Темазепам: риски, побочные эффекты и особенности применения.

Введение

Лекарства от бессонницы.

Особая осторожность

Темазепам может причинить вред плоду. Безопасность и эффективность темазепама у детей не установлена. Бензодиазепины также требуют особой осторожности при применении у пожилых людей, лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также у пациентов с сопутствующими психическими заболеваниями. Темазепам, как и другие бензодиазепины и небензодиазепиновые снотворные средства, вызывает нарушение координации и неустойчивость при стоянии и ходьбе у людей, просыпающихся ночью или на следующее утро. Часто сообщается о падениях и переломах шейки бедра. Прием алкоголя усиливает эти нарушения. К данным нарушениям развивается частичная, но неполная толерантность. Пожилым или тяжелобольным пациентам следует использовать минимально эффективную дозу, поскольку существует риск апноэ и/или остановки сердца. Этот риск увеличивается при одновременном применении темазепама с другими препаратами, угнетающими центральную нервную систему (ЦНС).

Общие

Побочные эффекты типичны для гипнотических бензодиазепинов, хотя темазепам обладает более выраженным депрессивным действием на ЦНС и включают сонливость, седацию, головокружение, усталость, атаксию, головную боль, вялость, нарушение памяти и обучения, увеличение времени реакции и нарушение двигательных функций (включая проблемы с координацией), невнятную речь, снижение физической работоспособности, притупление эмоций, снижение бодрости, мышечную слабость, нечеткость зрения (особенно в высоких дозах или у лиц с низкой толерантностью) и невнимательность. Эйфория отмечалась как побочный эффект при применении темазепама, что нехарактерно или не сообщалось для других бензодиазепинов. По данным Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), частота возникновения эйфории при приеме темазепама составляет 1,5%, что считается редким случаем. Ощущения эйфории, приятной седации и внутреннего спокойствия сообщают люди, злоупотребляющие наркотиками, особенно те, кто употребляет темазепам внутривенно. Он имеет самые высокие оценки среди бензодиазепинов среди людей, употребляющих наркотики в рекреационных целях. Употребляющие наркотики, как правило, предпочитают темазепам другим бензодиазепинам. Три наиболее распространенные причины такого предпочтения – быстрое наступление эффекта, ощущение его "силы" и вызываемый им выраженный "кайф".

Реже

Сообщалось о гипергидрозе, гипотензии, ощущении жжения в глазах, повышенном аппетите, изменениях либидо, галлюцинациях, головокружении, нистагме, рвоте, зуде, расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта, ночных кошмарах, сердцебиении и парадоксальных реакциях, включая беспокойство, агрессию, насилие, чрезмерную стимуляцию и возбуждение, однако они возникают редко (менее 0,5%). Перед приемом темазепама необходимо убедиться, что имеется не менее 8 часов для сна. Несоблюдение этого условия может усилить побочные эффекты препарата. Как и все бензодиазепины, одновременное употребление этого препарата с алкоголем усиливает побочные эффекты и может привести к токсичности и смерти. Хотя это случается редко, после приема темазепама на ночь иногда наблюдаются остаточные эффекты, подобные "похмелью". Они включают сонливость, ухудшение психомоторных и когнитивных функций, которые могут сохраняться на следующий день, нарушение способности управлять транспортным средством, а также возможный повышенный риск падений и переломов шейки бедра, особенно у пожилых людей.

