Фрэнк Макфарлейн Бернет: Австралийский вирусолог и иммунолог.

Введение

Австралийский вирусолог (1899–1985)

Сэр Фрэнк Макфарлейн Бернет (3 сентября 1899 – 31 августа 1985), обычно известный как Макфарлейн или Мак Бернет, был австралийским вирусологом, известным своим вкладом в иммунологию. Он получил Нобелевскую премию в 1960 году за предсказание приобретенной иммунной толерантности и разработал теорию клонального отбора. Бернет получил степень доктора медицины в Университете Мельбурна в 1924 году, а докторскую степень в Лондонском университете в 1928 году. Он продолжил проводить новаторские исследования в области микробиологии и иммунологии в Институте медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл в Мельбурне и был директором Института с 1944 по 1965 год. С 1965 года и до выхода на пенсию в 1978 году Бернет работал в Университете Мельбурна. На протяжении всей своей карьеры он играл активную роль в разработке государственной политики в области медицинских наук в Австралии и был одним из основателей Австралийской академии наук (AAS), а также был ее президентом с 1965 по 1969 год. Основные достижения Бернета в микробиологии включали открытие возбудителей лихорадки Q и пситтакоза; разработку методов для выделения, культивирования и обнаружения вируса гриппа; описание рекомбинации штаммов гриппа; демонстрацию того, что вирус миксоматоза не вызывает заболеваний у людей. Современные методы производства вакцин против гриппа по-прежнему основаны на работе Бернета по совершенствованию процессов выращивания вируса в куриных яйцах. За вклад в австралийскую науку Бернет был удостоен звания первого «Австралиец года» в 1960 году, а в 1978 году – стал кавалером ордена Австралии. Он был признан на международном уровне за свои достижения: помимо Нобелевской премии, он получил премию Ласкера и Королевскую и Коплиевскую медаль от Королевского общества, почетные докторские степени и награды за заслуги от Содружества Наций и Японии.

