Креатин: Химическое соединение и его роль в энергетическом обмене.

Введение

Химическое соединение

Креатин (произносится /ˈkriːeɪtɪn/ или /ˈkriːətɪn/) — органическое соединение с номинальной формулой (H2N)(HN)CN(CH3)CH2CO2H. В растворах он существует в виде различных таутомеров, включая нейтральную форму и различные цвиттерионные формы. Креатин содержится в организмах позвоночных животных, где он способствует регенерации аденозинтрифосфата (АТФ), преимущественно в мышечной и мозговой ткани. Регенерация достигается путем преобразования аденозиндифосфата (АДФ) обратно в АТФ за счет передачи фосфатных групп. Креатин также выполняет функцию буфера.

История

Креатин был впервые идентифицирован в 1832 году, когда Мишель Эжен Шевроль выделил его из щелочного водного экстракта скелетной мышцы. Позже он назвал кристаллический осадок в честь греческого слова, обозначающего мясо, κρέας (kreas). В 1928 году было показано, что креатин находится в равновесии с креатинином. Исследования 1920-х годов продемонстрировали, что употребление больших количеств креатина не приводит к его выведению из организма. Этот результат указал на способность организма запасать креатин, что, в свою очередь, позволило предположить его использование в качестве диетической добавки. В 1912 году исследователи Гарвардского университета Отто Фолин и Вилли Гловер Денис обнаружили доказательства того, что употребление креатина может значительно повысить содержание креатина в мышцах. В конце 1920-х годов, после того как было установлено, что внутримышечные запасы креатина можно увеличить, употребляя его в количествах, превышающих обычные, ученые открыли фосфокреатин (креатинфосфат) и определили, что креатин играет ключевую роль в метаболизме скелетных мышц. Он естественным образом образуется у позвоночных. Об открытии фосфокреатина было сообщено в 1927 году. Влияние креатина на физическую работоспособность было хорошо задокументировано с начала двадцатого века, однако широкую известность он получил после Олимпийских игр 1992 года в Барселоне. В статье от 7 августа 1992 года в газете The Times сообщалось, что Линфорд Кристи, победитель на дистанции 100 метров, принимал креатин перед Олимпийскими играми (однако следует также отметить, что позже в своей карьере Линфорд Кристи был признан виновным в употреблении допинга). В статье в журнале "Bodybuilding Monthly" Салли Ганнелл, золотая медалистка в беге на 400 метров с барьерами, была названа еще одним пользователем креатина. Кроме того, The Times отметила, что бегун на 100 метров с барьерами Колин Джексон начал принимать креатин перед Олимпийскими играми. В то время в Великобритании были доступны добавки с низкой концентрацией креатина, но добавки, предназначенные для повышения силы, стали коммерчески доступны только в 1993 году, когда компания Experimental and Applied Sciences (EAS) представила это соединение на рынке спортивного питания под названием Phosphagen. Последующие исследования показали, что употребление углеводов с высоким гликемическим индексом в сочетании с креатином увеличивает запасы креатина в мышцах.