Толерантность

Хроническое или чрезмерное использование темазепама может вызывать толерантность к препарату, которая может развиваться быстро, поэтому этот препарат не рекомендуется для длительного применения. В 1979 году Институт медицины (США) и Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками заявили, что большинство снотворных средств теряют свои свойства, вызывающие сон, примерно через три-четырнадцать дней. При применении в течение более одной-двух недель быстро развивается толерантность к способности темазепама поддерживать сон, что приводит к снижению эффективности. В некоторых исследованиях отмечалась толерантность к темазепаму уже после недели использования. В другом исследовании изучались краткосрочные эффекты накопления темазепама в течение семи дней у пожилых стационарных пациентов, и было обнаружено, что во время накопления препарата развивается незначительная толерантность. В других исследованиях применение темазепама в течение шести дней не выявило признаков толерантности. Исследование, проведенное на 11 молодых мужчинах, показало, что после одной недели приема 30 мг темазепама наблюдается значительная толерантность к терморегулирующим эффектам темазепама и его снотворным свойствам. Температура тела тесно связана со снотворными или вызывающими бессонницу свойствами лекарственных препаратов. В одном исследовании лекарственная чувствительность людей, принимавших темазепам в течение от одного до 20 лет, не отличалась от таковой у контрольной группы. В дополнительном исследовании, в котором по крайней мере один из авторов был сотрудником нескольких фармацевтических компаний, изучалась эффективность лечения темазепамом хронической бессонницы в течение трех месяцев, и толерантность к препарату не была выявлена; авторы даже предположили, что препарат может становиться более эффективным со временем. Оценка продолжительной эффективности после нескольких недель может быть затруднена из-за сложности в различении между возвращением первоначальной жалобы на бессонницу и бессонницей, связанной с синдромом отмены или эффектом "рикошета". Исследования ЭЭГ во сне при использовании гипнотических бензодиазепинов показали, что толерантность обычно развивается полностью в течение одной-четырех недель, при этом показатели ЭЭГ во сне возвращаются к исходным уровням. В заключении статьи говорится, что из-за опасений, связанных с длительным применением, включая токсичность, толерантность и зависимость, а также из-за дискуссий о долгосрочной эффективности, разумные врачи должны ограничивать применение бензодиазепинов несколькими неделями и избегать продления рецептов на месяцы или годы. Обзор литературы показал, что нефармакологические методы лечения являются более эффективным вариантом лечения бессонницы благодаря их устойчивому улучшению качества сна.

Chronic or excessive use of temazepam may cause drug tolerance, which can develop rapidly, so this drug is not recommended for long term use. In 1979, the Institute of Medicine (USA) and the National Institute on Drug Abuse stated that most hypnotics lose their sleep inducing properties after about three to 14 days. In use longer than one to two weeks, tolerance will rapidly develop towards the ability of temazepam to maintain sleep, resulting in a loss of effectiveness. Some studies have observed tolerance to temazepam after as little as one week's use. Another study examined the short term effects of the accumulation of temazepam over seven days in elderly inpatients, and found little tolerance developed during the accumulation of the drug. Other studies examined the use of temazepam over six days and saw no evidence of tolerance. A study in 11 young male subjects showed significant tolerance occurs to temazepam's thermoregulatory effects and sleep inducing properties after one week of use of 30 mg temazepam. Body temperature is well correlated with the sleep inducing or insomnia promoting properties of drugs. In one study, the drug sensitivity of people who had used temazepam for one to 20 years was no different from that of controls. An additional study, in which at least one of the authors is employed by multiple drug companies, examined the efficacy of temazepam treatment on chronic insomnia over three months, and saw no drug tolerance, with the authors even suggesting the drug might become more effective over time. Establishing continued efficacy beyond a few weeks can be complicated by the difficulty in distinguishing between the return of the original insomnia complaint and withdrawal or rebound related insomnia. Sleep EEG studies on hypnotic benzodiazepines show tolerance tends to occur completely after one to four weeks with sleep EEG returning to pretreatment levels. The paper concluded that due to concerns about long term use involving toxicity, tolerance and dependence, as well as to controversy over long term efficacy, wise prescribers should restrict benzodiazepines to a few weeks and avoid continuing prescriptions for months or years. A review of the literature found the nonpharmacological treatment options were a more effective treatment option for insomnia due to their sustained improvements in sleep quality.