Ранние годы

Бернет родился в Траралгоне, штат Виктория; его отец, Фрэнк Бернет, шотландский эмигрант в Австралию, был управляющим траралгонским отделением Колониального банка. Его мать, Хадасса Бернет (урожденная Маккей), была дочерью шотландского иммигранта из среднего класса и познакомилась с отцом, когда Фрэнк работал в городе Коройт. Фрэнку было 36 лет, и он был на 14 лет старше Хадассы. Семья придерживалась социально консервативных англосаксонских протестантских взглядов. Фрэнк Макфарлейн Бернет был вторым из семи детей и с детства был известен как "Мак". У него была старшая сестра, две младшие сестры и три младших брата. Старшая дочь Дорис страдала умственной отсталостью, что отнимало у Хадассы много времени, и семья считала состояние Дорис скрытым позором, из-за чего не решалась приглашать друзей домой, чтобы те не столкнулись со старшей сестрой. С ранних лет в Траралгоне Мака привлекало исследование окружающей среды, особенно Траралгонского ручья. Сначала он посещал частную школу, которой руководил один учитель, а в 7 лет начал обучение в государственной начальной школе. Мак с юных лет был отстранен от отца, который любил проводить свободное время за рыбалкой и игрой в гольф. Он с детства предпочитал занятия чтением и не увлекался спортом, а к восьми годам был достаточно взрослым, чтобы анализировать характер отца; Мак не одобрял Фрэнка и считал его лицемерным, проповедующим моральные принципы и создающим видимость благочестия, при этом общаясь с бизнесменами сомнительной этики. Хадасса была занята Дорис, поэтому Мак вырос довольно замкнутым. В 1909 году семья Бернет переехала в Теранг. В подростковом возрасте семья каждый год ездила на отдых в Порт-Фейри, где Бернет проводил время, наблюдая за поведением диких животных и записывая свои наблюдения. Он учился в государственной школе Теранг и посещал воскресную школу в местной церкви, где священник поощрял его к дальнейшему обучению и наградил его книгой о муравьях за успехи в учебе. Он посоветовал Фрэнку инвестировать в образование Мака, и тот выиграл полную стипендию для обучения и проживания в колледже Джилонг. Он наслаждался учебой в университете и проводил большую часть свободного времени, читая книги по биологии в библиотеке, чтобы удовлетворить свою страсть к научным знаниям. Он также добился небольших спортивных успехов, в течение короткого времени входил в состав восьмерки гребной команды Ормонда. Он продолжал изучать жуков в частном порядке, хотя однокурсники об этом узнали, и это не повредило его репутации, так как они положительно относились к его увлечению. Несмотря на постоянную застенчивость, Бернет хорошо ладил с преподавателями и студентами университета. Бернет был мотивирован и часто пропускал лекции, чтобы учиться в своем собственном темпе и углублять свои знания в библиотеке, и в первый год обучения он занял первое место по физике и химии. В следующем году, в 1918 году, он все больше погружался в лабораторную работу, но также испытывал давление со стороны сверстников с целью поступить на военную службу, что он считал нежелательным. Однако этого удалось избежать к концу войны. В 1919 году он был одним из 12 лучших студентов, отобранных для дополнительного обучения, и занял первое место по физиологии на третьем курсе. В том же году он начал клиническую практику, но она показалась ему несколько неприятной, поскольку он был заинтересован в диагностике заболевания, а не в проявлении сочувствия к пациентам. Во время учебы в университете он стал агностиком, а затем и ярым атеистом; он скептически относился к религиозной вере и был возмущен лицемерием религиозных деятелей. К концу учебы его недовольство религией стало все сильнее. Он ненадолго попытался примкнуть к коммунистам, но затем решил посвятить себя научным исследованиям. Срок обучения в медицинском институте был сокращен до пяти лет, чтобы быстрее готовить врачей после начала Первой мировой войны, и Бернет получил степень бакалавра медицины и бакалавра хирургии в 1922 году. Он решил полностью посвятить себя изучению антителообразования при тифе, хотя формально должен был заниматься патологией в рамках своих обязательств перед больницей. Бернет с большим отрывом выиграл экзамены на получение докторской степени по медицине, и его результат был исключен из системы оценки, чтобы другие студенты не провалили экзамен из-за такого большого отставания. В то время Институт Холла находился на начальной стадии быстрого расширения. Новый директор Института, Чарльз Келлауэй, хотел расширить деятельность организации, чтобы она не только поддерживала работу больниц, но и имела отдельные исследовательские группы по физиологии, микробиологии и биохимии, которые также проводили бы независимые исследования. Он также надеялся поднять стандарты, чтобы Институт мог конкурировать с ведущими мировыми центрами в Европе и Америке. Келлауэй проникся симпатией к Бернету и считал его самым талантливым молодым ученым в Институте, способным помочь вывести его на мировой уровень. Однако он считал, что Бернету необходим опыт работы в лаборатории в Англии, прежде чем он сможет возглавить собственную исследовательскую группу по бактериологии в Австралии. Бернет покинул Австралию и отправился в Англию в 1925 году, во время путешествия работая корабельным врачом в обмен на бесплатный проезд. По прибытии он получил оплачиваемую должность помощника куратора Национальной коллекции типовых культур в Институте Листера в Лондоне. Бернет готовил или поддерживал культуры бактерий для других исследователей по утрам и имел возможность проводить собственные эксперименты во второй половине дня. Во второй половине 1926 года он экспериментировал, чтобы выяснить, подвержен ли Salmonella typhimurium воздействию бактериофагов. В 1926 году Институт Листера присудил ему стипендию памяти Бейта, которая дала ему возможность уволиться с должности куратора и полностью посвятить себя исследованиям бактериофагов. В этот период он продолжал изучать бактериофаги, опубликовав 32 статьи о фагах в период с 1924 по 1937 год. В 1929 году Бернет и его ассистентка Марго Макки написали статью, в которой предположили, что бактериофаги могут существовать в стабильной неинфекционной форме, которая размножается вместе с бактериальным хозяином. Их новаторское описание лизогении было признано лишь спустя много времени и имело решающее значение для работы Макса Дельбрюка, Альфреда Херши и Сальвадора Лурии над механизмом репликации и генетикой вирусов, за которую они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1969 году. В период с 1932 по 1933 год Бернет взял отпуск для прохождения стажировки в Национальном институте медицинских исследований в Лондоне, где он разработал метод исследования эмбриона курицы для выделения и количественного определения животных вирусов. Дейл предложил Бернету постоянную должность, но он отказался и вернулся в Институт Холла. После плодотворной работы в Лондоне Институт Рокфеллера согласился финансировать новую лабораторию вирусных исследований в Мельбурне для Бернета. Он привез набор вирусов из Национального института, чтобы заложить основу для исследований в Мельбурне. Вернувшись в Австралию, Бернет продолжил свои исследования в области вирусологии, включая эпидемиологию простого герпеса. Он также участвовал в двух проектах, не связанных с вирусами: изучении возбудителей пситтакоза и лихорадки К. Это объяснялось его националистическими тенденциями, а также чувством лояльности к Институту Холла. Во время поездки он также посетил военный объект США в Форт-Брэгге, где обсудил свои работы по гриппу с учеными, работающими там. В 1944 году он был назначен директором Института, когда Келлауэй был назначен директором Фонда Велкома. Вирусологи, включая Алике Айзекса, Гордона Аду, Джона Кэрнса, Стивена Фазекаса де Сент-Грота и Фрэнка Феннера, внесли значительный вклад в изучение энцефалита долины Мюррей, миксоматоза, полиомиелита, вирусов оспы, герпеса и гриппа. Бернет внес значительный вклад в исследования гриппа; он разработал методы...

