Введение
Проинсулин — это прогормон, предшественник инсулина, синтезируемый в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, специализированных участках поджелудочной железы. У человека проинсулин кодируется геном INS. Островки поджелудочной железы секретируют лишь от 1% до 3% проинсулина в неизменном виде. Однако, поскольку период полураспада проинсулина больше, чем у инсулина, он может составлять от 5 до 30% инсулиноподобных структур, циркулирующих в крови. Проинсулин был открыт профессором Дональдом Ф. Штайнером из Чикагского университета в 1967 году.
Proinsulin is the prohormone precursor to insulin made in the beta cells of the Pancreatic Islets, specialized regions of the pancreas. In humans, proinsulin is encoded by the INS gene. The pancreatic islets only secrete between 1% and 3% of proinsulin intact. However, because proinsulin has a longer half life than insulin, it can account for anywhere from 5–30% of the insulin like structures circulating in the blood. Proinsulin was discovered by Professor Donald F. Steiner of the University of Chicago in 1967.
Структура
Проинсулин состоит из 86 аминокислотных остатков у человека (81 у коров) и формируется тремя различными цепями: А-цепью, В-цепью и областью, соединяющей их, называемой С-пептидом. Для правильной структуры зрелого инсулина необходимы три дисульфидные связи. Две из этих связей расположены между А- и В-цепями, а одна – внутри А-цепи. С-пептид находится между А- и В-цепями проинсулина. Соединение С-пептида и А-цепи происходит между остатками 64 и 65 проинсулина, которые представляют собой молекулы лизина и аргинина соответственно. При этом, аминокислотные остатки С-пептида, консервативные для разных видов, взаимодействуют с аналогично консервативными остатками в А- и В-цепях. При транспортировке проинсулина через аппарат Гольджи происходит расщепление С-пептида. Эндопротеазы I типа, PC1 и PC3, разрывают связь между С-пептидом и В-цепью. У некоторых пациентов использование этих инсулинов могло вызывать аллергическую реакцию в виде сыпи, резистентность к инсулину или даже образование уплотнений и бугорков на коже в месте инъекции. Это можно охарактеризовать как ятрогенное повреждение, обусловленное небольшими различиями в проинсулине разных видов. С конца 1970-х годов, с появлением высокоочищенного свиного инсулина и достижением 99% уровня чистоты инсулина, эта проблема перестала быть клинически значимой. Что касается влияния на фармакокинетику инсулина, умеренные концентрации определенных антител к инсулину могут быть полезны для всех диабетиков с отсутствием эндогенной секреции инсулина (например, при диабете 1 типа), поскольку инсулинсвязывающие антитела эффективно увеличивают скорость клиренса и объем распределения инсулина, а также способствуют увеличению его фармакологического и биологического периода полувыведения.
Медицинское значение
Исторически, основное внимание многих метаболических заболеваний, связанных с инсулином, уделялось зрелому инсулину. Однако в последние годы все более очевидной становится важность изучения структуры и функции проинсулина или соотношения проинсулин/инсулин в связи с этими заболеваниями.
Сахарный диабет
Повышенные уровни проинсулина в кровотоке по отношению к концентрациям зрелого инсулина могут указывать на развитие инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. Дополнительные проблемы с проинсулином, способные привести к диабету, включают мутации в количестве цистеинов, что может нарушить его правильную укладку. Регулирование концентрации проинсулина в период эмбрионального развития критически важно, поскольку избыток или недостаток этого пептида может вызывать пороки развития и гибель плода. На данный момент, в исследованиях неонатального диабета, к развитию заболевания приводят только мутации, изменяющие аминокислотную последовательность в B-домене.