AAA ATPases.

Генотиптер

Бұл гендер SPG (спастикалық қозғалыс гендері) деп аталады. Гендердің орналасуы: хромосома қолдарының (қысқа немесе p: ұзын немесе q) жолақ нөмірі форматында беріледі. Бұл белгілеулер тек адам гендері үшін қолданылады. Басқа организмдерде орналасуы өзгеруі мүмкін (және, әдетте, өзгереді). Осы жағдайға қатысы бар гендердің саны көп болғанымен, ~40% жағдайда оның себебі әлі анықталған жоқ. Төмендегі кестеде SPG? белгісі, HSP-мен байланысы бар, бірақ әлі ресми HSP гені атауы болмаған генді көрсету үшін қолданылады. Генотип OMIM Ген символы Ген локусы Мұрагерлік Белгілерінің басталу жасы Басқа атаулар және сипаттамалары SPG1 L1CAM Xq28 X-хромосомалық рецессивті Ерте MASA синдромы SPG2 PLP1 Xq22.2 X-хромосомалық рецессивті Өзгермелі Пелизеус-Мерцбахер ауруы SPG3A ATL1 14q22.1 Автосомдық доминантты Ерте Штрумпель ауруы (осы Wiki) SPG4 SPAST 2p22.3 Автосомдық доминантты Өзгермелі SPG5A CYP7B1 8q12.3 Автосомдық рецессивті Өзгермелі SPG6 NIPA1 15q11.2 Автосомдық доминантты Өзгермелі SPG7 SPG7 16q24.3 Автосомдық рецессивті Өзгермелі SPG8 KIAA0196 8q24.13 Автосомдық доминантты Ересек SPG9A ALDH18A1 10q24.1 Автосомдық доминантты Жасөсперім Көздің катарактасы, мотонейронопатия, дене бітімінің қысқа болуы және қаңқа аномалиялары SPG9B ALDH18A1 10q24.1 Автосомдық рецессивті Ерте SPG10 KIF5A 12q13.3 Автосомдық доминантты Ерте SPG11 SPG11 15q21.1 Автосомдық рецессивті Өзгермелі SPG12 RTN2 19q13.32 Автосомдық доминантты Ерте SPG13 HSP60 2q33.1 Автосомдық доминантты Өзгермелі SPG14 3q27–q28 Автосомдық рецессивті Ересек SPG15 ZFYVE26 14q24.1 Автосомдық рецессивті Ерте SPG16 Xq11.2 X-хромосомалық рецессивті Ерте SPG17 BSCL2 11q12.3 Автосомдық доминантты Жасөсперім SPG18 ERLIN2 8p11.23 Автосомдық рецессивті Ерте SPG19 9q Автосомдық доминантты Ересек SPG20 SPG20 13q13.3 Автосомдық рецессивті Ерте Тройер синдромы SPG21 ACP33 15q22.31 Автосомдық рецессивті Ерте MAST синдромы SPG22 SLC16A2 Xq13.2 X-хромосомалық рецессивті Ерте Аллан-Херндон-Дадли синдромы SPG23 RIPK5 1q32.1 Автосомдық рецессивті Ерте Лисон синдромы SPG24 13q14 Автосомдық рецессивті Ерте SPG25 6q23–q24.1 Автосомдық рецессивті Ересек SPG26 B4GALNT1 12q13.3 Автосомдық рецессивті Ерте SPG27 10q22.1–q24.1 Автосомдық рецессивті Өзгермелі SPG28 DDHD1 14q22.1 Автосомдық рецессивті Ерте SPG29 1p31.1–p21.1 Автосомдық доминантты Жасөсперім SPG30 KIF1A 2q37.3 Автосомдық рецессивті Жасөсперім SPG31 REEP1 2p11.2 Автосомдық доминантты Ерте SPG32 14q12–q21 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG33 ZFYVE27 10q24.2 Автосомдық доминантты Ересек SPG34 Xq24–q25 X-хромосомалық рецессивті Жасөсперім/Ересек SPG35 FA2H 16q23.1 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG36 12q23–q24 Автосомдық доминантты Жасөсперім/Ересек SPG37 8p21.1–q13.3 Автосомдық доминантты Өзгермелі SPG38 4p16–p15 Автосомдық доминантты Жасөсперім/Ересек SPG39 PNPLA6 19p13.2 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG41 11p14.1–p11.2 Автосомдық