Вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая: характеристики и проявления

Введение

Вирус герпеса, вызывающий ветряную оспу и опоясывающий лишай. Вирус варицеллы-зостера (VZV), также известный как вирус герпеса человека 3 (HHV 3, HHV3) или человеческий альфагерпесвирус 3 (таксономически), является одним из девяти известных вирусов герпеса, способных инфицировать человека. Он вызывает ветряную оспу (varicella), обычно поражающую детей и молодых людей, и опоясывающий лишай (herpes zoster) у взрослых, но редко у детей. В редких случаях, как позднее осложнение инфекции VZV, может развиться синдром Рамсея Ханта II типа. Инфекции VZV специфичны для человека. Вирус может выживать во внешней среде в течение нескольких часов. VZV размножается в миндалинах и вызывает широкий спектр симптомов. Подобно вирусам простого герпеса, после первичной инфекции VZV (ветряной оспы) вирус пребывает в латентном состоянии в нейронах, включая ганглии черепных нервов, спинномозговые ганглии и автономные ганглии. Через много лет после выздоровления человека от первичной инфекции ветряной оспы, VZV может реактивироваться и вызвать опоясывающий лишай.

Охолочка

Первичная инфекция вирусом варицеллы-зостера приводит к ветряной оспе (варицелле), которая может вызывать осложнения, включая энцефалит, пневмонию (как прямую вирусную, так и вторичную бактериальную) или бронхит (как вирусный, так и вторичный бактериальный). Даже после разрешения клинических симптомов ветряной оспы, вирус варицеллы-зостера (ВЗВ) остается в латентном состоянии в нервной системе инфицированного человека (вирусная латентность), в тригеминальных и спинномозговых ганглиях. ВЗВ проникает через дыхательные пути и имеет инкубационный период от 10 до 21 дня, в среднем 14 дней. Поражая кожу и периферические нервы, период болезни длится около 3–4 дней. Инфицированные люди наиболее заразны за 1–2 дня до появления высыпаний. Признаки и симптомы включают пузырьки, заполняющиеся гноем, лопающиеся и покрывающиеся корочкой перед заживлением. Высыпания чаще всего возникают на лице, в горле, на пояснице, груди и плечах.

Шинголь

Примерно в трети случаев ВЗВ реактивируется в более позднем возрасте, вызывая заболевание, известное как опоясывающий лишай или герпес зостер. Индивидуальный риск развития герпеса зостера в течение жизни оценивается между 20% и 30%, или примерно у 1 из 4 человек. Однако для людей старше 85 лет этот риск возрастает до 1 из 2. В исследовании, проведенном Nilsson et al. (2015) в Швеции, годовая заболеваемость герпесом зостер оценивается в 315 случаев на 100 000 населения для всех возрастов и 577 случаев на 100 000 населения для людей в возрасте 50 лет и старше. ВЗВ также может инфицировать центральную нервную систему; в статье 2013 года сообщалось о частоте заболеваемости 1,02 случая на 100 000 населения в Швейцарии и годовой частоте заболеваемости 1,8 случая на 100 000 населения в Швеции. Поражения при опоясывающем лишае и связанная с ними боль, часто описываемая как жгучая, обычно возникают на коже, иннервируемой одним или двумя соседними сенсорными нервами, почти всегда только на одной стороне тела. Кожные поражения обычно проходят в течение нескольких недель, в то время как боль часто сохраняется дольше. В 10–15% случаев боль сохраняется более трех месяцев, что является хроническим и часто инвалидизирующим состоянием, известным как постгерпетическая невралгия. Другие серьезные осложнения инфекции, вызванной вирусом варицеллы-зостера, включают менингит Молларэ, мультиплексный зостер и воспаление артерий головного мозга, приводящее к инсульту, миелиту, офтальмогерпесу или зостеру сине герпету. При синдроме Рамзи Ханта ВЗВ поражает геникулярный ганглий, вызывая поражения, соответствующие определенным ветвям лицевого нерва. Симптомы могут включать болезненные пузырьки на языке и ухе, а также одностороннюю слабость лицевых мышц и потерю слуха. Инфицирование на ранних стадиях беременности может привести к серьезному повреждению плода. Синдром Рейе может развиться после первичной инфекции, вызывая непрерывную рвоту и признаки дисфункции мозга, такие как чрезмерная сонливость или возбужденное поведение. В некоторых случаях это может привести к смерти или коме. Синдром Рейе в основном поражает детей и подростков; применение аспирина во время инфекции может увеличить этот риск. Вирионы ВЗВ имеют сферическую форму и диаметр 180–200 нм. Их липидная оболочка окружает 100-нм нуклеокапсид, состоящий из 162 гексамерных и пентамерных капсомеров, расположенных в икосаэдрической форме. Его ДНК представляет собой одноцепочечную линейную молекулу длиной 125 000 нуклеотидов. Капсид окружен слабо связанными белками, коллективно известными как тегумент; многие из этих белков играют важную роль в инициировании процесса репликации вируса в инфицированной клетке. Тегумент, в свою очередь, покрыт липидной оболочкой, усеянной гликопротеинами, которые отображаются на внешней поверхности вириона, каждый длиной около 8 нм.

