Введение
Химическое соединение
Дисульфирам – это лекарственный препарат, используемый для поддерживающей терапии хронического алкоголизма, вызывающий острую чувствительность к этанолу (алкоголю). Дисульфирам действует путем ингибирования фермента альдегиддегидрогеназы, что приводит к немедленному возникновению многих симптомов, схожих с похмельем, после употребления алкоголя. Прием дисульфирама вместе с алкоголем, даже в небольших количествах, вызывает покраснение лица, пульсацию в голове и шее, сильную головную боль, затрудненное дыхание, тошноту, обильную рвоту, потоотделение, жажду, боль в груди, сердцебиение, одышку, гипервентиляцию, учащенное сердцебиение, пониженное кровяное давление, обморок, выраженное беспокойство, слабость, головокружение, размытость зрения и спутанность сознания. В тяжелых случаях могут развиться угнетение дыхания, сердечно-сосудистый коллапс, аритмия, инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, потеря сознания, судороги и смерть. В организме алкоголь преобразуется в ацетальдегид, который затем расщепляется ацетальдегиддегидрогеназой. При ингибировании фермента дегидрогеназы происходит накопление ацетальдегида, вызывающего неприятные побочные эффекты (реакция на дисульфирам и алкоголь). Дисульфирам следует использовать в сочетании с психотерапией и поддерживающими мероприятиями.
Медицинское применение
Дисульфирам используется в качестве терапии второй линии, после акампросата и налтрексона, для лечения алкогольной зависимости. При нормальном метаболизме алкоголь расщепляется в печени ферментом алкогольдегидрогеназой до ацетальдегида, который затем преобразуется ферментом ацетальдегиддегидрогеназой в безвредное производное уксусной кислоты (ацетилкоэнзим А). Дисульфирам блокирует эту реакцию на промежуточной стадии, ингибируя ацетальдегиддегидрогеназу. После употребления алкоголя на фоне приема дисульфирама концентрация ацетальдегида в крови может быть в пять-десять раз выше, чем при метаболизме того же количества алкоголя без его применения. Поскольку ацетальдегид является одной из основных причин симптомов похмелья, это вызывает немедленную и тяжелую негативную реакцию на употребление алкоголя. Примерно через 5-10 минут после употребления алкоголя у пациента могут возникнуть симптомы тяжелого похмелья, которые могут длиться от 30 минут до нескольких часов. Обычно симптомы включают покраснение кожи, учащенное сердцебиение, снижение артериального давления, тошноту и рвоту. Редкие побочные эффекты включают одышку, пульсирующую головную боль, нарушение зрения, спутанность сознания, постуральную гипотензию и коллапс кровообращения. Дисульфирам не следует принимать, если алкоголь употреблялся в течение последних 12 часов. К дисульфираму не развивается толерантность: чем дольше его принимают, тем сильнее его эффект. Дисульфирам не снижает тягу к алкоголю, поэтому основной проблемой, связанной с этим препаратом, является крайне низкая приверженность к лечению. Методы повышения приверженности включают подкожные имплантаты, которые непрерывно высвобождают препарат в течение до 12 недель, и контролируемое введение препарата, например, регулярное введение препарата супругом. Хотя дисульфирам оставался наиболее распространенным фармакологическим средством для лечения злоупотребления алкоголем до конца 20-го века, сегодня он часто заменяется или используется в сочетании с новыми препаратами, в первую очередь комбинацией налтрексона и акампросата, которые непосредственно направлены на физиологические процессы в мозге, связанные со злоупотреблением алкоголем.
Побочные эффекты
Наиболее распространенными побочными эффектами при отсутствии употребления алкоголя являются головная боль и металлический или чесночный привкус во рту, хотя могут возникать и более серьезные побочные эффекты. Триптофол, химическое соединение, вызывающее сон у людей, образуется в печени после лечения дисульфирамом. Менее распространенные побочные эффекты включают снижение либидо, заболевания печени, кожную сыпь и воспаление нервов. Токсичность печени – редкий, но потенциально серьезный побочный эффект, и пациенты из групп риска, например, с уже имеющимися нарушениями функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Тем не менее, частота развития дисульфирамового гепатита оценивается от 1 случая на 25 000 до 1 случая на 30 000, и редко становится основной причиной отмены лечения. Также сообщалось о случаях нейротоксичности дисульфирама, вызывающей экстрапирамидальные и другие симптомы. Дисульфирам может вызывать невропатию даже при суточных дозах, меньших рекомендованных 500 мг. Биопсия нервов выявляет аксональную дегенерацию, и данную невропатию сложно отличить от невропатии, связанной со злоупотреблением этанолом. Дисульфирамовая невропатия развивается после переменчивого латентного периода (в среднем 5–6 месяцев) и прогрессирует постепенно. После прекращения приема препарата возможно медленное улучшение; часто в конечном итоге наступает полное выздоровление. Дисульфирам нарушает метаболизм ряда других соединений, включая парацетамол (ацетаминофен), теофиллин и кофеин. Однако в большинстве случаев это нарушение незначительно и проявляется увеличением периода полувыведения соединения на 20–40% при обычных дозах дисульфирама.