Физическая зависимость

Темазепам, как и другие бензодиазепины, может вызывать физическую зависимость и привыкание. Прекращение приема темазепама или других бензодиазепинов после регулярного использования часто приводит к синдрому отмены бензодиазепинов, симптомы которого схожи с таковыми при отмене алкоголя и барбитуратов. Чем выше доза и чем дольше принимается препарат, тем выше риск развития неприятных симптомов отмены. Симптомы отмены могут возникать даже при стандартных дозировках и после непродолжительного применения. Резкое прекращение приема терапевтических доз темазепама после длительного применения может привести к тяжелому синдрому отмены бензодиазепинов. Для предотвращения развития тяжелого синдрома отмены рекомендуется постепенное и осторожное снижение дозы, предпочтительно с использованием бензодиазепинов длительного действия с активными метаболитами с длительным периодом полувыведения, таких как хлордиазепоксид или диазепам. Использование других снотворных бензодиазепинов не рекомендуется. Исследование на крысах показало, что темазепам обладает перекрестной толерантностью к барбитуратам и способен эффективно замещать барбитураты и подавлять признаки отмены барбитуратов. В медицинской литературе сообщается о редких случаях развития психотических состояний после резкого прекращения приема бензодиазепинов, даже в терапевтических дозах. Антипсихотические препараты усиливают тяжесть синдрома отмены бензодиазепинов, увеличивая интенсивность и выраженность судорог. Пациенты, получавшие лечение темазепамом или нитразепамом в стационаре, продолжали принимать эти препараты после выписки. Рекомендуется ограничивать применение снотворных препаратов в стационаре пятью ночами, чтобы избежать развития симптомов отмены, таких как бессонница.

Взаимодействия

Как и другие бензодиазепины, темазепам усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС) при совместном применении с другими препаратами, оказывающими подобное угнетающее действие на ЦНС, такими как барбитураты, алкоголь, опиаты, трициклические антидепрессанты, неселективные ингибиторы МАО, фенотиазины и другие антипсихотики, миорелаксанты, антигистаминные препараты и анестетики. Применение теофиллина или аминофиллина может снижать седативный эффект темазепама и других бензодиазепинов. В отличие от многих бензодиазепинов, при применении темазепама не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий, связанных с системой P450. Темазепам не проявляет значимого взаимодействия с ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, эритромицином). Пероральные контрацептивы могут снижать эффективность темазепама и ускорять его период полувыведения.

Фармакодинамика

Основное фармакологическое действие темазепама заключается в усилении эффекта нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на ГАМКA-рецептор. Это вызывает седацию, нарушение двигательных функций, атаксию, анксиолитический эффект, противосудорожное действие, мышечную релаксацию и эффект подкрепления. В качестве лекарственного средства перед операцией темазепам снижал уровень кортизола у пожилых пациентов. У крыс он вызывал высвобождение вазопрессина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и уменьшал высвобождение АКТГ в условиях стресса.

Фармакокинетика

Пероральное введение 15–45 мг темазепама у человека приводило к быстрому всасыванию, при этом значимые уровни в крови достигались менее чем за 30 минут, а пиковые уровни – через два-три часа. В исследовании абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (ADME) при однократном и многократном применении, с использованием препарата, меченного тритием, темазепам хорошо всасывался и продемонстрировал минимальный (8%) метаболизм при первом прохождении через печень. Активные метаболиты не образовывались, и единственным значимым метаболитом, обнаруженным в крови, был O-конъюгат. Неизмененный препарат на 96% связывался с белками плазмы. Снижение уровня исходного препарата в крови было двухфазным, с коротким периодом полувыведения от 0,4 до 0,6 часа и терминальным периодом полувыведения от 3,5 до 18,4 часа (в среднем 8,8 часа), в зависимости от исследуемой популяции и метода определения. Темазепам обладает очень хорошей биодоступностью, почти 100% препарата всасывается после приема внутрь. Препарат метаболизируется путем конъюгации и деметилирования перед выведением. Большая часть препарата выводится с мочой, около 20% – с фекалиями. Основным метаболитом являлся O-конъюгат темазепама (90%), O-конъюгат N-десметилтемазепама был незначительным метаболитом (7%).

Химия

Темазепам – это бензодиазепин. Он представляет собой белое кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде и умеренно растворимое в спирте.

Синтез

Фармакологически активный метаболит диазепама, см. соответствующую статью.