доминантты Жасөсперім SPG42 SLC33A1 3q25.31 Автосомдық доминантты Өзгермелі SPG43 C19orf12 19q12 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG44 GJC2 1q42.13 Автосомдық рецессивті Балалық шақ/жасөсперім SPG45 NT5C2 10q24.32–q24.33 Автосомдық рецессивті Нәрестелік SPG46 GBA2 9p13.3 Автосомдық рецессивті Өзгермелі SPG47 AP4B1 1p13.2 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG48 AP5Z1 7p22.1 Автосомдық рецессивті 6-шы онжылдық SPG49 TECPR2 14q32.31 Автосомдық рецессивті Нәрестелік SPG50 AP4M1 7q22.1 Автосомдық рецессивті Нәрестелік SPG51 AP4E1 15q21.2 Автосомдық рецессивті Нәрестелік SPG52 AP4S1 14q12 Автосомдық рецессивті Нәрестелік SPG53 VPS37A 8p22 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG54 DDHD2 8p11.23 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG55 C12orf65 12q24.31 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG56 CYP2U1 4q25 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG57 TFG 3q12.2 Автосомдық рецессивті Ерте SPG58 KIF1C 17p13.2 Автосомдық рецессивті Бірінші екі онжылдық Спастикалық атаксия 2 SPG59 USP8 15q21.2 ?Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG60 WDR48 3p22.2 ?Автосомдық рецессивті Нәрестелік SPG61 ARL6IP1 16p12.3 Автосомдық рецессивті Нәрестелік SPG62 ERLIN1 10q24.31 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG63 AMPD2 1p13.3 Автосомдық рецессивті Нәрестелік SPG64 ENTPD1 10q24.1 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG66 ARSI 5q32 ?Автосомдық доминантты Нәрестелік SPG67 PGAP1 2q33.1 Автосомдық рецессивті Нәрестелік SPG68 KLC2 11q13.1 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPOAN синдромы SPG69 RAB3GAP2 1q41 Автосомдық рецессивті Нәрестелік Мартсольф синдромы, Варбург микросиндромы SPG70 MARS 12q13 ?Автосомдық доминантты Нәрестелік SPG71 ZFR 5p13.3 ?Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG72 REEP2 5q31 Автосомдық рецессивті;автосомдық доминантты Нәрестелік SPG73 CPT1C 19q13.33 Автосомдық доминантты Ересек SPG74 IBA57 1q42.13 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG75 MAG 19q13.12 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG76 CAPN1 11q13 Автосомдық рецессивті Ересек SPG77 FARS2 6p25 Автосомдық рецессивті Балалық шақ SPG78 ATP13A2 1p36 Автосомдық рецессивті Ересек Куфор-Ракеб синдромы SPG79 UCHL1 4p13 Автосомдық рецессивті Балалық шақ HSNSP CCT5 5p15.2 Автосомдық рецессивті Балалық шақ Мұрагерлік сенсорлық невропатия спастикалық параплегиямен SPG? SERAC1 6q25.3 Жастар МЕГДЕЛ синдромы SPG? KY 3q22.2 Автосомдық рецессивті Нәрестелік SPG? PLA2G6 22q13.1 Автосомдық рецессивті Балалық шақтағы СПГ? ATAD3A 1p36.33 Автосомдық доминантты Балалық шақтағы Харел Юн синдромы (SPG)? KCNA2 1p13.3 Автосомдық басым балалық шақтағы СПГ? Гранулин 17q21.31SPG? POLR3A 10q22.3 Автосомдық рецессивті

