Шелшеуіш және қызылша вирусы

Кіріспе

Шелшек және белдеме қоздыратын герпес вирусы

Varicella zoster virus (VZV) вирусы, сондай-ақ адам герпес вирусы 3 (HHV 3, HHV3) немесе таксономиялық түрде Адам альфагерпес вирусы 3 деп аталады. Бұл адамдарға жұғатын тоғыз белгілі герпес вирусының бірі. Ол көбінесе балалар мен жасөсперімдерге әсер ететін шелшек (суыршық) және ересектерде, бірақ сирек балаларда белдеме (herpes zoster) тудырады. VZV инфекциясының кейінгі асқынулары ретінде, сирек жағдайларда 2-типті Рамсей-Хант синдромы дамуы мүмкін. VZV инфекциясы адамға тән. Вирус сыртқы ортада бірнеше сағатқа дейін тірі қалуы мүмкін. VZV тонзиллада көбейіп, түрлі симптомдарға себеп болады. Герпес симплекс вирустарына ұқсас, VZV (шелшек) алғашқы инфекциядан кейін нейрондарда, оның ішінде бас миы жүйкесінің ганглияларында, арқалық түбір ганглияларында және автономды ганглияларда жатады. Адам шелшек инфекциясынан жазылғаннан кейін көп жылдар өткен соң, VZV қайта белсенділеніп, белдемеге әкелуі мүмкін.

Құсбегі

Бастапқы варицелла-зостер вирусының инфекциясы қызылшаға (варицелла) әкеледі, оның салдарынан энцефалит, пневмония (тікелей вирустық пневмония немесе екіншілік бактериялық пневмония) немесе бронхит (вирустық бронхит немесе екіншілік бактериялық бронхит) сияқты асқынулар туындауы мүмкін. Қызылшаның клиникалық белгілері басылғаннан кейін де VZV инфекцияланған адамның жүйке жүйесінде (вирустың жасырын күйі), тригеминальды және дорсальді түбір ганглияларында тұрақты болып қалады. VZV тыныс алу жүйесі арқылы еніп, 10–21 күнге созылатын инкубациялық кезеңге ие, орташа есеппен 14 күн. Тері мен шеткі жүйкелерге әсер ететін аурудың кезеңі шамамен 3-4 күнге созылады. Жұққан адамдар бөртпе пайда болғанға дейін 1-2 күн бұрын ең жұқпалы болады. Белгілері мен симптомдарына іріңмен толған, жарылған және сауығу алдында қабықтанған көпіршіктер жатады. Бөртпе көбінесе бетте, тамақта, белдің төменгі бөлігінде, кеудеде және иықтарда пайда болады.