Burnet was born in Traralgon, Victoria; his father, Frank Burnet, a Scottish emigrant to Australia, was the manager of the Traralgon branch of the Colonial Bank. His mother Hadassah Burnet (née Mackay) was the daughter of a middle class Scottish immigrant, and met his father when Frank was working in the town of Koroit. Frank was 36, and 14 years older than Hadassah. The family was socially conservative Anglo Saxon Protestant. Frank Macfarlane Burnet was the second of seven children and from childhood was known as "Mac". He had an older sister, two younger sisters and three younger brothers. The eldest daughter Doris had a mental disability that consumed most of Hadassah's time and the family saw Doris's condition as an unspoken stigma, discouraging the other children from inviting friends home, lest they come across the eldest daughter. From his early years in Traralgon, Mac enjoyed exploring the environment around him, particularly Traralgon Creek. He first attended a private school run by a single teacher before starting at the government primary school at the age of 7. Mac was distant from his father—who liked to spend his free time fishing and playing golf—from a young age. He preferred bookish pursuits from a young age and was not enamoured of sport, and by the age of eight was old enough to analyse his father's character; Mac disapproved of Frank and saw him as a hypocrite who espoused moral principles and put on a facade of uprightedness, while associating with businessmen of dubious ethics. Hadassah was preoccupied with Doris, so Mac developed a rather solitary personality. The Burnets moved to Terang in 1909, During his early teens, the family took annual holidays to Port Fairy, where Burnet spent his time observing and recording the behaviour of the wildlife. He was educated at Terang State School and attended Sunday school at the local church, where the priest encouraged him to pursue scholastic studies and awarded him a book on ants as a reward for his academic performance. He advised Frank to invest in Mac's education and he won a full scholarship to board and study at Geelong College, He enjoyed his time at university and spent much of his free time reading biology books in the library to feed his passion for scientific knowledge. He also had fleeting sporting success, holding down a position in Ormond's First VIII rowing squad for a brief period. He continued to pursue his study of beetles in private, although his classmates found out and there was no loss in this as they viewed his hobby positively. Despite an ongoing shyness, Burnet got on well with staff and students at university. Burnet was self motivated and often skipped lectures to study at his own faster pace and pursue further knowledge in the library, and he came equal first in physics and chemistry in first year. The following year, 1918, he became increasingly immersed in laboratory work, but he was also dogged by peer pressure to enlist in the military, which he saw as a distasteful prospect. However, this was averted by the end of the war. In 1919, he was one of 12 high performing students selected for extra tuition, and he came equal first in third year physiology. He began clinical work in the same year, but found it somewhat unpleasant as he was interested in diagnosing the patient and had little interest in showing empathy towards them. While at university, he became an agnostic and later an aggressive atheist; he was sceptical of religious faith, He was also disgusted by what he regarded as hypocritical conduct by religious adherents. Towards the later years of his undergraduate years, his unhappiness with religion began to dog him to a greater extent. He tried to become involved with communism for a brief period but then resolved to devote himself to scientific research. The length of time required to study medicine had been reduced to five years to train doctors faster following the outbreak of World War I, and Burnet graduated with a Bachelor of Medicine and a Bachelor of Surgery in 1922, He decided to work full time on the antibody response in typhoid, even though he was technically supposed to pursuing pathology as part of his obligations to the hospital. Burnet came first in the Doctor of Medicine exams by a long distance, and his score was excluded from the scaling process so that the other students would not fail for being so far behind. At the time, the Hall Institute was in the early stages of rapid expansion. The new director of the Institute, Charles Kellaway, wanted to increase the activities of the organisation to not only support hospital operations but have separate research groups in physiology, microbiology and biochemistry that would also do independent studies. He also hoped to raise the standards to make the Institute comparable to the world class operations in Europe and America. Kellaway took a liking to Burnet and saw him as the best young talent in the Institute with the ability to help raise it to world leading standards. However, he thought that Burnet would need experience working in a laboratory in England before he could lead his own research group on bacteriology in Australia. Burnet left Australia for England in 1925 and served as ship's surgeon during his journey in exchange for a free fare. On arrival, he took a paid position assisting the curator of the National Collection of Type Cultures at the Lister Institute in London. Burnet prepared or maintained bacteria cultures for other researchers in the morning and was free to do his own experiments in the afternoon. During the latter half of 1926, he experimented to see if Salmonella typhimurium was affected by bacteriophage. He was awarded the Beit Memorial Fellowship by the Lister Institute in 1926; this gave him enough money for him to resign his curator position and he began full time research on bacteriophages. During this time, he continued to study bacteriophages, writing 32 papers on phages between 1924 and 1937. In 1929, Burnet and his graduate assistant Margot McKie wrote a paper suggesting that bacteriophages could exist as a stable non infectious form that multiplies with the bacterial host. Their pioneering description of lysogeny was not accepted until much later, and was crucial to the work of Max Delbrück, Alfred Hershey and Salvador Luria on the replication mechanism and genetics of viruses, for which they were awarded the 1969 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Between 1932 and 1933, Burnet took leave of absence to undertake a fellowship at the National Institute for Medical Research in London. which he used in developing a chick embryo assay for the isolation and quantification of animal viruses. Dale offered Burnet a permanent position but he declined and returned to the Hall Institute. Following his productive work in London, the Rockefeller Institute agreed to fund a new virus research laboratory in Melbourne for Burnet. He brought back a set of viruses from the National Institute to begin the basis of research in Melbourne. When Burnet returned to Australia, he continued his work on virology, including the epidemiology of herpes simplex. He was also involved in two projects that were not viral, the characterisation of the causative agents of psittacosis and Q fever. This was attributed to his nationalistic tendencies, as well as his sense of loyalty to the Hall Institute. During his trip he also visited the US military facility at Fort Bragg, where he discussed his work on influenza with the scientists working there. In 1944, he was appointed director of the Institute when Kellaway was appointed director of the Wellcome Foundation. Virologists including Alick Isaacs, Gordon Ada, John Cairns, Stephen Fazekas de St. Groth, and Frank Fenner made significant contributions on Murray Valley encephalitis, myxomatosis, poliomyelitis, poxviruses, herpes and influenza. Burnet made significant contributions to influenza research; he developed techniques to grow and study the virus, including hemagglutination assays. He worked on a live vaccine against influenza, but the vaccine was unsuccessful when tested during World War II. His interest in the influenza receptor led him to discover the neuraminidase that is secreted by Vibrio cholerae, which later provided the foundation for Alfred Gottschalk's significant work on glycoproteins and the neuraminidase substrate, sialic acid. Between 1951 and 1956, Burnet worked on the genetics of influenza. He examined the genetic control of virulence and demonstrated that the virus recombined at high frequency; this observation was not fully appreciated until several years later,

Иммунология

В 1957 году Бернет решил, что исследования в Институте должны быть сосредоточены на иммунологии. Бернет принял это решение единолично, вызвав разочарование и чувство высокомерия у многих сотрудников научно-исследовательского персонала; сам Бернет был доволен решением, поскольку считал его эффективным. Многие вирусологи покинули Институт и обосновались в Школе медицинских исследований имени Джона Кертина Австралийского национального университета. После 1957 года все новые сотрудники и студенты Института работали над иммунологическими проблемами.