The genes are designated SPG (Spastic gait gene). The gene locations are in the format: chromosome arm (short or p: long or q) band number. These designations are for the human genes only. The locations may (and probably will) vary in other organisms. Despite the number of genes known to be involved in this condition ~40% of cases have yet to have their cause identified. In the table below SPG? is used to indicate a gene that has been associated with HSP but has not yet received an official HSP gene designation. Genotype OMIM Gene symbol Gene locus Inheritance Age of onset Other names and characteristics SPG1 L1CAM Xq28 X linked recessive Early MASA syndrome SPG2 PLP1 Xq22.2 X linked recessive VariablePelizaeus–Merzbacher disease SPG3A ATL1 14q22.1 Autosomal dominant EarlyStrumpell disease (this Wiki) SPG4 SPAST 2p22.3 Autosomal dominant Variable SPG5A CYP7B1 8q12.3 Autosomal recessive Variable SPG6 NIPA1 15q11.2 Autosomal dominantVariable SPG7 SPG7 16q24.3 Autosomal recessive Variable SPG8 KIAA0196 8q24.13 Autosomal dominant Adult SPG9A ALDH18A1 10q24.1 Autosomal dominant Teenage Cataracts with motor neuronopathy, short stature and skeletal abnormalities SPG9B ALDH18A1 10q24.1 Autosomal recessive Early SPG10 KIF5A 12q13.3 Autosomal dominant Early SPG11 SPG11 15q21.1 Autosomal recessive Variable SPG12 RTN2 19q13.32 Autosomal dominant Early SPG13 HSP60 2q33.1 Autosomal dominant Variable SPG14 3q27–q28 Autosomal recessive Adult SPG15 ZFYVE26 14q24.1 Autosomal recessive Early SPG16 Xq11.2 X linked recessive Early SPG17 BSCL2 11q12.3 Autosomal dominant Teenage SPG18 ERLIN2 8p11.23 Autosomal recessive Early SPG19 9q Autosomal dominant Adult onset SPG20 SPG20 13q13.3 Autosomal recessive Early onset Troyer syndrome SPG21 ACP33 15q22.31 Autosomal recessive Early onset MAST syndrome SPG22 SLC16A2 Xq13.2 X linked recessive Early onset Allan–Herndon–Dudley syndrome SPG23 RIPK5 1q32.1 Autosomal recessive Early onset Lison syndrome SPG24 13q14 Autosomal recessive Early onset SPG25 6q23–q24.1 Autosomal recessive Adult SPG26 B4GALNT1 12q13.3 Autosomal recessive Early onset SPG27 10q22.1–q24.1 Autosomal recessive Variable SPG28 DDHD1 14q22.1 Autosomal recessive Early onset SPG29 1p31.1–p21.1 Autosomal dominant Teenage SPG30 KIF1A 2q37.3 Autosomal recessive Teenage SPG31 REEP1 2p11.2 Autosomal dominant Early onset SPG32 14q12–q21 Autosomal recessive Childhood SPG33 ZFYVE27 10q24.2 Autosomal dominant Adult SPG34 Xq24–q25 X linked recessive Teenage/Adult SPG35 FA2H 16q23.1 Autosomal recessive Childhood SPG36 12q23–q24 Autosomal dominant Teenage/Adult SPG37 8p21.1–q13.3 Autosomal dominant Variable SPG38 4p16–p15 Autosomal dominant Teenage/Adult SPG39 PNPLA6 19p13.2 Autosomal recessive Childhood SPG41 11p14.1–p11.2 Autosomal dominant Adolescence SPG42 SLC33A1 3q25.31 Autosomal dominant Variable SPG43 C19orf12 19q12 Autosomal recessive Childhood SPG44 GJC2 1q42.13 Autosomal recessive Childhood/teenage SPG45 NT5C2 10q24.32–q24.33 Autosomal recessive Infancy SPG46 GBA2 9p13.3 Autosomal recessive Variable SPG47 AP4B1 1p13.2 Autosomal recessive Childhood SPG48 AP5Z1 7p22.1 Autosomal recessive 