In about a third of cases, VZV reactivates in later life, producing a disease known as shingles or herpes zoster. The individual lifetime risk of developing herpes zoster is thought to be between 20% and 30%, or approximately 1 in 4 people. However, for people aged 85 and over, this risk increases to 1 in 2. In a study in Sweden by Nilsson et al. (2015) the annual incidence of herpes zoster infection is estimated at a total of 315 cases per 100,000 inhabitants for all ages and 577 cases per 100,000 for people 50 years of age or older. VZV can also infect the central nervous system, with a 2013 article reporting an incidence rate of 1.02 cases per 100,000 inhabitants in Switzerland, and an annual incidence rate of 1.8 cases per 100,000 inhabitants in Sweden. Shingles lesions and the associated pain, often described as burning, tend to occur on the skin that is innervated by one or two adjacent sensory nerves, almost always on one side of the body only. The skin lesions usually subside over the course of several weeks, while the pain often persists longer. In 10–15% of cases the pain persists more than three months, a chronic and often disabling condition known as postherpetic neuralgia. Other serious complications of varicella zoster infection include Mollaret's meningitis, zoster multiplex, and inflammation of arteries in the brain leading to stroke, myelitis, herpes ophthalmicus, or zoster sine herpete. In Ramsay Hunt syndrome, VZV affects the geniculate ganglion giving lesions that follow specific branches of the facial nerve. Symptoms may include painful blisters on the tongue and ear along with one sided facial weakness and hearing loss. After infection during initial stages of pregnancy, the fetus can be severely damaged. Reye's syndrome can happen after initial infection, causing continuous vomiting and signs of brain dysfunction such as extreme drowsiness or combative behavior. In some cases, death or coma can follow. Reye's syndrome mostly affects children and teenagers; using aspirin during infection can increase this risk. VZV virions are spherical and 180–200 nm in diameter. Their lipid envelope encloses the 100 nm nucleocapsid of 162 hexameric and pentameric capsomeres arranged in an icosahedral form. Its DNA is a single, linear, double stranded molecule, 125,000 nt long. The capsid is surrounded by loosely associated proteins known collectively as the tegument; many of these proteins play critical roles in initiating the process of virus reproduction in the infected cell. The tegument is in turn covered by a lipid envelope studded with glycoproteins that are displayed on the exterior of the virion, each approximately 8 nm long.

Геном

Геном был впервые секвенирован в 1986 году. Это линейная двухцепочечная молекула ДНК, лабораторный штамм содержит 124 884 пары оснований. Геном имеет два основных изомера, определяемых ориентацией S-сегмента: P (прототип) и IS (инвертированный S), которые присутствуют с равной частотой, составляя в общей сложности 90–95%. L-сегмент также может быть инвертирован, что приводит к образованию в общей сложности четырех линейных изомеров (IL и ILS). Это отличается от равновероятного распределения изомеров у HSV, и механизм, определяющий это различие, неизвестен. Небольшой процент выделенных молекул представляет собой циркулярные геномы, о которых известно мало. (Известно, что HSV циркуляризуется при заражении.) В геноме содержится не менее 70 открытых областей чтения.