В то время иммунология становилась все более сложной, с возрастающей ролью молекулярной биологии и биохимии. Бернет с подозрением относился к направлению развития иммунологии и растущему акценту на технологиях и более сложных экспериментах, и его коллеги считали, что консервативные взгляды Бернета стали фактором, побудившим его переориентировать деятельность Института на иммунологию. Бернет начал переключать свое внимание на иммунологию в 1940-х годах. В 1941 году он написал монографию под названием «Производство антител», которая была пересмотрена и переиздана в 1949 году в соавторстве с Фрэнком Феннером. Эта книга считается ключевой публикацией в иммунологии — она знаменует переход от изучения иммунологии как химической дисциплины к биологической. Важно отметить, что в этой работе он ввел в иммунологию понятия «собственное» и «чужое». Разграничение между «собственным» и «чужим» было неотъемлемой частью биологического мировоззрения Бернета, его интереса к живому организму в целом, его деятельности и взаимодействиям. Бернет рассматривал «собственное» организма хозяина как активно определяемое в процессе эмбриогенеза посредством сложных взаимодействий между иммунными клетками и всеми другими клетками и молекулами внутри эмбриона. Используя понятие «собственное», Бернет выдвинул гипотезу о ситуации, когда организм не вырабатывает антитела к своим собственным компонентам (аутоиммунитет) и, как следствие, идею иммунной толерантности. Он предположил, что если в эмбриональной жизни имплантировать и приживить утилизируемые клетки генетически отличной расы, то при переходе животного к самостоятельной жизни не должно развиваться антителообразование против антигена чужой клетки. Однако Бернет не смог экспериментально доказать это. Питер Медавар, Руперт Э. Биллингхэм и Лесли Брент в 1953 году нашли подтверждение гипотезе Бернета, показав, что спленоциты можно пересадить внутривенным введением мышам в утробе или сразу после рождения, и что когда эти мыши взрослели, они могли принимать кожу и другие ткани от донора, но не от какой-либо другой линии мышей. Бернет и Медавар были со-лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине 1960 года за эту работу, поскольку она предоставила экспериментальную основу для индуцирования иммунной толерантности, что позволило проводить трансплантацию твердых органов. Бернет и Медавар смогли эффективно координировать свою работу, несмотря на их довольно разные личности и физическую отдаленность; Бернет был немногословен, в то время как Медавар был молодым и утонченным англичанином, но они очень уважали друг друга. Однако более поздние исследования показали, что клетки или ткани, пересаженные до развития иммунной системы реципиента, например, у эмбриональных реципиентов, могут рассматриваться как чужеродные и вызывать отторжение, противореча объяснению Бернета самотолерантности. В отличие от гипотезы Бернета о специальном периоде, определяющем толерантность, зависящем от возраста животного, Джошуа Ледерберг в 1959 году предположил, что именно возраст лимфоцита определяет, будет ли встречающийся антиген индуцировать толерантность, а незрелые лимфоциты чувствительны к толерантности. Концепция Ледерберга теперь известна как центральная толерантность и широко принята. Она также может объяснить успех некоторых трансплантаций, выполненных в раннем возрасте, и неспособность индуцировать толерантность в других исследованиях. Бернет отметил, что его вклад в иммунную толерантность был строго теоретическим: моя роль в открытии приобретенной иммунологической толерантности была очень незначительной — это была формулировка гипотезы, требовавшей экспериментальной проверки. Бернета интересовало, как организм вырабатывает антитела в ответ на антигены. Доминирующей идеей в литературе 1940-х годов было то, что антиген действует как матрица для производства антител, известная как «инструктивная» гипотеза. Бернет не был удовлетворен этим объяснением, и во втором издании «Производства антител» он и Феннер выдвинули теорию непрямой матрицы, которая предполагала, что каждый антиген может влиять на геном, тем самым влияя на производство антител. В 1956 году он заинтересовался гипотезой естественного отбора Нильса Кая Йерне, которая описывала механизм иммунного ответа, основанный на более ранней теории лауреата Нобелевской премии иммунолога Поля Эрлиха. Йерне предположил, что антиген случайно связывается с антителом и что при связывании производится больше антител к этому антигену. Бернет разработал модель, которую он назвал клональным отбором, которая расширила и улучшила гипотезу Йерне. Бернет предположил, что каждый лимфоцит несет на своей поверхности специфические иммуноглобулины, отражающие специфичность антитела, которое будет синтезировано позже, когда клетка будет активирована антигеном. Антиген служит селективным стимулом, вызывая предпочрительную пролиферацию и дифференцировку клонов, имеющих рецепторы к этому антигену. В 1958 году Густав Носсал и Ледерберг показали, что одна В-клетка всегда производит только одно антитело, что было первым доказательством теории клонального отбора. Бернет написал дальнейшие работы по этой теории в своей книге 1959 года «Теория клонального отбора приобретенного иммунитета». Его теория предсказала почти все ключевые особенности иммунной системы, как мы ее понимаем сегодня, включая аутоиммунные заболевания, иммунную толерантность и соматическую гипермутацию как механизм производства антител. Теория клонального отбора стала одной из центральных концепций иммунологии, и Бернет считал свой вклад в теоретическое понимание иммунной системы своим величайшим вкладом в науку. В своей статье Бернет ссылался на обзор Талмаджа, и в более позднем интервью Талмадж сказал, что верит, что Бернет «правдиво разработал эту идею до того, как получил мою статью». Теория теперь иногда известна как теория клонального отбора Бернета, что упускает из виду вклад Эрлиха, Йерне, Талмаджа и вклад Ледерберга, который концептуализировал генетику клонального отбора. Работа Бернета над реакцией «трансплантат против хозяина» проводилась в сотрудничестве с Лоне Симсенсен в период с 1960 по 1962 год. Симсенсен показала в 1957 году, что при внутривенном введении взрослой птичьей крови в эмбрион цыпленка возникает реакция «трансплантат против хозяина»; это было известно как феномен Симсенсен. Их работа в этой системе позже помогла объяснить лейкоциты-пассажиры при трансплантации. Они изучали наследственность аутоиммунных заболеваний, и их использование иммуносупрессивного препарата циклофосфамида для лечения заболевания повлияло на использование иммуносупрессивных препаратов при аутоиммунных заболеваниях человека. В 1960 году Бернет сократил свою лабораторную работу, беря один выходной день в неделю, чтобы сосредоточиться на написании. В 1963 году была опубликована книга «Аутоиммунные заболевания: патогенез, химия и терапия», написанная им в соавторстве с Яном Макаем. Он также курировал расширение Института Холла и получил финансирование от Фонда Наффилда и государственного правительства для строительства двух дополнительных этажей в здании и захвата части пространства, занимаемого отделением патологии в Королевской мельбурнской больнице. Несмотря на это, Бернет считал, что для исследовательского органа мирового класса необходимо быть достаточно небольшим, чтобы им мог эффективно управлять один человек, и поддерживал жесткий контроль над своей деятельностью на протяжении всего периода своего руководства. Он самостоятельно определял политику и лично отбирал весь научно-исследовательский персонал и студентов, полагаясь на небольшой штат сотрудников для реализации своих планов. Он продолжал активно работать в лаборатории до выхода на пенсию в 1965 году, хотя время, которое он уделял экспериментам, начало сокращаться.