N-оксиды склонны к перегруппировке Полоновского при обработке уксусным ангидридом, что было продемонстрировано на синтезе оксазепама. Неудивительно, что N-метильный аналог (1) также подвергается этой реакции, а гидролиз полученного ацетата дает темазепам (2). Необходимо тщательно контролировать условия, иначе образуется неактивный продукт перегруппировки (3).

История

Темазепам был синтезирован в 1964 году, но начал применяться в 1981 году, когда была установлена его эффективность в борьбе с бессонницей. К концу 1980-х годов темазепам стал одним из самых популярных и часто назначаемых снотворных средств на рынке и одним из наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов.

Рекреационное использование

Темазепам – это лекарственный препарат с высоким риском злоупотребления. Бензодиазепины употреблялись как перорально, так и внутривенно. Различные бензодиазепины обладают разной способностью вызывать зависимость; чем быстрее повышается концентрация в плазме крови после приема, тем сильнее опьяняющий эффект и тем больше вероятность злоупотребления препаратом. Скорость наступления эффекта от конкретного бензодиазепина тесно связана с его «популярностью» среди лиц, склонных к злоупотреблению. Две основные причины предпочтения бензодиазепинов заключались в том, что они считались «мощными» и вызывали выраженный «кайф». В Северной Америке ранее не наблюдалось серьезных проблем, связанных со злоупотреблением темазепамом, однако регион становится все более уязвимым для незаконного оборота этого препарата.

Австралия

Темазепам относится к списку 4 контролируемых веществ и требует рецепта. Этот препарат является причиной большинства случаев поиска бензодиазепинов посредством подделки рецептов и краж из аптек в штате Виктория. В связи с широким распространением внутривенного злоупотребления, правительство Австралии приняло решение отнести его к более строгой категории, и с марта 2004 года капсулы темазепама были изъяты с австралийского рынка, остались доступны только таблетки по 10 мг. Бензодиазепины часто обнаруживаются таможенными службами в различных портах и аэропортах, прибывают почтой, а также иногда встречаются в багаже авиапассажиров, как правило, в небольших или средних количествах (до 200–300 таблеток) для личного пользования. В период с 2003 по 2006 год таможня выявляла около 500 случаев незаконного ввоза бензодиазепинов в год, наиболее часто – диазепама. Количество варьировалось от одной таблетки до 2000 таблеток.

Великобритания

В 1987 году темазепам был самым часто злоупотребляемым легальным препаратом, отпускаемым по рецепту, в Соединенном Королевстве. Употребление бензодиазепинов уличными наркоманами являлось частью паттерна полинаркомании, однако многие поступавшие на лечение указывали темазепам как основной наркотик, вызывающий зависимость. Темазепам был наиболее распространенным бензодиазепином в исследовании 1994 года среди инъекционных наркоманов в семи городах, и его вводили из препаратов в виде капсул, таблеток и сиропа. Рост употребления героина, часто смешиваемого с другими наркотиками, включая темазепам, диазепам и алкоголь, стал основным фактором увеличения смертности, связанной с наркотиками, в Глазго и Эдинбурге в 1990–1992 годах. В исследовании 1997 года среди молодых одиноких бездомных в Шотландии употребление темазепама особенно часто связывалось с агрессивным или девиантным поведением и контактами с полицией. В серии документальных фильмов BBC "Панорама" вышел эпизод под названием "Война темазепама", посвященный эпидемии злоупотребления темазепамом и сопутствующей преступности в Пейсли, Шотландия. Эта тенденция была высмеяна в песне "Temazi Party" (также известной как "Tramazi Party") группы Black Grape, выпущенной в 1995 году.