Эволюция

Общность с HSV1 и HSV2 указывает на общего предка; пять генов (из около 70) не имеют соответствующих генов HSV. Связь с другими вирусами герпеса человека менее выражена, но все еще обнаружено множество гомологов и консервативных генных блоков. Существует по крайней мере пять клад этого вируса. Клады 1 и 3 включают европейские/североамериканские штаммы; клад 2 – азиатские штаммы, особенно из Японии; а клад 5, по-видимому, распространен в Индии. Клад 4 включает некоторые штаммы из Европы, но его географическое происхождение требует дальнейшего уточнения. Также существуют четыре генотипа, которые не вписываются в эти клады. Для отнесения штаммов VZV к кладам требуется секвенирование всего генома вируса. Практически все молекулярно-эпидемиологические данные о глобальном распространении штаммов VZV получены с помощью таргетного секвенирования отдельных регионов. Филогенетический анализ геномных последовательностей VZV разделяет дикие штаммы на девять генотипов (E1, E2, J, M1, M2, M3, M4, VIII и IX). Полные последовательности штаммов M3 и M4 недоступны, но таргетный анализ репрезентативных штаммов позволяет предположить, что они являются стабильными, циркулирующими генотипами VZV. Анализ последовательности изолятов VZV выявил как общие, так и специфические маркеры для каждого генотипа и подтвердил единую стратегию генотипирования VZV. Несмотря на высокое генотипическое разнообразие, признаков внутригенотипической рекомбинации не обнаружено. Пять из семи генотипов VZV были надежно дифференцированы, используя только четыре однонуклеотидных полиморфизма (SNP), присутствующих в ORF22, а генотипы E1 и E2 были разрешены с использованием SNP, расположенных в ORF21, ORF22 или ORF50. Анализ последовательности 342 клинических образцов ветряной оспы и опоясывающего лишая из 18 европейских стран выявил следующее распределение генотипов VZV: E1, 221 (65%); E2, 87 (25%); M1, 20 (6%); M2, 3 (1%); M4, 11 (3%). Штаммы M3 или J не были обнаружены. Скорость мутаций для синонимичных и несинонимичных мутаций среди герпесвирусов была оценена в 1 × 10−7 и 2,7 × 10−8 мутаций/сайт/год соответственно, на основе высококонсервативного гена gB.

Commonality with HSV1 and HSV2 indicates a common ancestor; five genes (out of about 70) do not have corresponding HSV genes. Relation with other human herpes viruses is less strong, but many homologues and conserved gene blocks are still found. There are at least five clades of this virus. Clades 1 and 3 include European/North American strains; clade 2 are Asian strains, especially from Japan; and clade 5 appears to be based in India. Clade 4 includes some strains from Europe but its geographic origins need further clarification. There are also four genotypes that do not fit into these clades. Allocation of VZV strains to clades required sequence of whole virus genome. Practically all molecular epidemiological data on global VZV strains distribution are obtained with targeted sequencing of selected regions. Phylogenetic analysis of VZV genomic sequences resolves wild type strains into nine genotypes (E1, E2, J, M1, M2, M3, M4, VIII and IX). Complete sequences for M3 and M4 strains are unavailable, but targeted analyses of representative strains suggest they are stable, circulating VZV genotypes. Sequence analysis of VZV isolates identified both shared and specific markers for every genotype and validated a unified VZV genotyping strategy. Despite high genotype diversity no evidence for intra genotypic recombination was observed. Five of seven VZV genotypes were reliably discriminated using only four single nucleotide polymorphisms (SNP) present in ORF22, and the E1 and E2 genotypes were resolved using SNP located in ORF21, ORF22 or ORF50. Sequence analysis of 342 clinical varicella and zoster specimens from 18 European countries identified the following distribution of VZV genotypes: E1, 221 (65%); E2, 87 (25%); M1, 20 (6%); M2, 3 (1%); M4, 11 (3%). No M3 or J strains were observed. The mutation rate for synonymous and nonsynonymous mutation rates among the herpesviruses have been estimated at 1 × 10−7 and 2.7 × 10−8 mutations/site/year, respectively, based on the highly conserved gB gene.

Лечение

В организме человека его можно лечить различными лекарственными средствами и терапевтическими агентами, включая ацикловир при ветряной оспе, фамцикловир и валацикловир при опоясывающем лишае, иммуноглобулин против вируса ветряной оспы и опоясывающего лишая (ZIG) и видарабин. Ацикловир часто является препаратом выбора при первичной инфекции вирусом ветряной оспы, и раннее начало его применения может значительно сократить продолжительность симптомов. Однако для достижения эффективной концентрации ацикловира в сыворотке обычно требуется внутривенное введение, что затрудняет его использование за пределами стационара.