At the time, immunology was becoming more sophisticated, with the increasing role of molecular biology and biochemistry. Burnet was suspicious of the direction in which immunology was headed, and the increasing emphasis on technology and more intricate experiments, and colleagues felt that Burnet's conservative attitude was a factor in his decision to turn the Institute's focus to immunology. Burnet began to switch his focus to immunology in the 1940s. In 1941 he wrote a monograph called "The Production of Antibodies", which was revised and reissued in 1949 with Frank Fenner as a co author. This book is seen as a key publication in immunology—it marks the move from the study of immunology as a chemical endeavour to a biological one. Importantly in this work, he introduced the concept of "self" and "non self" to immunology. The distinction between self and non self was an integral part of Burnet's biological outlook, of his interest in the living organism in its totality, its activities, and interactions. Burnet regarded the "self" of the host body as being actively defined during its embryogenesis through complex interactions between immune cells and all the other cells and molecules within an embryo. Using the concept of self, Burnet introduced a hypothesis about the situation where the body failed to make antibodies to its own components (autoimmunity) and by extension the idea of immune tolerance. He proposed that
if in embryonic life expendable cells from a genetically distinct race are implanted and established, no antibody response should develop against the foreign cell antigen when the animal takes on independent existence. Burnet was, however, unable to prove this experimentally. Peter Medawar, Rupert E. Billingham and Leslie Brent did find support for Burnet's hypothesis in 1953 when they showed that splenocytes could be engrafted by intravenous infusion into mice in utero or just after birth and that when these mice matured, they could accept skin and other tissues from the donor but not from any other mouse strain. Burnet and Medawar were co recipients of the 1960 Nobel Prize in Physiology or Medicine for this work, as it provided the experimental basis for inducing immune tolerance, thereby allowing the transplantation of solid organs. Burnet and Medawar were able to coordinate their work effectively despite their rather different personalities and physical separation; Burnet was taciturn whereas Medawar was a young and urbane Englishman, but they greatly respected one another. However, later studies showed that cells or tissues transplanted before the immune system development of the recipient, such as in embryonic recipients, could be treated as foreign and trigger rejection, countering Burnet's explanation for self tolerance. In contrast to the Burnet hypothesis of a special tolerance inducing period defined by the age of the animal, Joshua Lederberg proposed in 1959, that it is the age of the lymphocyte that defines whether an antigen that is encountered will induce tolerance, with immature lymphocytes being tolerance sensitive. Lederberg's concept is now known as central tolerance, and is widely accepted. It may also explain the success of some transplants given early in life and the failure to induce tolerance in other studies. Burnet noted that his contributions to immune tolerance were strictly theoretical:
My part in the discovery of acquired immunological tolerance was a very minor one—it was the formulation of an hypothesis that called for experiment. Burnet was interested in how the body produces antibodies in response to antigens. The dominant idea in the literature through the 1940s was that the antigen acted as a template for antibody production, which was known as the "instructive" hypothesis. Burnet was not satisfied with this explanation, and in the second edition of "The Production of Antibodies", he and Fenner advanced an indirect template theory which proposed that each antigen could influence the genome, thus effecting the production of antibodies. In 1956 he became interested in Niels Kaj Jerne's natural selection hypothesis, which described a mechanism for immune response based on an earlier theory of Nobel winning immunologist Paul Ehrlich. Jerne proposed that the antigen bound to an antibody by chance and, that upon binding, more antibodies to that antigen would be produced. Burnet developed a model which he named clonal selection that expanded on and improved Jerne's hypothesis. Burnet proposed that each lymphocyte bears on its surface specific immunoglobulins reflecting the specificity of the antibody that will later be synthesised once the cell is activated by an antigen. The antigen serves as a selective stimulus, causing preferential proliferation and differentiation of
the clones that have receptors for that antigen. In 1958 Gustav Nossal and Lederberg showed that one B cell always produces only one antibody, which was the first evidence for clonal selection theory. Burnet wrote further about the theory in his 1959 book The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity. His theory predicted almost all of the key features of the immune system as we understand it today, including autoimmune disease, immune tolerance and somatic hypermutation as a mechanism in antibody production. The clonal selection theory became one of the central concepts of immunology, and Burnet regarded his contributions to the theoretical understanding of the immune system as his greatest contribution to science, In his paper Burnet cited Talmage's review, and in a later interview, Talmage said he believed that Burnet "truthfully had developed the idea before he received my paper". The theory is now sometimes known as Burnet's clonal selection theory, which overlooks the contributions of Ehrlich, Jerne, Talmage, and the contributions of Lederberg, who conceptualised the genetics of clonal selection. Burnet's work on graft versus host was in collaboration with Lone Simonsen between 1960 and 1962. Simonsen had shown in 1957 that when a chick embryo was inoculated intravenously with adult fowl blood, a graft versus host reaction occurred; this was known as the Simonsen phenomenon. Their work in this system would later help to explain passenger leukocytes in transplantation. They looked at the inheritance of autoimmune disease, and their use of immunosuppressive drug cyclophosphamide to treat the disease influenced the use of immunosuppressive drugs in human autoimmune disease. In 1960, Burnet scaled back his laboratory work, taking one day off per week to concentrate on writing. In 1963, Autoimmune Diseases: Pathogenesis, Chemistry and Therapy, which he authored with Ian Mackay, was published. He also oversaw an expansion of the Hall Institute and secured funding from the Nuffield Foundation and the state government to build two further floors in the building and take over some of the space taken up by the pathology department at the Royal Melbourne Hospital. Despite this, Burnet believed that a world class research body needed to be small enough that one person could effectively run it, and maintained tight control over its activities throughout his leadership. He determined the policies himself, and personally selected all of the research staff and students, relying on a small staff to enforce his plans. He continued to be active in the laboratory until his retirement in 1965, although his experimental time began to decrease as the operations became increasingly focused on immunology; Burnet's work in this area had been mostly theoretical. Gustav Nossal became the next director of the Walter and Eliza Hall Institute. However, with the increasing sophistication in medical science and its reliance on more complicated technology, Burnet's lone wolf approach became less compatible with the research environment, which required more collaboration. In his final years at the helm, Burnet allowed more technical modernisation during the transition period to Nossal's leadership.