Вопросы медицинских исследований

В журнале "Клиническая медицина сна" была опубликована статья, выражающая обеспокоенность в отношении лекарственных средств – агонистов бензодиазепиновых рецепторов, бензодиазепинов и препаратов группы Z, используемых в качестве снотворных у людей. В статье приводится систематический обзор медицинской литературы, касающейся препаратов для лечения бессонницы, и отмечается, что почти все исследования расстройств сна и лекарственных средств спонсируются фармацевтической промышленностью, в то время как в общей медицине и психиатрии это не является нормой. Приводится также другое исследование, в котором "было установлено, что вероятность получения результатов, благоприятных для промышленности, в исследованиях, спонсируемых промышленностью, была в 3,6 раза выше, чем в исследованиях, не спонсируемых ею". Среди проблем, связанных с исследованиями, спонсируемыми промышленностью, обсуждаются следующие: сравнение препарата с плацебо, но не с альтернативным методом лечения; неопубликованные исследования с неблагоприятными результатами; а также испытания, организованные на основе исходного уровня плацебо с последующим лечением препаратом, но не дополненные параллельными плацебо-контролируемыми исследованиями. Ссылаясь на отчет 1979 года, в котором указывалось на недостаточное количество независимых исследований снотворных средств, авторы заключают, что "обществу крайне необходима объективная оценка преимуществ и рисков снотворных препаратов", и NIH и VA должны проявить лидерство в этом вопросе.

Уличные термины

Уличные термины для темазепама включают таблетки "Кинг Конг" (ранее использовались по отношению к барбитуратам, теперь чаще относятся к темазепаму), "желе", "джем", "Эдинбург", "тамс", "термы", "бобы", "яйца", "зеленые яйца", "дрожащие яйца", "нокауты", "хардбол", "апельсины" (распространенный термин в Австралии и Новой Зеландии), "мячи для регби", "терминаторы", "красно-синие", "не го", "отключение", "зеленые дьяволы", "таблетки для опьянения", "промывание мозгов", "стиратели памяти", (в сочетании с бупренорфином), "большой помощник мамы", "витамин Т", "большой Т", "ТЗ", "Т" (Северная Америка) и другие.

Правовой статус

В Австрии темазепам включен в список III ООН71 в соответствии с постановлением о психотропных веществах 1997 года. Считается, что препарат обладает высоким потенциалом для злоупотребления и развития зависимости, однако он разрешен к медицинскому применению для лечения тяжелой бессонницы. Он в основном используется для лечения бессонницы, а также рассматривается как премедикат перед анестезией. В Дании темазепам отнесен к веществам класса D согласно исполнительному приказу 698 от 1993 года об эйфорических веществах, что означает высокий потенциал злоупотребления, но допускается его использование в медицинских и научных целях. В Финляндии темазепам находится под более строгим контролем, чем другие бензодиазепины. Препарат Нормисон, содержащий темазепам, был изъят из продажи и запрещен, поскольку жидкость внутри желатиновых капсул привела к значительному увеличению внутривенного употребления темазепама. Другой препарат темазепама, Тенокс, не пострадал и остается лекарственным средством, отпускаемым по рецепту. Внутривенное употребление темазепама не снизилось до уровня, существовавшего до появления Нормисона на рынке. Один бренд был изъят из продажи в 2013 году из-за масштабного злоупотребления. В Гонконге темазепам регулируется согласно Приложению 1 к Главе 134 Указа о наркотических средствах Гонконга. Темазепам может законно использоваться только медицинскими работниками и в университетских исследовательских целях. Фармацевты могут отпускать это вещество по рецепту. Любое распространение вещества без рецепта влечет за собой штраф в размере 10 000 гонконгских долларов. За незаконный оборот или производство этого вещества предусмотрен штраф в размере 5 миллионов долларов и пожизненное заключение. Владение веществом для потребления без лицензии Департамента здравоохранения является незаконным и наказывается штрафом в 1 000 000 долларов и/или лишением свободы на срок до семи лет. В Ирландии темазепам отнесен к контролируемым веществам Списка 3 и подлежит строгим ограничениям. В Нидерландах темазепам доступен по рецепту в виде таблеток и капсул по 10 или 20 мг. Лекарственные формы темазепама, содержащие менее 20 мг, включены в Список 2 Опиумного закона, а формы, содержащие 20 мг или более препарата (вместе с гелевыми капсулами), относятся к веществам Списка 1 Опиумного закона и, следовательно, подлежат более строгому регулированию. Помимо лечения бессонницы, он также иногда используется в качестве премедикатного препарата. В Словении он регулируется как контролируемое вещество Группы II (Списка 2) в соответствии с Законом о производстве и торговле незаконными наркотиками. В Швеции темазепам классифицируется как "наркотическое" вещество, включенное как в Список II (Схему II), что указывает на ограниченное медицинское применение и высокий риск развития зависимости, так и в Список V (Схему V), что означает запрет препарата в Швеции согласно Закону о наркотических средствах (1968). Темазепам запрещен в Швеции, и хранение и распространение даже небольших количеств наказывается лишением свободы и штрафом. Темазепам, обнаруженный в Швеции, обычно контрабандой ввозится из Финляндии.