Creatine was first identified in 1832 when Michel Eugène Chevreul isolated it from the basified water extract of skeletal muscle. He later named the crystallized precipitate after the Greek word for meat, κρέας (kreas). In 1928, creatine was shown to exist in equilibrium with creatinine. Studies in the 1920s showed that consumption of large amounts of creatine did not result in its excretion. This result pointed to the ability of the body to store creatine, which in turn suggested its use as a dietary supplement. In 1912, Harvard University researchers Otto Folin and Willey Glover Denis found evidence that ingesting creatine can dramatically boost the creatine content of the muscle. In the late 1920s, after finding that the intramuscular stores of creatine can be increased by ingesting creatine in larger than normal amounts, scientists discovered phosphocreatine (creatine phosphate), and determined that creatine is a key player in the metabolism of skeletal muscle. It is naturally formed in vertebrates. The discovery of phosphocreatine was reported in 1927. While creatine's influence on physical performance has been well documented since the early twentieth century, it came into public view following the 1992 Olympics in Barcelona. An August 7, 1992 article in The Times reported that Linford Christie, the gold medal winner at 100 meters, had used creatine before the Olympics (however, it should also be mentioned that Linford Christie was found guilty of doping later in his career.). An article in Bodybuilding Monthly named Sally Gunnell, who was the gold medalist in the 400 meter hurdles, as another creatine user. In addition, The Times also noted that 100 meter hurdler Colin Jackson began taking creatine before the Olympics. At the time, low potency creatine supplements were available in Britain, but creatine supplements designed for strength enhancement were not commercially available until 1993 when a company called Experimental and Applied Sciences (EAS) introduced the compound to the sports nutrition market under the name Phosphagen. Research performed thereafter demonstrated that the consumption of high glycemic carbohydrates in conjunction with creatine increases creatine muscle stores.

Метаболическая роль

Креатин – это естественное, не содержащее белка соединение и основной компонент фосфокреатина, который используется для регенерации АТФ внутри клетки. 95% от общего количества креатина и фосфокреатина в организме человека содержится в скелетных мышцах, а остальное распределяется в крови, мозге, яичках и других тканях. Типичное содержание креатина в скелетной мышце (в форме креатина и фосфокреатина) составляет 120 ммоль на килограмм сухой мышечной массы, но может достигать 160 ммоль/кг при приеме добавок. Около 1–2% внутримышечного креатина разрушается ежедневно, и человеку требуется примерно 1–3 грамма креатина в день для поддержания среднего (без приема добавок) уровня запасов креатина. Всеядная диета обеспечивает примерно половину этой нормы, а остальное синтезируется в печени и почках. Креатин не является незаменимым питательным веществом. Это производное аминокислоты, которое естественным образом вырабатывается в организме человека из аминокислот глицина и аргинина, при дополнительной потребности в S-аденозилметионине (производном метионина) для катализа превращения гуанидиноацетата в креатин. На первом этапе биосинтеза фермент аргинин:глицин амидинотрансфераза (AGAT, EC:2.1.4.1) катализирует реакцию глицина и аргинина с образованием гуанидиноацетата. Затем этот продукт метилируется гуанидиноацетат N-метилтрансферазой (GAMT, EC:2.1.1.2) с использованием S-аденозилметионина в качестве метильного донора. Сам креатин может быть фосфорилирован креатинкиназой с образованием фосфокреатина, который используется в качестве энергетического буфера в скелетных мышцах и мозге. Циклическая форма креатина, называемая креатинином, находится в равновесии со своим таутомером и с креатином.

Фосфокреатинная система

Креатин транспортируется с кровью и поглощается тканями с высокими энергетическими потребностями, такими как мозг и скелетные мышцы, посредством системы активного транспорта. Концентрация АТФ в скелетной мышце обычно составляет 2–5 мМ, что обеспечило бы сокращение мышцы всего на несколько секунд. В периоды повышенных энергетических потребностей фосфагенная (или АТФ/ПЦр) система быстро ресинтезирует АТФ из АДФ с использованием фосфокреатина (ПЦр) посредством обратимой реакции, катализируемой ферментом креатинкиназа (КК). Фосфатная группа присоединяется к NH-центру креатина. В скелетной мышце концентрация ПЦр может достигать 20–35 мМ и более. Кроме того, в большинстве мышц регенеративная способность КК в отношении АТФ очень высока и, следовательно, не является ограничивающим фактором. Несмотря на небольшие клеточные концентрации АТФ, изменения трудно обнаружить, поскольку АТФ постоянно и эффективно восполняется из больших запасов ПЦр и КК. Прием креатина, по-видимому, увеличивает количество мионуклеев, которые спутниковые клетки "передают" поврежденным мышечным волокнам, что повышает потенциал роста этих волокон. Это увеличение количества мионуклеев, вероятно, обусловлено способностью креатина повышать уровни миогенного транскрипционного фактора MRF4.

