Пострептококковая воспалительная болезнь сердца

Введение

Постстрептококковое воспалительное заболевание

Лечение людей с ангиной (стрептококковым фарингитом) антибиотиками, такими как пенициллин, снижает риск развития ревматической лихорадки. Чтобы избежать необоснованного применения антибиотиков, часто проводится тестирование людей с болью в горле на наличие инфекции; однако, тестирование может быть недоступно в развивающихся странах. Ревматическая лихорадка чаще всего развивается у детей в возрасте от 5 до 14 лет. Заболевание наиболее распространено в развивающихся странах и среди коренных народов в развитых странах. В 2015 году от него умерло 319 400 человек, по сравнению с 374 000 смертями в 1990 году. Большинство смертей происходит в развивающихся странах, где ежегодно может умирать до 12,5% заболевших. Название болезни связано с тем, что ее симптомы схожи с симптомами некоторых ревматических заболеваний.

Признаки и симптомы

Болезнь обычно развивается через две-четыре недели после инфекции горла. Обычно самореактивные B-клетки остаются анергичными в периферии без костимуляции T-клетками. Во время стрептококковой инфекции зрелые антигенпрезентирующие клетки, такие как B-клетки, представляют бактериальный антиген T-клеткам CD4+, которые дифференцируются в T-хелперы 2 типа. T-хелперы 2 типа впоследствии активируют B-клетки, превращая их в плазматические клетки и индуцируя выработку антител против клеточной стенки стрептококка. Однако эти антитела могут также реагировать с миокардом и суставами, вызывая симптомы ревматической лихорадки. *S. pyogenes* – вид аэробных, кокковых, грамположительных бактерий, неподвижных, не образующих спор, формирующих цепи и крупные колонии. Клеточная стенка *S. pyogenes* состоит из разветвленных полимеров, которые иногда содержат M-белок – фактор вирулентности, обладающий высокой антигенностью. Антитела, которые иммунная система вырабатывает против M-белка, могут перекрестно реагировать с белком миозина клеток сердечной мышцы, гликогеном сердечной мышцы и клетками гладкой мускулатуры артерий, индуцируя высвобождение цитокинов и разрушение тканей. Однако единственной доказанной перекрестной реакцией является реакция с периваскулярной соединительной тканью. Это воспаление происходит посредством прямого связывания комплемента и Fc-рецептор-опосредованной рекрутации нейтрофилов и макрофагов. При световой микроскопии можно увидеть характерные тела Ашоффа, состоящие из отечного эозинофильного коллагена, окруженного лимфоцитами и макрофагами. Более крупные макрофаги могут превращаться в клетки Аничкова или гигантские клетки Ашоффа. Ревматические поражения клапанов также могут включать в себя клеточно-опосредованную иммунную реакцию, поскольку эти поражения преимущественно содержат T-хелперы и макрофаги. При ревматической лихорадке эти поражения могут быть обнаружены в любом слое сердца, вызывая различные типы кардита. Воспаление может вызывать серофибринозный перикардиальный экссудат, описываемый как "хлеб и масло" перикардит, который обычно разрешается без последствий. Поражение эндокарда обычно приводит к фибриноидному некрозу и образованию бородавок вдоль линий смыкания левых сердечных клапанов. Бородавчатые выступы возникают в результате отложения, а субэндокардиальные поражения могут вызывать нерегулярные утолщения, называемые бляшками Маккалла.