Шеңберлер

Осы жағдайлардың үштен бірінде VZV өмірдің кейінгі кезеңдерінде қайта белсенділіп, шиндлз немесе герпес зостер деп аталатын ауруды тудырады. Өмір бойында герпес зостер ауруына шалдығу қаупі 20%-дан 30%-ға дейін, яғни шамамен 4 адамның біреуінде кездеседі. Дегенмен, 85 жастан асқан адамдарда бұл қауіп 2 адамның біреуіне жетеді. 2015 жылы Nilsson және авторлар тобы Швецияда жүргізген зерттеуде герпес зостер инфекциясының жылдық көрсеткіші барлық жастағы 100 000 тұрғынға 315 жағдай, ал 50 жастан асқандар үшін 100 000 тұрғынға 577 жағдай деп есептелді. VZV орталық нерв жүйесіне де жұқтыруы мүмкін. 2013 жылғы мақалада Швейцарияда 100 000 тұрғынға 1,02 жағдай, ал Швецияда 100 000 тұрғынға 1,8 жағдай жылдық көрсеткіш тіркелген. Шинглз ауруы және оған байланысты күйдіріп жібітетіндей болатын ауырсынулар көбінесе дененің бір немесе екі жақын орналасқан сезімдік нервісімен қамтамасыз етілген теріде, әдетте дененің бір жағында ғана пайда болады. Терідегі зақымданулар әдетте бірнеше апта ішінде басылады, ал ауырсыну көбінесе ұзаққа созылады. Жағдайлардың 10-15%-ында ауырсыну үш айдан астам сақталады, бұл созылмалы және көбінесе мүгедектікке әкелетін постгерпетикалық нейралгия деп аталады. Varicella zoster инфекциясының басқа да қауіпті асқынуларына Молларет менингиті, зостер мультиплексі және мидағы артериялардың қабынуы, соқтығыс, миелит, офтальмикалық герпес немесе зостер сине герпес жатады. Рамзи Хант синдромында VZV жыныстық ганглийге әсер етеді, нәтижесінде беттік нервтің белгілі бір тармақтары зақымданады. Симптомдарға тіл мен құлақтағы ауырсыну, бір жақты әлсіздік және есту қабілетінің жоғалтуы жатады. Жүктіліктің басында жұққан жағдайда ұрыққа ауыр зақым келуі мүмкін. Рей синдромы алғашқы инфекциядан кейін пайда болуы мүмкін, ол үздіксіз құсуды және мидың дисфункциясының белгілерін, мысалы, ең ұйқышылдық немесе агрессивті мінез-құлқы тудырады. Кейбір жағдайларда өлім немесе комаға түсу мүмкін. Рей синдромы көбінесе балалар мен жасөспірімдерге әсер етеді, инфекция кезінде аспирин қолдану бұл тәуекелді арттырады. VZV вириондары шар тәрізді және диаметрі 180-200 нм. Олардың липидтік қабығы 100 нм нуклеокапсидті, 162 гексамерлік және пентамерлік капсомерлерді икосаэдрлік пішінде орналастырып қоршап тұрады. Оның ДНК-сы бір, сызықты, екі тізбекті молекула, ұзындығы 125 000 нүклеотид. Капсидтің айналасын тегмент деп аталатын белоктар қоршап тұрады, олардың көпшілігі жұққан жасушада вирус көбею процесін бастауда маңызды рөл атқарады. Тегмент өз кезегінде гликопротеиндермен жабылған липидтік қабықпен жабылған, олардың әрқайсысы шамамен 8 нм ұзындықтағы вирионның сыртында орналасқан.

In about a third of cases, VZV reactivates in later life, producing a disease known as shingles or herpes zoster. The individual lifetime risk of developing herpes zoster is thought to be between 20% and 30%, or approximately 1 in 4 people. However, for people aged 85 and over, this risk increases to 1 in 2. In a study in Sweden by Nilsson et al. (2015) the annual incidence of herpes zoster infection is estimated at a total of 315 cases per 100,000 inhabitants for all ages and 577 cases per 100,000 for people 50 years of age or older. VZV can also infect the central nervous system, with a 2013 article reporting an incidence rate of 1.02 cases per 100,000 inhabitants in Switzerland, and an annual incidence rate of 1.8 cases per 100,000 inhabitants in Sweden. Shingles lesions and the associated pain, often described as burning, tend to occur on the skin that is innervated by one or two adjacent sensory nerves, almost always on one side of the body only. The skin lesions usually subside over the course of several weeks, while the pain often persists longer. In 10–15% of cases the pain persists more than three months, a chronic and often disabling condition known as postherpetic neuralgia. Other serious complications of varicella zoster infection include Mollaret's meningitis, zoster multiplex, and inflammation of arteries in the brain leading to stroke, myelitis, herpes ophthalmicus, or zoster sine herpete. In Ramsay Hunt syndrome, VZV affects the geniculate ganglion giving lesions that follow specific branches of the facial nerve. Symptoms may include painful blisters on the tongue and ear along with one sided facial weakness and hearing loss. After infection during initial stages of pregnancy, the fetus can be severely damaged. Reye's syndrome can happen after initial infection, causing continuous vomiting and signs of brain dysfunction such as extreme drowsiness or combative behavior. In some cases, death or coma can follow. Reye's syndrome mostly affects children and teenagers; using aspirin during infection can increase this risk. VZV virions are spherical and 180–200 nm in diameter. Their lipid envelope encloses the 100 nm nucleocapsid of 162 hexameric and pentameric capsomeres arranged in an icosahedral form. Its DNA is a single, linear, double stranded molecule, 125,000 nt long. The capsid is surrounded by loosely associated proteins known collectively as the tegument; many of these proteins play critical roles in initiating the process of virus reproduction in the infected cell. The tegument is in turn covered by a lipid envelope studded with glycoproteins that are displayed on the exterior of the virion, each approximately 8 nm long.

Геномдар

Геном алғаш рет 1986 жылы тізбектелген. Ол – сызықтық екі тізбекті ДНК молекуласы, зертханалық штаммы 124 884 негіз жұбынан тұрады. Геномда S сегментінің бағытына қарай екі басым изомер бар: P (прототип) және IS (кері S), олар тең жиілікпен кездеседі, жалпы жиілігі 90–95% құрайды. L сегменті де керіліп, барлығы төрт сызықтық изомерге (IL және ILS) әкелуі мүмкін. Бұл HSV-дегі тең ықтималдық үлестірімінен өзгеше, және осы айырмашылықтың механизмі белгісіз. Жекеленген молекулалардың шағын бөлігі – дөңгелек геномдар, олар туралы көп мәлімет жоқ. (HSV инфекция кезінде дөңгеленеді дегені белгілі.) Геномда кем дегенде 70 ашық оқу тізбегі бар.

Эволюция

HSV1 және HSV2 вирустарымен ортақтық ортақ ата-текті көрсетеді; бес ген (шамамен 70-тің ішінде) HSV гендеріне сәйкес келмейді. Адамның басқа герпес вирустарымен байланыс аз, бірақ көптеген гомологтар мен сақталған гендік блоктар табылды. Бұл вирустың кем дегенде бес клады бар. 1 және 3 кладтарға Еуропалық/Солтүстік Америкалық штаммдар кіреді; 2 клад Азиялық штаммдар, әсіресе Жапониядан; ал 5 клад Үндістанда пайда болған сияқты. 4 кладқа Еуропадан алынған кейбір штаммдар кіреді, бірақ олардың географиялық тегін одан әрі нақтылау қажет. Сонымен қатар, осы кладтарға сәйкес келмейтін төрт генотип бар. VZV штаммдарын кладтарға жіктеу үшін вирус геномының толық тізбегін анықтау қажет. Әлемдік VZV штаммдарының таралуы туралы барлық молекулалық эпидемиологиялық деректер таңдалған аймақтардың мақсатты тізбектелуі арқылы алынған. VZV геномдық тізбектерінің филогенетикалық талдауы жабайы типтегі штаммдарды тоғыз генотипке бөледі (E1, E2, J, M1, M2, M3, M4, VIII және IX). M3 және M4 штаммдарының толық тізбектері қолжетімді емес, бірақ өкілді штаммдардың мақсатты талдауы олардың тұрақты, айналымдағы VZV генотиптері екенін көрсетеді. VZV изоляттарының тізбектелген талдауы әр генотип үшін ортақ және ерекше маркерлерді анықтады және бірыңғай VZV генотипін анықтау стратегиясын растады. Жоғары генотиптік әртүрлілікке қарамастан, генотиптік рекомбинацияға дәлелдер жоқ. Жеті VZV генотипінің бесеуі тек ORF22-дегі төрт нуклеотидтік полиморфизм (SNP) арқылы сенімді түрде ажыратылды, ал E1 және E2 генотиптері ORF21, ORF22 немесе ORF50-де орналасқан SNP арқылы анықталды. 18 еуропалық елден алынған 342 клиникалық безгек және жолбарыс үлгілерінің тізбектелген талдауы VZV генотиптерінің келесі таралуын анықтады: E1, 221 (65%); E2, 87 (25%); M1, 20 (6%); M2, 3 (1%); M4, 11 (3%). M3 немесе J штаммдары байқалған жоқ. Өте сақталған gB геніне негізделген герпес вирустарының синонимді және синоним емес мутациялар деңгейіндегі мутация деңгейі тиісінше 1 × 10−7 және 2,7 × 10−8 мутация/орны/жылы деп бағаланды.