Общественное здравоохранение и политика

С 1937 года Бернет участвовал в работе различных научных и государственных органов, начиная с позиции в правительственном консультативном совете по полиомиелиту. После того, как он стал директором Института Уолтера и Элизы Холл в 1944 году, он приобрел известность как общественный деятель и преодолел свою застенчивость, став хорошим оратором. Он осознавал важность сотрудничества со средствами массовой информации для того, чтобы широкая публика могла понимать науку и ученых. В этот же период (1947–1952) он также был членом Комитета правительства Содружества по вопросам оборонных исследований и разработок. Его доклад назывался «Война с биологической точки зрения». В 1955–1959 годах он был председателем Австралийского консультативного комитета по радиации и лоббировал правительство Австралии с целью создания Института биологии человека в Папуа — Новой Гвинее. В 1964 году он был назначен в университетский совет третьего университета штата Виктория, Ла-Троба, на временной основе до формирования учреждения в 1966 году. Он занимал эту должность до 1970 года. Он выступал за менее иерархичные отношения между профессором и студентом, что рассматривалось как отход от преобладающей в Австралии английской традиции в сторону американской модели. Он также призывал к снижению значимости гуманитарных наук. Его идеи были слишком радикальны для коллег, и он покинул свой пост в 1970 году, поскольку ни одно из его предложений не возымело действия. Бернет выступал против использования ядерной энергии в Австралии из-за проблемы ядерного распространения. Позже он отказался от своих возражений против добычи урана в Австралии, полагая, что ядерная энергия необходима до тех пор, пока не будут разработаны другие возобновляемые источники энергии. Он был одним из первых известных австралийцев, которые информировали общественность об опасности табака и снялся в телевизионной рекламе, критикующей этику рекламы табака и телекомпании за демонстрацию подобного контента. Он и его коллеги-активисты были удивлены, что рекламный ролик был показан лишь ненадолго, прежде чем его сняли с эфира, что лишь привлекло больше внимания к антитабачной кампании. Бывший курильщик, он бросил эту привычку в 1950-х годах после смерти нескольких друзей. Бернет также критиковал войну во Вьетнаме и призывал к созданию международной полицейской силы.