The disease typically develops two to four weeks after a throat infection. Usually, self reactive B cells remain anergic in the periphery without T cell co stimulation. During a streptococcal infection, mature antigen presenting cells such as B cells present the bacterial antigen to CD4+T cells which differentiate into helper T2 cells. Helper T2 cells subsequently activate the B cells to become plasma cells and induce the production of antibodies against the cell wall of Streptococcus. However the antibodies may also react against the myocardium and joints, producing the symptoms of rheumatic fever. S. pyogenes is a species of aerobic, cocci, gram positive bacteria that are non motile, non spore forming, and forms chains and large colonies. S. pyogenes has a cell wall composed of branched polymers which sometimes contain M protein, a virulence factor that is highly antigenic. The antibodies which the immune system generates against the M protein may cross react with heart muscle cell protein myosin, heart muscle glycogen and smooth muscle cells of arteries, inducing cytokine release and tissue destruction. However, the only proven cross reaction is with perivascular connective tissue. This inflammation occurs through direct attachment of complement and Fc receptor mediated recruitment of neutrophils and macrophages. Characteristic Aschoff bodies, composed of swollen eosinophilic collagen surrounded by lymphocytes and macrophages can be seen on light microscopy. The larger macrophages may become Anitschkow cells or Aschoff giant cells. Rheumatic valvular lesions may also involve a cell mediated immunity reaction as these lesions predominantly contain T helper cells and macrophages. In rheumatic fever, these lesions can be found in any layer of the heart causing different types of carditis. The inflammation may cause a serofibrinous pericardial exudate described as "bread and butter" pericarditis, which usually resolves without sequelae. Involvement of the endocardium typically results in fibrinoid necrosis and wart formation along the lines of closure of the left sided heart valves. Warty projections arise from the deposition, while subendocardial lesions may induce irregular thickenings called MacCallum plaques.

Ревматическая болезнь сердца

Хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) характеризуется повторным воспалением с фибринозным восстановлением. Основные анатомические изменения клапана включают утолщение створок, спаяние комиссур, укорочение и утолщение хорд. Фиброз и рубцевание створок клапана, комиссур и куспидов приводит к аномалиям, которые могут вызвать стеноз или регургитацию клапана. Воспаление, вызванное ревматической лихорадкой, обычно в детском возрасте, называется ревматическим вальвулитом. Примерно у половины пациентов с ревматической лихорадкой развивается воспаление, затрагивающее эндотелий клапанов. Большинство случаев заболеваемости и смертности, связанных с ревматической лихорадкой, обусловлено ее деструктивным воздействием на ткани сердечных клапанов. Молекулярная мимикрия возникает, когда эпитопы общие для антигенов организма и антигенов стрептококка. Это вызывает аутоиммунную реакцию против собственных тканей сердца, которые ошибочно распознаются как "чужеродные" из-за перекрестной реактивности антител, образовавшихся в результате совместного использования эпитопов. Эндотелий клапанов является основным местом повреждения, вызванного лимфоцитами. CD4+ Т-клетки являются основными эффекторами аутоиммунных реакций в тканях сердца при ХРБС. Обычно активация Т-клеток запускается представлением бактериальных антигенов. При ХРБС молекулярная мимикрия приводит к ошибочной активации Т-клеток, и эти Т-лимфоциты могут активировать В-клетки, которые начинают вырабатывать антитела, специфичные к собственным антигенам. Это приводит к иммунному ответу, направленному против тканей сердца, ошибочно идентифицированных как патогены. Ревматические клапаны демонстрируют повышенную экспрессию VCAM-1, белка, который опосредует адгезию лимфоцитов. Антитела, специфичные к собственным антигенам, генерируемые посредством молекулярной мимикрии между человеческими белками и стрептококковыми антигенами, повышают регуляцию VCAM-1 после связывания с эндотелием клапанов. Это приводит к воспалению и рубцеванию клапана, наблюдаемым при ревматическом вальвулите, главным образом из-за инфильтрации CD4+ Т-клеток. Определенные комбинации аллелей, по-видимому, повышают аутоиммунную восприимчивость к ХРБС. Аллель DR7 (HLA DR7) гена главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса II наиболее часто ассоциируется с ХРБС, а его сочетание с определенными аллелями DQ, по-видимому, связано с развитием поражений клапанов. Маннозосвязывающий лектин (MBL) – это воспалительный белок, участвующий в распознавании патогенов. Различные варианты гена MBL2 связаны с ХРБС. Стеноз митрального клапана, вызванный ХРБС, был связан с аллелями MBL2, кодирующими высокую продукцию MBL. Регургитация аортального клапана у пациентов с ХРБС связана с различными аллелями MBL2, кодирующими низкую продукцию MBL. Кроме того, аллель IGHV4-61, расположенный на хромосоме 14, который помогает кодировать тяжелую цепь иммуноглобулина (IgH), связан с повышенной восприимчивостью к ХРБС, поскольку он может влиять на белковую структуру IgH. Исследуются и другие гены, чтобы лучше понять сложность аутоиммунных реакций, происходящих при ХРБС.