Commonality with HSV1 and HSV2 indicates a common ancestor; five genes (out of about 70) do not have corresponding HSV genes. Relation with other human herpes viruses is less strong, but many homologues and conserved gene blocks are still found. There are at least five clades of this virus. Clades 1 and 3 include European/North American strains; clade 2 are Asian strains, especially from Japan; and clade 5 appears to be based in India. Clade 4 includes some strains from Europe but its geographic origins need further clarification. There are also four genotypes that do not fit into these clades. Allocation of VZV strains to clades required sequence of whole virus genome. Practically all molecular epidemiological data on global VZV strains distribution are obtained with targeted sequencing of selected regions. Phylogenetic analysis of VZV genomic sequences resolves wild type strains into nine genotypes (E1, E2, J, M1, M2, M3, M4, VIII and IX). Complete sequences for M3 and M4 strains are unavailable, but targeted analyses of representative strains suggest they are stable, circulating VZV genotypes. Sequence analysis of VZV isolates identified both shared and specific markers for every genotype and validated a unified VZV genotyping strategy. Despite high genotype diversity no evidence for intra genotypic recombination was observed. Five of seven VZV genotypes were reliably discriminated using only four single nucleotide polymorphisms (SNP) present in ORF22, and the E1 and E2 genotypes were resolved using SNP located in ORF21, ORF22 or ORF50. Sequence analysis of 342 clinical varicella and zoster specimens from 18 European countries identified the following distribution of VZV genotypes: E1, 221 (65%); E2, 87 (25%); M1, 20 (6%); M2, 3 (1%); M4, 11 (3%). No M3 or J strains were observed. The mutation rate for synonymous and nonsynonymous mutation rates among the herpesviruses have been estimated at 1 × 10−7 and 2.7 × 10−8 mutations/site/year, respectively, based on the highly conserved gB gene.

Емдеу

Адам ағзасында оны бірнеше дәрі-дәрмектермен және терапиялық заттармен емдеуге болады, соның ішінде таңдаққа (желшеңге) қарсы ацикловир, фамцикловир, белдемеге (зостерге) қарсы валацикловир, зостер иммундық глобулині (ZIG) және видарабин. Ацикловир бірінші рет VZV инфекциясымен ауырғанда көбінесе таңдалған дәрі ретінде қолданылады, және оны ертерек қабылдау кез келген симптомдардың ұзақтығын айтарлықтай қысқарта алады. Дегенмен, ацикловирдің тиімді сарысу концентрациясына жету үшін көбінесе тамырға салу (интравенозды енгізу) қажет, бұл оны ауруханадан тыс қолдануды қиындатады.

Егу

Тірі аттенуацияланған VZV Oka/Merck штаммынан жасалған вакцина бар, және ол АҚШ-та Varivax саудалық атауымен сатылады. Ол 1980 жылдары Merck, Sharp & Dohme компаниясы Мичиаки Такахаси және оның әріптестері 1970 жылдары оқшаулап, әлсіреткен Ока штаммы вирусынан жасалған. 1990 жылы АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасына (FDA) мақұлдауға ұсынылып, 1995 жылы мақұлданды. Содан бері ол Австралия, АҚШ және көптеген басқа елдерде балаларға ұсынылатын вакцинация кестесіне қосылды. Құтыруға қарсы вакцинация кейбір адамдарда вакцина тудырған иммунитет өмір бойы сақталмайды деген алаңдаушылықты тудырды, бұл ересектердің балалық шақтағы иммунизациясының әсері төмендеген кезде ауыр ауруға шалдығуына мүмкіндік береді. Вакцинацияға ұсынылатын АҚШ халқының шамамен 90% вакцинамен қамтылған, сонымен қатар құтыру жағдайларының, ауруханаға жатқызудың және VZV-ге байланысты өлім-жітімнің азаюы байқалды. Клиникалық деректер вакцинаның сау адамдарда құтыру инфекциясын алдын алуда он жылдан астам тиімді екенін көрсетті, ал инфекцияның қайталану жағдайларында ауру әдетте жеңіл өтеді. 2006 жылы CDC-нің иммундау практикасы жөніндегі кеңесші комитеті (ACIP) мектепке барар алдында вакцинаның екінші дозасын салуды ұсынды, бұл құтыру иммунитетінің жоғары деңгейін сақтауға көмектеседі. 2006 жылы FDA белдеулі бездің алдын алу үшін Zostavax вакцинасын мақұлдады. Zostavax – Varivax вакцинасының тағы да шоғырланған формуласы, ол жасы ұлғайған сайын VZV-ге қарсы иммунитеті төмендейтін ересектерде иммундық жауапты қоздыруға арналған. Cochrane жүргізген жүйелі шолу (2023 жылы жаңартылған) Zostavax белдеулі бездің ауруын шамамен 50%-ға азайтатынын көрсетті. Shingrix – GlaxoSmithKline компаниясы жасаған суббөлімше вакцинасы (HHV3 гликопротеин E), ол 2017 жылдың қазан айында АҚШ-та FDA-мен мақұлданды. ACIP 50 жастан асқан ересектерге, соның ішінде Zostavax алғандарға да Shingrix вакцинасын ұсынды. Комитет Shingrix вакцинасының зостер және онымен байланысты асқынуларды алдын алу үшін Zostavax вакцинасынан артық екеніне дауыс берді, себебі 3-фазалық клиникалық деректер вакцинаның барлық жас топтарында белдеулі безге қарсы 90%-дан жоғары тиімділігін, сондай-ақ төрт жылдық бақылау кезеңінде тұрақты тиімділігін көрсетті. Zostavax бір рет салынатын вакцина болса, Shingrix екі-алты ай аралығында екі рет бұлшыққа инъекция жасалады. Бұл вакцинаның адам иммуножеткіліксіздігі вирусы бар ересектерде иммуногенді және қауіпсіз екені дәлелденді.