Генетические дефекты

Генетические дефекты в пути биосинтеза креатина приводят к различным тяжелым неврологическим нарушениям. Клинически выделяют три различных расстройства метаболизма креатина. Дефицит двух ферментов синтеза может вызывать дефицит L-аргинин:глицинамидинотрансферазы, обусловленный вариантами в гене GATM, и дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы, обусловленный вариантами в гене GAMT. Оба биосинтетических дефекта наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Третий дефект, дефект транспортера креатина, вызван мутациями в гене SLC6A8 и наследуется по Х-сцепленному типу. Это состояние связано с транспортом креатина в мозг.

Вегетарианцы

Некоторые исследования показывают, что общий уровень креатина в мышцах у вегетарианцев значительно ниже, чем у людей, не придерживающихся вегетарианской диеты. Исследования демонстрируют, что для повышения концентрации креатина в мышцах лакто-ово-вегетарианцев и веганов до уровня, характерного для людей, не являющихся вегетарианцами, требуется дополнительный прием.

Фаза загрузки

Предлагается приблизительная дозировка 0,3 г/кг/день, разделенная на 4 равных приема, поскольку потребность в креатине может меняться в зависимости от веса тела.

Поглощение

Эндогенные концентрации креатина в сыворотке или плазме здоровых взрослых обычно находятся в диапазоне 2–12 мг/л. Разовая пероральная доза в 5 граммов (5000 мг) у здоровых взрослых приводит к пиковому уровню креатина в плазме примерно 120 мг/л через 1–2 часа после приема. Креатин имеет относительно короткий период полувыведения, в среднем чуть менее 3 часов, поэтому для поддержания повышенного уровня в плазме необходимо принимать небольшие пероральные дозы каждые 3–6 часов в течение дня.

Разрешение

Было показано, что после прекращения приема креатина мышечные запасы креатина возвращаются к исходному уровню через 4–6 недель. Добавки креатина для повышения спортивных результатов считаются безопасными при кратковременном применении, однако данных о безопасности при длительном применении или использовании у детей и подростков недостаточно. В обзорной статье 2018 года, опубликованной в журнале Международного общества спортивного питания, говорится, что моногидрат креатина может способствовать обеспечению организма энергией во время высокоинтенсивных упражнений. Применение креатина может увеличить максимальную мощность и результативность при высокоинтенсивной анаэробной работе, состоящей из чередующихся периодов нагрузки и отдыха, на 5–15%. Креатин не оказывает значительного влияния на аэробную выносливость, хотя он повышает мощность во время коротких сеансов высокоинтенсивных аэробных упражнений. Доказано, что креатин улучшает восстановление и работоспособность спортсменов, а его многосторонние возможности сделали его предметом большого интереса в течение последнего десятилетия. Опрос среди 21 000 студентов-спортсменов показал, что 14% из них принимают креатин с целью улучшения спортивных результатов. По сравнению с обычными спортсменами, те, кто принимал креатин, демонстрировали лучшие спортивные показатели. Люди, не занимающиеся спортом профессионально, сообщают о приеме добавок креатина для улучшения внешнего вида. Наиболее выраженный эффект наблюдается у людей, испытывающих стресс (например, из-за недостатка сна) или имеющих когнитивные нарушения. Другой обзор 2023 года первоначально выявил признаки улучшения функции памяти. Однако впоследствии было установлено, что статистическая значимость была обусловлена ошибками в статистике, и после устранения "двойного учета" эффект оказался значимым только для пожилых людей. Систематический обзор 2023 года не выявил доказательств того, что креатин улучшает когнитивные функции. Исследователи подвергли критике методологию предыдущих обзоров.