In Austria, temazepam is listed in UN71 Schedule III under the Psychotropic Substances Decree of 1997. The drug is considered to have a high potential for abuse and addiction, but has accepted medical use for the treatment of severe insomnia. It is primarily used for the treatment of insomnia, and is also seen as pre anaesthetic medication. In Denmark, temazepam is listed as a Class D substance under the Executive Order 698 of 1993 on Euphoric Substances which means it has a high potential for abuse, but is used for medical and scientific purposes. In Finland, temazepam is more tightly controlled than other benzodiazepines. The temazepam product Normison was pulled out of shelves and banned because the liquid inside gelatin capsules had caused a large increase in intravenous temazepam use. The other temazepam product, Tenox, was not affected and remains as prescription medicine. Temazepam intravenous use has not decreased to the level before Normison came to the market. One brand was withdrawn from the market in 2013 due to rampant abuse. In Hong Kong, temazepam is regulated under Schedule 1 of Hong Kong's Chapter 134 Dangerous Drugs Ordinance. Temazepam can only be used legally by health professionals and for university research purposes. The substance can be given by pharmacists under a prescription. Anyone who supplies the substance without prescription can be fined HKD$10,000. The penalty for trafficking or manufacturing the substance is a $5,000,000 fine and life imprisonment. Possession of the substance for consumption without license from the Department of Health is illegal with a $1,000,000 fine and/or seven years of jail time. In Ireland, temazepam is a Schedule 3 controlled substance with strict restrictions. In the Netherlands, temazepam is available for prescription as 10 or 20 mg tablets and capsules. Formulations of temazepam containing less than 20 mg are included in List 2 of the Opium Law, while formulations containing 20 mg or more of the drug (along with the gel capsules) are a List 1 substance of the Opium Law, thus subject to more stringent regulation. Besides being used for insomnia, it is also occasionally used as a preanesthetic medication. In Slovenia, it is regulated as a Group II (Schedule 2) controlled substance under the Production and Trade in Illicit Drugs Act. In Sweden, temazepam is classed as a "narcotic" drug listed as both a List II (Schedule II) which denotes it is a drug with limited medicinal use and a high risk of addiction, and is also listed as a List V (Schedule V) substance which denotes the drug is prohibited in Sweden under the Narcotics Drugs Act (1968). Temazepam is banned in Sweden and possession and distribution of even small amounts is punishable by a prison sentence and a fine. Temazepam found in Sweden is usually trafficked from Finland

В Соединенном Королевстве темазепам является наркотиком класса C, контролируемым в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года (Схема 3 согласно Правилам о злоупотреблении наркотиками 2001 года). При частном назначении (не по NHS) темазепам доступен только по специальной рецептурной форме для контролируемых препаратов (FP10PCD), и аптеки обязаны соблюдать специальные процедуры хранения и отпуска. В Соединенных Штатах темазепам отнесен к препаратам Списка IV в соответствии с Международной конвенцией о психотропных веществах 1971 года и доступен только по рецепту.

Торговые марки

Темазепам доступен в англоязычных странах под торговыми марками Euhypnos, Normison, Norkotral, Nortem, Remestan, Restoril, Temaze и Temtabs. В Венгрии этот препарат продается как Синопам.