История
Синтез дисульфирама, первоначально известного как тетраэтилтиурамовый дисульфид, был впервые описан в 1881 году. К 1900 году он был внедрён в промышленный процесс серной вулканизации каучука и получил широкое распространение. В 1937 году врач на производстве в американской резиновой промышленности описал неблагоприятные реакции на алкоголь у рабочих, подвергшихся воздействию моносульфида и дисульфида тетраметилтиурама, и предположил, что этот эффект дисульфирама и родственных соединений может привести к «лечению алкоголизма»; аналогичный эффект был замечен у рабочих на шведской фабрике по производству резиновых сапог. В начале 1940-х годов он был протестирован в качестве средства от чесотки, паразитарной кожной инфекции, а также от кишечных глистов. Это открытие было сделано в 1945 году, но не получило развития до двух лет спустя, когда Якобсен выступил с импровизированным докладом, упомянув эту работу, которая затем была обсуждена в газетах, что побудило исследователей продолжить изучение возможности применения препарата для этой цели. Химики компании Medicinalco обнаружили новую форму дисульфирама, пытаясь очистить партию, загрязнённую медью. Эта форма оказалась обладающей лучшими фармакологическими свойствами, и компания запатентовала её, используя для продукта, представленного под названием Antabus (позже адаптированного как Antabuse). Позднее FDA одобрило другие препараты для лечения алкоголизма, а именно налтрексон в 1994 году и акампросат в 2004 году.
a plant physician in the American rubber industry described adverse reactions to alcohol in workers exposed to tetramethylthiuram monosulfide and disulfide, and proposed that this effect of disulfiram and related compounds might lead to ”the cure for alcoholism”; the effect was also noticed in workers at a Swedish rubber boot factory. In the early 1940s it had been tested as a treatment for scabies, a parasitic skin infection, as well as intestinal worms. They made that discovery in 1945, and did nothing with it until two years later, when Jacobsen gave an impromptu talk and mentioned that work, which was discussed afterwards in newspapers at the time, leading them to further explore the use of the drug for that purpose. The chemists at Medicinalco discovered a new form of disulfiram while trying to purify a batch that had been contaminated with copper. This form turned out to have better pharmacological properties, and the company patented it and used that form for the product that was introduced as Antabus (later anglicized to Antabuse). The FDA later approved other drugs for treatment of alcoholism, namely naltrexone in 1994 and acamprosate in 2004.
Исследования
Дисульфирам изучался в качестве потенциального средства лечения рака, паразитарных инфекций, тревожного расстройства и латентной ВИЧ-инфекции. В исследованиях на крысах дисульфирам продемонстрировал способность обращать развитие пигментного ретинита.
Рак
Когда дисульфирам образует комплексы с металлами (дитиокарбаматные комплексы), он выступает в качестве ингибитора протеасомы, и по состоянию на 2016 год его исследовали в экспериментах in vitro, на моделях животных и в небольших клинических испытаниях как потенциальное средство лечения метастазов в печени, метастатической меланомы, глиобластомы, немелкоклеточного рака легких и рака предстательной железы. Проводились различные клинические испытания препаратов, вызывающих деплецию меди.
Паразитарные инфекции
В организме дисульфирам быстро метаболизируется в диэтилдитиокарбамат (дитиокарб), который связывается с ионами металлов, таких как цинк или медь, образуя диэтилдитиокарбамат цинка или меди (дитиокарб цинка или меди). Метаболит дисульфирама – диэтилдитиокарбамат цинка (дитиокарб цинка) – обладает чрезвычайно высокой активностью против паразита Entamoeba histolytica, вызывающего диарею и абсцесс печени, и может быть активен против других опасных паразитов.
ВИЧ
Дисульфирам также был выявлен с помощью систематического высокопроизводительного скрининга как потенциальный препарат для обращения латентности ВИЧ (LRA). Реактивация латентной ВИЧ-инфекции у пациентов является частью экспериментальной стратегии, известной как "удар и уничтожение", которая может помочь снизить или устранить ВИЧ-резервуар. Дисульфирам также изучается в сочетании с вориностатом, другим экспериментальным препаратом для обращения латентности, для лечения ВИЧ.
COVID-19
Было показано, что дисульфирам ингибирует папаиноподобные протеазы MERS-CoV и SARS-CoV. Его влияние на симптомы COVID-19 изучалось в небольшом, не имевшем однозначных результатов, ретроспективном обсервационном исследовании. В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании, результаты которого еще не опубликованы в медицинском журнале, дисульфирам был назначен семи пациентам с COVID-19. У этих пациентов не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений.