Кіріспе
Химиялық қосылыс
Дисульфирам – этанолға (алкогольді ішімдіктерге) күшті сезімталдық туғызу арқылы созылмалы алкоголизмді емдеуге көмектесетін дәрілік препарат. Дисульфирам альдегид дегидрогеназа ферментін тежеу арқылы әрекет етеді, бұл алкоголь ішкеннен кейін мас күйдің әсерлерін дереу сезінуге себеп болады. Дисульфирамды тіпті аз мөлшерде алкогольмен бірге қабылдағанда, беттің қызаруы, бас және мойынның қағуы, қатты бас ауруы, тыныс алудың қиындауы, жүрек айну, көп көлемде құсу, тершеңдік, шөлдеу, кеудедегі ауырсыну, жүрек қағу, дем жетіспеушілік, тездетілген тыныс алу, жүрек соғудың жылдамдауы, қан қысымының төмендеуі, есінен тану, үлкен алаңдаушылық, әлсіздік, бас айналу, көрудің нашарлауы және сананың шатасуы сияқты белгілер пайда болады. Ауыр жағдайларда тыныс алудың тоқтауы, қан айналым жүйесінің күйреуі, жүрек ритмінің бұзылуы, жүрек ұстамасы, жедел конгестивті жүрек жеткіліксіздігі, есінен айырылу, құрысулар және өлімге әкелуі мүмкін. Денеде алкоголь ацетальдегидке айналады, содан кейін ацетальдегид дегидрогеназасы оны ыдыратады. Егер дегидрогеназа ферменті тежелсе, ацетальдегид жинақталып, жағымсыз қосымша әсерлерге (дисульфирам-алкоголь реакциясы) алып келеді. Дисульфирамды кеңес беру және қолдау шараларымен бірге қолдану қажет.
Медициналық қолданыстар
Дисульфирам алкогольге тәуелділік үшін акампросат пен налтрексоннан кейін екінші қатарлы ем ретінде қолданылады. Қалыпты метаболизм кезінде алкоголь бауырда алкоголь дегидрогеназа ферменті арқылы ацетальдегидке ыдырайды, содан кейін ацетальдегид дегидрогеназа ферменті оны зиянсыз сірке қышқылы туындысына (ацетил кофермент А) айналдырады. Дисульфирам ацетальдегид дегидрогеназаны бұғаттап, осы реакцияны аралық сатыда тоқтатады. Дисульфирамның әсерінен алкоголь ішкеннен кейін, қандағы ацетальдегид концентрациясы бірдей мөлшердегі алкогольдің ғана метаболизмі кезіндегі концентрациядан 5-10 есе жоғары болуы мүмкін. Ацетальдегид – "күйіктің" негізгі себептерінің бірі болғандықтан, бұл алкоголь қабылдауға дереу және күшті жағымсыз реакция тудырады. Алкоголь ішкеннен кейін шамамен 5-10 минуттан соң, науқас 30 минуттан бірнеше сағатқа дейін ауыр "күйік" әсерін сезінуі мүмкін. Симптомдар әдетте терінің қызаруы, жүрек соғысының үдеуі, қан қысымының төмендеуі, құлайғандық сезімі және құсуды қамтиды. Сирек кездесетін қосымша әсерлерге тыныс алудың қиындауы, қақпақ бас ауруы, көрудің бұзылуы, сананың шатасуы, орныққан қысымдағы естен тану және қан айналымының тоқтауы жатады. Дисульфирамды соңғы 12 сағат ішінде алкоголь ішкен болса қабылдауға болмайды. Дисульфирамға төзімділік жоқ: оны қаншалықты ұзақ қабылдаса, әсері соншалықты күшті болады. Дисульфирам алкогольге құштарлықты азайта алмайды, сондықтан осы препаратпен байланысты басты мәселе – нашар емге бағынушылық. Емге бағынушылықты жақсарту әдістеріне тері астына енгізілетін имплантаттар кіреді, олар препаратты 12 аптаға дейін үздіксіз бөліп шығарады, сондай-ақ қадағалаумен қабылдау тәсілдері, мысалы, препаратты жұбайының тұрақты түрде беруі. Дисульфирам 20 ғасырдың соңына дейін алкогольді тұтынудың ең көп қолданылатын фармацевтикалық емдеуі болып келгенімен, бүгінде ол көбінесе жаңа препараттармен алмастырылады немесе олармен бірге қолданылады, ең алдымен налтрексон мен акампросаттың комбинациясы, олар алкогольді тұтынумен байланысты мидағы физиологиялық процестерді тікелей түзетуге бағытталған.
Жанама әсерлер
Алкогольсіз ең көп таралған жанама әсерлер – бас ауруы және ауызда металл немесе сарымсақ дәмі сезілуі, бірақ одан да ауыр жанама әсерлер болуы мүмкін. Адамда ұйқыны туындататын триптофол химиялық қосылысы дисульфираммен емдеуден кейін бауырда пайда болады. Аз жиі кездесетін жанама әсерлерге либидоның төмендеуі, бауыр аурулары, тері бөртпесі және жүйке қабынуы жатады. Бауырға уытты әсер етуі – сирек кездесетін, бірақ қауіпті болуы мүмкін жанама әсер, сондықтан тәуекел тобына жататындар, мысалы, бауыр функциясы бұзылған адамдар, мұқият бақылануы керек. Дисульфирамнан туындаған гепатиттің жиілігі 25 000-нан 30 000-ға дейін 1 жағдайға шамамен келеді, бұл емдеуді тоқтатудың сирек себебі болып табылады. Дисульфирамның нейротоксикалық әсеріне байланысты экстрапирамидалық және басқа да симптомдар туындаған жағдайлар да тіркелген. Дисульфирам күніне 500 мг-дан аз дозада қолданғанда нейропатияны тудыруы мүмкін. Жүйке биопсиялары аксональ дегенерацияны көрсетті, ал бұл нейропатияны этанолмен шақырылған нейропатиядан ажырату қиын. Дисульфирамдық нейропатия әртүрлі жасырын кезеңнен кейін (орташа есеппен 5-6 ай) пайда болады және прогрессивті дамиды. Препаратты тоқтату кезінде жай жақсару мүмкін; көбінесе толық жазылу орын алады. Дисульфирам парацетамол (ацетаминофен), теофиллин және кофеин сияқты бірнеше қосылыстардың метаболизмін бұзады. Дегенмен, көп жағдайда бұл бұзылулар жеңіл болады және дисульфирамның әдеттегі дозасында қосылыстың жартылай ыдырау уақыты 20-40%-ға ұлғаюымен көрінеді.
Тарих
Дисульфирамның синтезі, бастапқыда тетраэтилтиурам дисульфиді деп белгілі болған, алғаш рет 1881 жылы хабарланды. Шамамен 1900 жылға қарай, ол каучуктарды күкіртпен вулканизациялаудың өнеркәсіптік процесіне енгізіліп, кеңінен қолданыла бастады. 1937 жылы американдық каучук өнеркәсібінің дәрігері тетраметилтиурам моносульфиді мен дисульфидінің әсеріне ұшыраған жұмысшыларда алкогольге кері реакцияларды сипаттады және дисульфирам мен оған ұқсас қосылыстардың әсері "алкоголизмді емдеуге" мүмкіндік беретінін болжады; осы әсер шведтік каучук етік фабрикасының жұмысшыларында да байқалды. 1940 жылдардың басында ол кекірек, паразиттік тері инфекциясы, сондай-ақ ішек құрттарын емдеу үшін сынақтан өтті. Олар осы жаңалықты 1945 жылы ашты, бірақ екі жылдан кейін ғана Якобсен спонтанды баяндама жасап, сол кездегі газеттерде талқыланған бұл жұмысты атап өтті, бұл оларды осы мақсатта дәріні одан әрі зерттеуге түрткі болды. Medicinalco компаниясының химиктері мыспен ластанған партияны тазартуға тырысқанда дисульфирамның жаңа түрін тапты. Бұл түрдің фармакологиялық қасиеттері жақсырақ болып шықты, компания оны патенттеді және Antabus (кейін Antabuse деп ағылшын тілінде) ретінде ұсынылған өнім үшін осы түрді пайдаланды. Кейіннен FDA алкоголизмді емдеу үшін басқа да препараттарды бекітті, атап айтқанда 1994 жылы налтрексонды және 2004 жылы акампросатты.