Chronic rheumatic heart disease (RHD) is characterized by repeated inflammation with fibrinous repair. The cardinal anatomic changes of the valve include leaflet thickening, commissural fusion, and shortening and thickening of the tendinous cords. Fibrosis and scarring of valve leaflets, commissures and cusps leads to abnormalities that can result in valve stenosis or regurgitation. The inflammation caused by rheumatic fever, usually during childhood, is referred to as rheumatic valvulitis. About half of patients with rheumatic fever develop inflammation involving valvular endothelium. The majority of morbidity and mortality associated with rheumatic fever is caused by its destructive effects on cardiac valve tissue. Molecular mimicry occurs when epitopes are shared between host antigens and Streptococcus antigens. This causes an autoimmune reaction against native tissues in the heart that are incorrectly recognized as "foreign" due to the cross reactivity of antibodies generated as a result of epitope sharing. The valvular endothelium is a prominent site of lymphocyte induced damage. CD4+ T cells are the major effectors of heart tissue autoimmune reactions in RHD. Normally, T cell activation is triggered by the presentation of bacterial antigens. In RHD, molecular mimicry results in incorrect T cell activation, and these T lymphocytes can go on to activate B cells, which will begin to produce self antigen specific antibodies. This leads to an immune response attack mounted against tissues in the heart that have been misidentified as pathogens. Rheumatic valves display increased expression of VCAM 1, a protein that mediates the adhesion of lymphocytes. Self antigen specific antibodies generated via molecular mimicry between human proteins and streptococcal antigens up regulate VCAM 1 after binding to the valvular endothelium. This leads to the inflammation and valve scarring observed in rheumatic valvulitis, mainly due to CD4+ T cell infiltration. Certain allele combinations appear to increase RHD autoimmune susceptibility. Human leukocyte antigen (HLA) class II allele DR7 (HLA DR7) is most often associated with RHD, and its combination with certain DQ alleles is seemingly associated with the development of valvular lesions. Mannose binding lectin (MBL) is an inflammatory protein involved in pathogen recognition. Different variants of MBL2 gene regions are associated with RHD. RHD induced mitral valve stenosis has been associated with MBL2 alleles encoding for high production of MBL. Aortic valve regurgitation in RHD patients has been associated with different MBL2 alleles that encode for low production of MBL. In addition, the allele IGHV4 61, located on chromosome 14, which helps code for the immunoglobulin heavy chain (IgH) is linked to greater susceptibility to RHD because it may affect protein structure of the IgH. Other genes are also being investigated to better understand the complexity of autoimmune reactions that occur in RHD.