Вакцинация

Существует живая аттенуированная вакцина из штамма VZV Oka/Merck, которая продается в Соединенных Штатах под торговым названием Varivax. Она была разработана компанией Merck, Sharp & Dohme в 1980-х годах на основе вируса штамма Oka, выделенного и аттенуированного Мичиаки Такахаси и его коллегами в 1970-х годах. В 1990 году препарат был представлен в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для одобрения и был одобрен в 1995 году. С тех пор он был включен в рекомендованные схемы вакцинации для детей в Австралии, Соединенных Штатах и многих других странах. Вакцинация против ветряной оспы вызвала обеспокоенность у некоторых специалистов, поскольку иммунитет, индуцированный вакциной, может быть не пожизненным, потенциально делая взрослых уязвимыми к более тяжелым заболеваниям по мере ослабления иммунитета, приобретенного в детстве. Охват вакцинацией в Соединенных Штатах среди населения, рекомендованного для вакцинации, приближается к 90%, что сопровождается снижением заболеваемости ветряной оспой, госпитализаций и смертей, связанных с VZV. На сегодняшний день клинические данные подтверждают эффективность вакцины в течение более десяти лет в предотвращении инфекции ветряной оспой у здоровых людей, а при возникновении прорывных инфекций заболевание обычно протекает в легкой форме. В 2006 году Консультативный комитет по иммунизационной практике при CDC (ACIP) рекомендовал введение второй дозы вакцины перед поступлением в школу для поддержания высокого уровня иммунитета к ветряной оспе. В 2006 году FDA одобрило Zostavax для профилактики опоясывающего лишая. Zostavax представляет собой более концентрированную форму вакцины Varivax, предназначенную для выработки иммунного ответа у пожилых людей, у которых иммунитет к VZV снижается с возрастом. Систематический обзор, проведенный Cochrane (обновленный в 2023 году), показывает, что Zostavax снижает заболеваемость опоясывающим лишаем почти на 50%. Shingrix – это субединичная вакцина (гликопротеин E HHV3), разработанная компанией GlaxoSmithKline, которая была одобрена FDA в США в октябре 2017 года. ACIP рекомендовал Shingrix для взрослых старше 50 лет, включая тех, кто уже получил Zostavax. Комитет проголосовал за то, чтобы Shingrix был предпочтительнее Zostavax для профилактики зостера и связанных с ним осложнений, поскольку данные клинических исследований фазы 3 показали эффективность вакцины более 90% против опоясывающего лишая во всех возрастных группах, а также сохраняющуюся эффективность в течение четырех лет наблюдения. В отличие от Zostavax, который вводится однократно, Shingrix вводится в виде двух внутримышечных доз с интервалом от двух до шести месяцев. Эта вакцина продемонстрировала иммуногенность и безопасность для взрослых, живущих с вирусом иммунодефицита человека.

A live attenuated VZV Oka/Merck strain vaccine is available and is marketed in the United States under the trade name Varivax. It was developed by Merck, Sharp & Dohme in the 1980s from the Oka strain virus isolated and attenuated by Michiaki Takahashi and colleagues in the 1970s. It was submitted to the US Food and Drug Administration (FDA) for approval in 1990 and was approved in 1995. Since then, it has been added to the recommended vaccination schedules for children in Australia, the United States, and many other countries. Varicella vaccination has raised concerns in some that the immunity induced by the vaccine may not be lifelong, possibly leaving adults vulnerable to more severe disease as the immunity from their childhood immunization wanes. Vaccine coverage in the United States in the population recommended for vaccination is approaching 90%, with concomitant reductions in the incidence of varicella cases and hospitalizations and deaths due to VZV. So far, clinical data has proved that the vaccine is effective for over ten years in preventing varicella infection in healthy individuals, and when breakthrough infections do occur, illness is typically mild. In 2006, the CDC's Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommended a second dose of vaccine before school entry to ensure the maintenance of high levels of varicella immunity. In 2006, the FDA approved Zostavax for the prevention of shingles. Zostavax is a more concentrated formulation of the Varivax vaccine, designed to elicit an immune response in older adults whose immunity to VZV wanes with advancing age. A systematic review by Cochrane (updated in 2023) shows that Zostavax reduces the incidence of shingles by almost 50%. Shingrix is a subunit vaccine (HHV3 glycoprotein E) developed by GlaxoSmithKline which was approved in the United States by the FDA in October 2017. The ACIP recommended Shingrix for adults over the age of 50, including those who have already received Zostavax. The committee voted that Shingrix is preferred over Zostavax for the prevention of zoster and related complications because phase 3 clinical data showed vaccine efficacy of >90% against shingles across all age groups, as well as sustained efficacy over a four year follow up. Unlike Zostavax, which is given as a single shot, Shingrix is given as two intramuscular doses, two to six months apart. This vaccine has shown to be immunogenic and safe in adults with human immunodeficiency virus.

История

Сыпь, похожая на ветряную оспу, была признана и описана древними цивилизациями; связь между опоясывающим лишаем и ветряной оспой была установлена только в 1888 году. В 1943 году было отмечено сходство между вирусными частицами, выделенными из поражений при опоясывающем лишае, и частицами, выделенными при ветряной оспе. В 1974 году была введена первая вакцина против ветряной оспы. Вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая был впервые выделен Эвелин Никол во время работы в больнице города Кливленда. Томас Хакл Веллер также изолировал вирус и обнаружил доказательства того, что один и тот же вирус является причиной как ветряной оспы, так и герпеса зостер. Этимология названия вируса происходит от двух заболеваний, которые он вызывает: ветряной оспы и герпеса зостер. Слово "варицелла", возможно, происходит от "variola" – термина для оспы, предложенного Рудольфом Августином Фогелем в 1764 году.