Болезни мышц

Мета-анализ показал, что прием креатина повышает мышечную силу при мышечных дистрофиях и, возможно, улучшает функциональные возможности. Прием креатина, по всей видимости, не улучшает мышечную силу у людей с метаболическими миопатиями.

Болезнь Паркинсона

Влияние креатина на митохондриальную функцию послужило основанием для исследований его эффективности и безопасности в замедлении прогрессирования болезни Паркинсона. По состоянию на 2014 год имеющиеся данные не представляли собой надежную основу для принятия решений о лечении в связи с риском предвзятости, небольшим размером выборок и короткой продолжительностью клинических испытаний.

Болезнь Хантингтона

Было проведено несколько первичных исследований, но систематического обзора по болезни Гентингтона пока не выполнено.

Альцеминоз

Он неэффективен при лечении амиотрофического бокового склероза.

Тестостерон

В систематическом обзоре исследований 2021 года было установлено, что "современные научные данные не свидетельствуют о том, что прием креатина повышает общий уровень тестостерона, свободный тестостерон, дигидротестостерон или вызывает выпадение волос/облысение".

Функция почек

Долгосрочное применение креатина не доказало свою безопасность для пациентов с заболеваниями почек. Систематический обзор 2019 года, опубликованный Национальным фондом почек, исследовал, оказывает ли прием креатина негативное влияние на функцию почек. Было проанализировано 15 исследований, проведенных с 1997 по 2013 год, в которых рассматривались стандартные протоколы загрузки и поддерживающей терапии креатином в дозировке 4–20 г/сутки. Для оценки повреждения почек использовались уровни креатинина и мочевины в сыворотке крови, а также скорость клубочковой фильтрации. В целом, прием креатина приводил к незначительному повышению уровня креатинина, который оставался в пределах нормы, и не вызывал повреждения почек (P < 0,001). В систематический обзор 2019 года были включены особые группы населения, такие как пациенты с сахарным диабетом 2 типа, женщины в постменопаузе, бодибилдеры, спортсмены и люди, занимающиеся силовыми тренировками. В исследовании также обсуждались 3 клинических случая, в которых сообщалось о влиянии креатина на функцию почек. В совместном заявлении Американского колледжа спортивной медицины, Академии питания и диетологии и Диетологов Канады о стратегиях питания для повышения спортивных результатов креатин был включен в список эргогенных добавок, и функция почек не была указана в качестве причины для беспокойства. Последняя позиция по креатину, опубликованная в Журнале Международного общества спортивного питания, утверждает, что креатин безопасен для приема здоровым людям всех возрастов – от младенцев до пожилых людей и спортсменов. Также отмечается, что долгосрочное (5 лет) использование креатина считается безопасным. Важно отметить, что почки сами по себе, для нормального функционирования, нуждаются в фосфокреатине и креатине, и действительно экспрессируют значительное количество креатинкиназ (изоферменты BB CK и u mtCK). Первый из двух этапов эндогенного синтеза креатина происходит непосредственно в почках. Пациенты с заболеваниями почек и те, кто проходит гемодиализ, обычно демонстрируют значительно более низкий уровень креатина в органах, поскольку патологические почки имеют сниженную способность к синтезу креатина и к реабсорбции креатина из мочи в дистальных канальцах. Кроме того, пациенты на диализе теряют креатин из-за его вымывания во время процедуры диализа и, следовательно, испытывают хронический дефицит креатина. Эта ситуация усугубляется тем, что пациенты на диализе обычно потребляют меньше мяса и рыбы, которые являются пищевыми источниками креатина. Таким образом, для облегчения хронического дефицита креатина у этих пациентов и восстановления запасов креатина в органах, в статье 2017 года, опубликованной в Medical Hypotheses, было предложено дополнять диету пациентов на диализе дополнительным креатином, предпочтительно путем введения во время диализа. Ожидается, что такая добавка креатина значительно улучшит здоровье и качество жизни пациентов на диализе за счет повышения мышечной силы, координации движений, функции мозга, а также облегчения депрессии и хронической усталости, которые часто встречаются у этих пациентов.