Диагноз

Первоначальный метод диагностики ревматической болезни сердца заключался в аускультации сердца, в частности, в прослушивании шумов, связанных с регургитацией крови через, возможно, дисфункциональные клапаны. Однако исследования показали, что эхокардиография гораздо более эффективна в выявлении РГС благодаря своей высокой чувствительности. Эхокардиограмма способна обнаружить признаки РГС до развития более очевидных симптомов, таких как рубцевание тканей и стеноз. Модифицированные критерии Джонса были впервые опубликованы в 1944 году Т. Дакетт Джонс, доктор медицинских наук. Они периодически пересматриваются Американской кардиологической ассоциацией в сотрудничестве с другими группами. Для диагностики рецидива требуется наличие трех незначительных критериев. Исключения составляют хорея и вялотекущий кардит, каждый из которых сам по себе может указывать на ревматическую лихорадку. В апрельском выпуске обзорной статьи 2013 года в "Индийском журнале медицинских исследований" отмечалось, что эхокардиографические и допплеровские исследования (Э и Д), несмотря на некоторые сомнения в их полезности, выявили значительное распространение ревматической болезни сердца, что свидетельствует о неадекватности критериев Джонса 1992 года. Исследования Э и Д выявили субклинический кардит у пациентов с ревматической лихорадкой, а также при наблюдении за пациентами с ревматической болезнью сердца, первоначально обращавшимися с изолированными случаями хореи Сиденгама. Признаки предшествующей стрептококковой инфекции включают: недавную скарлатину, повышенный титр антистрептолизина О или других стрептококковых антител, или положительный результат посева из зева. (Временное мигрирующее воспаление крупных суставов, обычно начинающееся в ногах и распространяющееся вверх) считается основным критерием в группах с низким риском, в то время как моноартрит, полиартрит и полиартралгия (боль в суставах без отека) включены в основные критерии в группах с высоким риском. Кардит диагностируется клинически (сердцебиение, одышка, сердечная недостаточность или новый сердечный шум) или с помощью эхокардиографии/допплерографии, выявляющей митральный или аортальный вальвулит. Как клинический, так и субклинический кардит теперь считаются основным критерием после учета возрастной вариабельности (не может быть включен, если кардит присутствует как основной симптом).

The original method of diagnosing rheumatic heart disease was through heart auscultation, specifically listening for the sound of blood regurgitation from possibly dysfunctional valves. However, studies have shown that echocardiography is much more efficient in detecting RHD due to its high sensitivity. An echocardiogram has the ability to detect signs of RHD before the development of more obvious symptoms such as tissue scarring and stenosis. Modified Jones criteria were first published in 1944 by T. Duckett Jones, MD. They have been periodically revised by the American Heart Association in collaboration with other groups. or anti DNase B. A recurrent episode can be diagnosed when three minor criteria are present. Exceptions are chorea and indolent carditis, each of which by itself can indicate rheumatic fever. An April 2013 review article in the Indian Journal of Medical Research stated that echocardiographic and Doppler (E & D) studies, despite some reservations about their utility, have identified a massive burden of rheumatic heart disease, which suggests the inadequacy of the 1992 Jones' criteria. E & D studies have identified subclinical carditis in patients with rheumatic fever, as well as in follow ups of rheumatic heart disease patients who initially presented as having isolated cases of Sydenham's chorea. Signs of a preceding streptococcal infection include: recent scarlet fever, raised antistreptolysin O or other streptococcal antibody titre, or positive throat culture. (a temporary migrating inflammation of the large joints, usually starting in the legs and migrating upwards) is considered as a major criterion in low risk populations, whereas monoarthritis, polyarthritis and polyarthralgia (joint pain without swelling) are all included as major criteria in high risk populations. Carditis is diagnosed clinically (palpitations, shortness of breath, heart failure, or a new heart murmur) or by echocardiography/Doppler studies revealing mitral or aortic valvulitis. Both of clinical and subclinical carditis are now considered a major criterion. after accounting for age variability (Cannot be included if carditis is present as a major symptom)

Профилактика

Ревматическую лихорадку можно предотвратить эффективным и своевременным лечением стрептококкового фарингита антибиотиками. Во всем мире ревматическая лихорадка встречается в группах населения с неблагоприятным социально-экономическим положением и ограниченным доступом к здравоохранению, а также подверженных воздействию загрязнения воздуха в помещениях. Стрептококковый фарингит может протекать бессимптомно, а ревматическая лихорадка может рецидивировать даже после перенесенной и вылеченной инфекции. Американская кардиологическая ассоциация, основываясь на доказательствах низкого качества, но с высокой прогнозируемой эффективностью, рекомендует людям с митральным стенозом, вызванным ревматической болезнью сердца, получать профилактические антибиотики в течение 10 лет или до достижения 40-летнего возраста, в зависимости от того, какой срок будет больше. Сложности в разработке вакцины связаны с широким разнообразием штаммов S. pyogenes, циркулирующих в окружающей среде, а также с большим объемом времени и количеством участников, необходимых для проведения надлежащих клинических испытаний по оценке безопасности и эффективности вакцины.