a plant physician in the American rubber industry described adverse reactions to alcohol in workers exposed to tetramethylthiuram monosulfide and disulfide, and proposed that this effect of disulfiram and related compounds might lead to ”the cure for alcoholism”; the effect was also noticed in workers at a Swedish rubber boot factory. In the early 1940s it had been tested as a treatment for scabies, a parasitic skin infection, as well as intestinal worms. They made that discovery in 1945, and did nothing with it until two years later, when Jacobsen gave an impromptu talk and mentioned that work, which was discussed afterwards in newspapers at the time, leading them to further explore the use of the drug for that purpose. The chemists at Medicinalco discovered a new form of disulfiram while trying to purify a batch that had been contaminated with copper. This form turned out to have better pharmacological properties, and the company patented it and used that form for the product that was introduced as Antabus (later anglicized to Antabuse). The FDA later approved other drugs for treatment of alcoholism, namely naltrexone in 1994 and acamprosate in 2004.
Зерттеу
Дисульфирам қатерлі ісік, паразиттік инфекциялар, көңіл сырқауы және жасырын ВИЧ инфекциясын емдеуге арналған мүмкін ем ретінде зерттелді. Дисульфирам егеуқұйрықтарда пигменттік ретиниттің кері қайтуын көрсетті.
Қатерлі ісік
Дисульфирам металдармен (дитиокарбамат кешендері) кешендер құрастырғанда, ол протеасом ингибиторы болып табылады және 2016 жылға дейін in vitro эксперименттерде, жануарлар моделінде және шағын клиникалық сынақтарда бауыр метастаздары, метастаздық меланома, глиобластома, ұсақ емес өкпелік қатерлі ісік және простата қатерлі ісігін емдеуге мүмкіндік беретін құрал ретінде зерттелді. Мыс азайтушы заттардың әртүрлі клиникалық сынақтары жүргізілді.
Паразиттік инфекциялар
Организмде дисульфирам диэтилдитиокарбаматқа (дитиокарб) жылдам метаболизденеді, ол мырыш немесе мыс сияқты металл иондарымен байланысып, мырыш немесе мыс диэтилдитиокарбамат (мырыш немесе мыс дитиокарб) түзеді. Дисульфирамның мырыш диэтилдитиокарбаматы (мырыш дитиокарб) метаболиті, диарея мен бауыр абсцесін қоздыратын энтамоэба гистолитика паразитіне қарсы өте тиімді және басқа да қауіпті паразиттерге де әсер етуі мүмкін.
АИТВ
Дисульфирам жүйелі жоғары өнімділікпен скринингтеу арқылы да ВИЧ латенттілігін кері қайтарушы потенциалды агент (LRA) ретінде анықталды. Пациенттердегі жасырын ВИЧ инфекциясын қайта белсендіру, ВИЧ резервуарын азайтуға немесе жоюға мүмкіндік беретін "шоқ және жою" деп аталатын зерттеу стратегиясының бір бөлігі болып табылады. Дисульфирам ВИЧ-ті емдеу үшін тағы бір зерттелудегі латенттілікті кері қайтарушы агент – вориностатпен бірге зерттеліп жатыр.
COVID-19-ның таралуы
Дисульфирам MERS CoV және SARS CoV вирустарының папаинге ұқсас протеаздарын тежейтіні көрсетілген. Ол COVID-19 симптомдарына тигізетін әсері үшін шағын, нақты нәтиже бермеген ретроспективті бақылау зерттеуінде қарастырылды. Медициналық журналда әлі жарияланбаған шағын рандомизацияланған бақыланатын сынақта жеті COVID-19 науқасына дисульфирам тағайындалды. Бұл науқастардың ешқайсысында да қауіпті жағымсыз әсерлер тіркелген жоқ.