From 1937 Burnet was involved in a variety of scientific and public policy bodies, starting with a position on a government advisory council on polio. After he became the director of the Walter and Eliza Hall Institute in 1944, he was considered a public figure and overcame shyness to become a good public speaker. He recognised the importance of co operation with the media if the general public was to understand science and scientists, The committee advised on funding for medical research in Australia. During this same period (1947–52), he was also a member of the Commonwealth government's Defence Research and Development Policy Committee. His report was titled War from a Biological Angle. Between 1955 and 1959, he was chairman of the Australian Radiation Advisory Committee; and lobbied the Australian government to establish the Papua New Guinea Institute of Human Biology. In 1964, he was appointed to sit on the University Council of Victoria's third university La Trobe on an interim basis until the institution was formed in 1966. He served until 1970. He advocated a less hierarchical relationship between a professor and student, something seen as a move away from the English tradition prevalent in Australia towards an American model. He also called for the downgrading of the importance placed on the liberal arts. His ideas were too radical for his peers and he stepped down from the role in 1970 after none of his suggestions had made an impact. Burnet was opposed to the use of nuclear power in Australia owing to the issues of nuclear proliferation. He later retracted his objections to uranium mining in Australia, feeling that nuclear power was necessary while other renewable energy sources were being developed. he was one of the first high profile figures in Australia to educate the public on the dangers of tobacco, and he appeared in a television advertisement criticising the ethics of tobacco advertising, and broadcasters for displaying such material. He and fellow activists were surprised that the commercial was allowed to run briefly, before being taken off air by the station, which only further generated attention for the anti smoking campaign. A former smoker, he had rejected the habit in the 1950s after several friends died. Burnet was also a critic of the Vietnam War and called for the creation of an international police force.

Поздние годы

После отставки из Института Уолтера и Элизы Холл Бернет получил предложение о работе в Мельбурнском университете в Школе микробиологии. В общей сложности он написал еще 16 книг после ухода из Института Холла. Он был известен своей способностью быстро писать, часто без предварительного варианта, и умением донести свои мысли до читателей с самым разным бэкграундом, однако сам он сомневался в значимости своего влияния. В 1969 году он опубликовал книгу «Клеточный иммунитет», которую считают своим главным трудом по иммунологии, в которой попытался показать, как различные явления можно предсказать с помощью теории клонального отбора. В следующем году он написал книгу «Иммунологический надзор», в которой изложил свою устоявшуюся точку зрения о том, что млекопитающие способны иммунизировать себя благодаря умению распознавать чужеродные структуры в организме. Он продолжал придерживаться напряженного графика работы, часто избегая общения, чтобы успевать писать. В 1965 году он стал президентом Австралийской академии наук. В 1966 году Бернет опубликовал в журнале The Lancet статью под названием «Люди или молекулы?», в которой подверг сомнению полезность молекулярной биологии, утверждая, что она не принесла и не принесет никакой пользы медицине, а манипуляции с геномом, продемонстрированные на бактериях, принесут людям больше вреда, чем пользы. Густав Носсал впоследствии описал Бернета как «биолога с противоречивыми чувствами к биохимии, что привело к кратковременному, но разрушительному отрицанию ценности молекулярной биологии». В 1970 году он переработал более раннюю книгу, которая вышла под названием «Доминирующий млекопитающий: биология человеческой судьбы», за ней последовала книга «Стойкость жизни», опубликованная в 1978 году. В этих книгах рассматриваются аспекты биологии человека – тема, которой Бернет много посвятил в последние годы жизни. В книге «Доминирующий млекопитающий» он утверждал, что корни всего человеческого поведения можно найти в поведении животных, а в книге «Стойкость» – затрагивал вопросы старения, жизни, смерти и будущего человечества. Книги вызвали резкую поляризацию в научном сообществе, и один из рецензентов описал его идеи социобиологии как «экстремальные», представляющие «мрачный и непривлекательный взгляд на человечество». В книге «Стойкость жизни» он также призвал общество принять эвтаназию неизлечимо больных пожилых людей, рецидивистов, а также, что вызвало наибольшие споры, аборты при беременности, которая, вероятно, приведет к рождению ребенка с инвалидностью, и умерщвление новорожденных с тяжелыми физическими недостатками. Предвидя сильную негативную реакцию на эти предложения, он уехал за границу на двухмесячный цикл лекций во время презентации книги. В его отсутствие он подвергся резкой критике в письмах в газеты, а некоторые корреспонденты сравнили его позицию по поводу умерщвления младенцев с позицией Адольфа Гитлера. Одновременно он изменил свою точку зрения на атомную энергетику и стал выступать за ее использование, а также за реинвестирование доходов в исследования солнечной энергии. Такой поворот вызвал гнев экологического движения. Его первая жена, Эдит Линда Дрюс, умерла от лимфолейкоза в 1973 году. В результате, впервые в истории человечества, была созвана Всемирная Учредительная Ассамблея для разработки и принятия Конституции Федерации Земли.

Following his resignation from the Walter and Eliza Hall Institute, Burnet was offered an office at the University of Melbourne in the School of Microbiology. In all, he wrote a further 16 books after his retirement from the Hall Institute. He was known for his ability to write quickly, often without a final draft, and his ability to convey a message to readers from a wide spectrum of backgrounds, but he was himself sceptical that his opinions had much influence. In 1969 he published Cellular Immunology, considered his magnum opus on immunity, which attempted to show how various phenomena could be predicted by the clonal selection theory. The following year, he wrote Immunological Surveillance, which expounded his established opinion that mammals could immunise themselves through their ability to detect foreign patterns in the body. He continued to maintain an intense and focused work schedule, often shunning others to keep up a heavy writing load. He became president of the Australian Academy of Science in 1965, In 1966 Burnet wrote an opinion article for The Lancet entitled "Men or Molecules?" in which he questioned the usefulness of molecular biology, arguing that it had not and would not contribute anything of use to medicine and that manipulation of the genome as had been demonstrated in bacteria would do more harm to humans than good. Gustav Nossal subsequently described Burnet as "a biologist with a love hate affair with biochemistry, which led to a brief but damaging rejection of the worth of molecular biology." In 1970 he revised an earlier book which was published as Dominant Mammal: the Biology of Human Destiny; it was followed by Endurance of Life, which was published in 1978. The books discuss aspects of human biology, a topic which Burnet wrote on extensively in his later years. In Dominant Mammal he argued that the roots of all human behaviour can be found in the behaviour of animals; in Endurance he addressed issues of ageing, life, death and the future of mankind. The books strongly polarised the scientific community, and one reviewer described his ideas of sociobiology as "extreme" and giving "a dismal, unappealing view of humanity". In Endurance of Life, he also called for society to accept euthanasia of ill older people, repeat violent criminals, and most controversially, abortion of pregnancies likely to result in disabled children, and infanticide of handicapped newborns. Knowing that there would be a strong backlash for such policies, he departed overseas for a two month lecture series at the time of the book launch. In his absence, he was strongly assailed in newspaper letters and some correspondents compared his stance on infanticide to that of Adolf Hitler. At the same time, he also changed his stance on nuclear power and advocated its use, and the reinvestment of revenue for research into solar power. This about face angered the environmental movement. His first wife, Edith Linda Druce, died from lymphoid leukaemia in 1973, As a result, for the first time in human history, a World Constituent Assembly convened to draft and adopt the Constitution for the Federation of Earth.