Long term creatine supplementation has not been proven safe for kidney patients. A 2019 systematic review published by the National Kidney Foundation investigated whether creatine supplementation had adverse effects on renal function. They identified 15 studies from 1997 to 2013 that looked at standard creatine loading and maintenance protocols of 4–20 g/day of creatine versus placebo. They utilized serum creatinine, creatinine clearance, and serum urea levels as a measure of renal damage. While in general creatine supplementation resulted in slightly elevated creatinine levels that remained within normal limits, supplementation did not induce renal damage (P value< 0.001). Special populations included in the 2019 Systematic review included type 2 diabetic patients and post menopausal women, bodybuilders, athletes, and resistance trained populations. The study also discussed 3 case studies where there were reports that creatine affected renal function. In a joint statement between the American College of Sports Medicine, Academy of Nutrition and Dietetics, and Dietitians in Canada on performance enhancing nutrition strategies, creatine was included in their list of ergogenic aids and they do not list renal function as a concern for use. The most recent position stand on creatine from the Journal of International Society of Sports Nutrition states that creatine is safe to take in healthy populations from infants to the elderly to performance athletes. They also state that long term (5 years) use of creatine has been considered safe. It is important to mention that kidneys themselves, for normal physiological function, need phosphocreatine and creatine and indeed kidneys express significant amounts of creatine kinases (BB CK and u mtCK isoenzymes). At the same time, the first of two steps for endogenous creatine synthesis takes place in the kidneys themselves. Patients with kidney disease and those undergoing dialysis treatment generally show significantly lower levels of creatine in their organs, since the pathological kidneys are both hampered in creatine synthesis capability and are in back resorption of creatine from the urine in the distal tubules. In addition, dialysis patients lose creatine due to wash out by the dialysis treatment itself and thus become chronically creatine depleted. This situation is exacerbated by the fact that dialysis patients generally consume less meat and fish, the alimentary sources of creatine. Therefore, to alleviate chronic creatine depletion in these patients and allow organs to replenish their stores of creatine, it was proposed in a 2017 article in Medical Hypotheses to supplement dialysis patients with extra creatine, preferably by intra dialytic administration. Such a supplementation with creatine in dialysis patients is expected to significantly improve the health and quality of the patients by improving muscle strength, coordination of movement, brain function and to alleviate depression and chronic fatigue that are common in these patients.

Загрязнение

В 2011 году исследование 33 коммерчески доступных в Италии добавок показало, что более 50% из них превышали рекомендации Европейского управления по безопасности продуктов питания в отношении хотя бы одного загрязняющего вещества. Наиболее распространенным из этих загрязнителей был креатинин – продукт распада креатина, который также вырабатывается организмом. Креатинин присутствовал в концентрациях, превышающих рекомендации Европейского управления по безопасности продуктов питания, в 44% образцов. Примерно в 15% образцов были обнаружены обнаруживаемые уровни дигидро-1,3,5-триазина или высокая концентрация дициандиамида. Загрязнение тяжелыми металлами не вызывало опасений, были обнаружены лишь незначительные уровни ртути. В двух обзорах исследований, проведенных в 2007 году, примеси не были выявлены.

Взаимодействия

Исследование Национального института здоровья показало, что кофеин взаимодействует с креатином, ускоряя прогрессирование болезни Паркинсона.

Еда и приготовление пищи

При смешивании креатина с белком и сахаром при высоких температурах (выше 148 °C) образуются канцерогенные гетероциклические амины (ГСА) в результате химической реакции. Подобная реакция происходит при приготовлении мяса на гриле или жарке на сковороде. Содержание креатина (в процентах от общего содержания белка) может служить индикатором качества мяса.

Диетические соображения

Моногидрат креатина подходит для вегетарианцев и веганов, поскольку сырье, используемое в производстве этой добавки, не содержит компонентов животного происхождения.