A live attenuated VZV Oka/Merck strain vaccine is available and is marketed in the United States under the trade name Varivax. It was developed by Merck, Sharp & Dohme in the 1980s from the Oka strain virus isolated and attenuated by Michiaki Takahashi and colleagues in the 1970s. It was submitted to the US Food and Drug Administration (FDA) for approval in 1990 and was approved in 1995. Since then, it has been added to the recommended vaccination schedules for children in Australia, the United States, and many other countries. Varicella vaccination has raised concerns in some that the immunity induced by the vaccine may not be lifelong, possibly leaving adults vulnerable to more severe disease as the immunity from their childhood immunization wanes. Vaccine coverage in the United States in the population recommended for vaccination is approaching 90%, with concomitant reductions in the incidence of varicella cases and hospitalizations and deaths due to VZV. So far, clinical data has proved that the vaccine is effective for over ten years in preventing varicella infection in healthy individuals, and when breakthrough infections do occur, illness is typically mild. In 2006, the CDC's Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommended a second dose of vaccine before school entry to ensure the maintenance of high levels of varicella immunity. In 2006, the FDA approved Zostavax for the prevention of shingles. Zostavax is a more concentrated formulation of the Varivax vaccine, designed to elicit an immune response in older adults whose immunity to VZV wanes with advancing age. A systematic review by Cochrane (updated in 2023) shows that Zostavax reduces the incidence of shingles by almost 50%. Shingrix is a subunit vaccine (HHV3 glycoprotein E) developed by GlaxoSmithKline which was approved in the United States by the FDA in October 2017. The ACIP recommended Shingrix for adults over the age of 50, including those who have already received Zostavax. The committee voted that Shingrix is preferred over Zostavax for the prevention of zoster and related complications because phase 3 clinical data showed vaccine efficacy of >90% against shingles across all age groups, as well as sustained efficacy over a four year follow up. Unlike Zostavax, which is given as a single shot, Shingrix is given as two intramuscular doses, two to six months apart. This vaccine has shown to be immunogenic and safe in adults with human immunodeficiency virus.

Тарих

Құсбегіге ұқсас бөртпелер ежелгі өркениеттерде танылып, сипатталған; зостер мен құсбегі арасындағы байланыс 1888 жылға дейін анықталмаған. 1943 жылы зостердің және құсбегінің зақымдануларынан оқшауланған вирус бөлшектерінің ұқсастығы байқалды. 1974 жылы алғашқы құсбегіге қарсы вакцина енгізілді. Эвелин Никол вирусты Кливленд қалалық ауруханасында жұмыс істеген кезде алғаш рет оқшаулады. Томас Хакл Веллер де вирусты оқшаулап, осы вирустың құсбегі мен герпес зостерге себеп болатынын дәлелдеді. Вирустың атауы оның тудыратын екі аурудан – құсбегі мен герпес зостерден шыққан. Varicella сөзі, шамамен, 1764 жылы Рудольф Августин Фогельдің ұсынған шешек терминінен – Variola-дан туындаған.