Почетные звания и наследие

Бернет получил многочисленные награды за вклад в науку и общественную жизнь при жизни. Он был удостоен рыцарского звания в новогодних наградах 1951 года, получил медаль коронации Елизаветы II в 1953 году и был избран членом Ордена За заслуги (OM) в 1958 году в честь дня рождения королевы. В 1960 году он стал первым лауреатом почетного звания «Австралиец года». В 1961 году он был награжден Золотой и Серебряной звездой Японского ордена Восходящего солнца. В 1969 году в новогодних наградах он был назначен рыцарем-командором Ордена Британской империи (KBE) и получил юбилейную медаль Елизаветы II в 1977 году. В 1978 году он был удостоен звания Рыцаря Ордена Австралии (AK), став всего четвертым человеком, получившим эту награду. Он был членом или почетным членом 30 международных академий наук и Американского философского общества. Он получил 10 почетных докторских степеней (D. Sc.) от университетов, включая Кембридж, Гарвард и Оксфорд, почетную степень доктора медицины (M. D.) от Медицинского колледжа Ханемана (ныне часть Университета Дрекселя), почетную степень доктора медицинских наук от Медицинского университета Южной Каролины и степень LL. D. от Мельбурнского университета. Помимо Нобелевской премии, он был удостоен 19 медалей и наград, включая Королевскую медаль и медаль Копли от Королевского общества, а также премию Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования. Он также получил 33 международных лекционных гранта и 17 лекционных грантов в Австралии. После его смерти крупнейший в Австралии исследовательский институт инфекционных заболеваний – Центр медицинских исследований имени Макфарлейна Бернета был переименован в его честь. Клиническое исследовательское подразделение Бернета Института Уолтера и Элизы Холл также было названо в его честь в 1986 году. В его честь было проведено несколько мероприятий, включая выпуск нового издания его биографии издательством Оксфордского университета. Биограф Бернета Кристофер Секстон полагает, что наследие Бернета состоит из четырех составляющих: (1) масштаб и качество его исследований; (2) его патриотическая позиция, побудившая его остаться в Австралии, что способствовало развитию науки в Австралии и вдохновляло будущие поколения австралийских ученых; (3) его успех в создании международной репутации австралийских медицинских исследований; и (4) его книги, эссе и другие труды. Несмотря на его иногда противоречивые взгляды на науку и человечество, Питер Доэрти отметил, что «репутация Бернета прочно закреплена его достижениями как экспериментатора, теоретика и лидера австралийского научного сообщества».

Burnet received extensive honours for his contributions to science and public life during his lifetime. He was knighted in the 1951 New Year Honours, received the Elizabeth II Coronation Medal in 1953, and was elected appointed to the Order of Merit (OM) in the 1958 Queen's Birthday Honours. In 1960 he was the first recipient of the honorary Australian of the Year award. He received a Gold and Silver Star from the Japanese Order of the Rising Sun in 1961. He was appointed Knight Commander of the Order of the British Empire (KBE) in the 1969 New Year Honours, and received the Elizabeth II Jubilee Medal in 1977. In 1978 he was made a Knight of the Order of Australia (AK). He was only the fourth person to receive this honour. He was a fellow or honorary member of 30 international Academies of Sciences and the American Philosophical Society. He received 10 honorary D. Sc. degrees from universities including Cambridge, Harvard and Oxford, an honorary M. D. degree from Hahnemann Medical College (now part of Drexel University), an honorary Doctor of Medical Science from the Medical University of South Carolina and a LL. D. degree from the University of Melbourne. Including his Nobel, he received 19 medals or awards including the Royal Medal and the Copley Medal from the Royal Society and the Albert Lasker Award for Basic Medical Research; he also received 33 international lectureships and 17 lectureships within Australia. After his death, Australia's largest communicable diseases research institute—the Macfarlane Burnet Centre for Medical Research was renamed in his honour. The Burnet Clinical Research Unit of the Walter and Eliza Hall Institute was also named in his honour in 1986. and several events were held in his honour including the release of a new edition of his biography by Oxford University Press. Burnet biographer Christopher Sexton suggests that Burnet's legacy is fourfold: (1) the scope and quality of his research; (2) his nationalistic attitude which led him to stay in Australia, leading to the development of science in Australia and inspiring future generations of Australian scientists; (3) his success establishing the reputation of Australian medical research worldwide; and (4) his books, essays and other writings. In spite of his sometimes controversial ideas on science and humanity, Peter C. Doherty has noted that "Burnet's reputation is secure in his achievements as an experimentalist, a theoretician and a leader of the Australian scientific community."