6th decade SPG49 TECPR2 14q32.31 Autosomal recessive Infancy SPG50 AP4M1 7q22.1 Autosomal recessive Infancy SPG51 AP4E1 15q21.2 Autosomal recessive Infancy SPG52 AP4S1 14q12 Autosomal recessive Infancy SPG53 VPS37A 8p22 Autosomal recessive Childhood SPG54 DDHD2 8p11.23 Autosomal recessive Childhood SPG55 C12orf65 12q24.31 Autosomal recessive Childhood SPG56 CYP2U1 4q25 Autosomal recessive Childhood SPG57 TFG 3q12.2 Autosomal recessive Early SPG58 KIF1C 17p13.2 Autosomal recessive Within first two decades Spastic ataxia 2 SPG59 USP8 15q21.2 ?Autosomal recessive Childhood SPG60 WDR48 3p22.2 ?Autosomal recessive Infancy SPG61 ARL6IP1 16p12.3 Autosomal recessive Infancy SPG62 ERLIN1 10q24.31 Autosomal recessive Childhood SPG63 AMPD2 1p13.3 Autosomal recessive Infancy SPG64 ENTPD1 10q24.1 Autosomal recessive Childhood SPG66 ARSI 5q32 ?Autosomal dominant Infancy SPG67 PGAP1 2q33.1 Autosomal recessive Infancy SPG68 KLC2 11q13.1 Autosomal recessive Childhood SPOAN syndrome SPG69 RAB3GAP2 1q41 Autosomal recessive Infancy Martsolf syndrome, Warburg Micro syndrome SPG70 MARS 12q13 ?Autosomal dominant Infancy SPG71 ZFR 5p13.3 ?Autosomal recessive Childhood SPG72 REEP2 5q31 Autosomal recessive;autosomal dominant Infancy SPG73 CPT1C 19q13.33 Autosomal dominant Adult SPG74 IBA57 1q42.13 Autosomal recessive Childhood SPG75 MAG 19q13.12 Autosomal recessive Childhood SPG76 CAPN1 11q13 Autosomal recessive Adult SPG77 FARS2 6p25 Autosomal recessive Childhood SPG78 ATP13A2 1p36 Autosomal recessive AdultKufor–Rakeb syndrome SPG79 UCHL1 4p13 Autosomal recessive ChildhoodHSNSP CCT5 5p15.2 Autosomal recessive ChildhoodHereditary sensory neuropathy with spastic paraplegiaSPG? SERAC1 6q25.3 Juvenile MEGDEL syndromeSPG? KY 3q22.2 Autosomal recessive InfancySPG? PLA2G6 22q13.1 Autosomal recessive ChildhoodSPG? ATAD3A 1p36.33 Autosomal dominant Childhood Harel Yoon syndromeSPG? KCNA2 1p13.3 Autosomal dominant ChildhoodSPG? Granulin 17q21.31SPG? POLR3A 10q22.3 Autosomal recessive

Болжам

ГСП прогрестік жағдай болғанымен, ГСП-мен ауыратын адамдардың жағдайы әртүрлі болуы мүмкін. Ауру көбінесе аяқтарға әсер етеді, бірақ кейбір адамдарда дененің жоғарғы бөлігі де зардап шегуі мүмкін. Кейбір жағдайларда ауру адамды мүгедек етеді, ал басқаларында адамдар ешқандай өзгеріссіз, қалыпты өмір салтын жалғастыра береді. ГСП-мен ауыратын көптеген адамдардың өмір сүру ұзақтығы қалыпты. 2009 жылдың наурыз айында 2,5 миллионнан астам адамды қамтыған норвегиялық зерттеуде ГСП-нің таралу деңгейі 100 000 адамға 7,4 адамды құрады – бұл көрсеткіш бұрынғы зерттеулермен салыстырғанда жоғарырақ, бірақ соған жақын мәнге ие. Жынысқа байланысты ешқандай айырмашылық анықталған жоқ, ал аурудың орташа жасы 24-ке тең болды. АҚШ-та Ұлттық денсаулық сақтау институтының Сирек кездесетін аурулар жөніндегі кеңсесі (ORD) тұқым қуалайтын спастикалық параплегияны «сирек кездесетін ауру» деп тізімдеді, яғни бұл ауру АҚШ халқының 200 000-нан аз адамдарына әсер етеді.