Линезолид: резервный антибиотик для лечения серьезных инфекций.

Введение

Антибактериальные препараты

Линезолид, являясь ингибитором синтеза белка, действует, подавляя выработку бактериального белка. По состоянию на 2014 год, устойчивость бактерий к линезолиду оставалась низкой. Линезолид относится к классу оксазолидинонов. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. ВОЗ классифицирует линезолид как препарат, имеющий критически важное значение для медицины человека. Линезолид доступен в виде генерических лекарственных средств.

Медицинское применение

Основное применение линезолида – лечение тяжелых инфекций, вызванных аэробными грамположительными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам; его не следует использовать против бактерий, чувствительных к препаратам с более узким спектром действия, таким как пенициллины и цефалоспорины. Линезолид часто называют «резервным антибиотиком» как в популярной прессе, так и в научной литературе – препарат, который следует использовать экономно, чтобы сохранить его эффективность в качестве средства последней надежды при потенциально неизлечимых инфекциях. В Соединенных Штатах Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрены следующие показания к применению линезолида: лечение инфекций Enterococcus faecium, устойчивых к ванкомицину, с или без бактериемии; нозокомиальная (больничная) и внебольничная пневмония, вызванная S. aureus или S. pneumoniae; осложненные инфекции кожи и мягких тканей (cSSSI), вызванные восприимчивыми бактериями, включая инфекцию диабетической стопы (если она не осложнена остеомиелитом – инфекцией костей и костного мозга); и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. pyogenes или S. aureus. По-видимому, линезолид столь же безопасен и эффективен для применения у детей и новорожденных, как и у взрослых, а небольшие исследования подтверждают его превосходство над тейкопланином в лечении всех серьезных грамположительных инфекций. При лечении инфекций диабетической стопы линезолид, по-видимому, дешевле и эффективнее ванкомицина. В исследовании с открытым дизайном, проведенном в 2004 году, он оказался столь же эффективен, как ампициллин/сульбактам и амоксициллин/клавуланат, и значительно эффективнее у пациентов с язвами стопы без остеомиелита, однако с более высокой частотой нежелательных явлений. Тем не менее, метаанализ 18 рандомизированных контролируемых исследований 2008 года показал, что лечение линезолидом не было более успешным, чем лечение другими антибиотиками, независимо от наличия у пациентов остеомиелита. Некоторые авторы рекомендуют начинать лечение инфекций кожи и мягких тканей (ИПМТ) с комбинаций более дешевых или экономически выгодных препаратов (например, ко-тримоксазола с рифампицином или клиндамицином) перед применением линезолида, если чувствительность возбудителя это позволяет.

The main use of linezolid is the treatment of severe infections caused by aerobic Gram positive bacteria that are resistant to other antibiotics; it should not be used against bacteria that are sensitive to drugs with a narrower spectrum of activity, such as penicillins and cephalosporins. In both the popular press and the scientific literature, linezolid has been called a "reserve antibiotic"—one that should be used sparingly so that it will remain effective as a drug of last resort against potentially intractable infections. In the United States, the indications for linezolid use approved by the U. S. Food and Drug Administration (FDA) are the treatment of vancomycin resistant Enterococcus faecium infections, with or without bacterial invasion of the bloodstream; nosocomial pneumonia (hospital acquired) and community acquired pneumonia caused by S. aureus or S. pneumoniae; complicated skin and skin structure infections (cSSSI) caused by susceptible bacteria, including diabetic foot infection, unless complicated by osteomyelitis (infection of the bone and bone marrow); and uncomplicated skin and soft tissue infections caused by S. pyogenes or S. aureus. Linezolid appears to be as safe and effective for use in children and newborns as it is in adults. and smaller studies appear to confirm its superiority over teicoplanin in the treatment of all serious Gram positive infections. In the treatment of diabetic foot infections, linezolid appears to be cheaper and more effective than vancomycin. In a 2004 open label study, it was as effective as ampicillin/sulbactam and amoxicillin/clavulanic acid, and far superior in patients with foot ulcers and no osteomyelitis, but with significantly higher rates of adverse effects. A 2008 meta analysis of 18 randomized controlled trials, however, found that linezolid treatment failed as often as other antibiotics, regardless of whether patients had osteomyelitis. Some authors have recommended that combinations of cheaper or more cost effective drugs (such as co trimoxazole with rifampicin or clindamycin) be tried before linezolid in the treatment of SSTIs when susceptibility of the causative organism allows it.

Пневмония

Не наблюдается значительной разницы в показателях успешности лечения линезолидом, гликопептидами или соответствующими бета-лактамными антибиотиками при лечении пневмонии. Руководство Британского Торацического Общества не рекомендует его в качестве терапии первой линии, а скорее как альтернативу ванкомицину. Линезолид также является приемлемым средством второй линии для лечения пневмококковой пневмонии, приобретенной в обществе, при наличии резистентности к пенициллину. Некоторые исследования показали, что линезолид эффективнее ванкомицина при лечении нозокомиальной пневмонии, особенно вентиляторной пневмонии, вызванной MRSA, возможно, из-за более высокой проницаемости линезолида в бронхиальную жидкость по сравнению с ванкомицином. Однако были высказаны замечания относительно дизайна некоторых исследований, что ставит под сомнение результаты, указывающие на превосходство линезолида. Традиционно считается, что так называемые "глубокие" инфекции, такие как остеомиелит или инфекционный эндокардит, следует лечить бактерицидными, а не бактериостатическими антибиотиками. Тем не менее, были проведены доклинические исследования для оценки эффективности линезолида при этих инфекциях. Результаты лечения энтерококкового эндокардита были неоднозначными: в одних случаях лечение было успешным, в других – пациенты не отвечали на терапию. Накапливаются данные низкого и среднего качества, подтверждающие его применение при инфекциях костей и суставов, включая хронический остеомиелит, хотя побочные эффекты вызывают серьезную обеспокоенность при необходимости длительного применения. В сочетании с другими препаратами линезолид используется для лечения туберкулеза. Оптимальная доза для этой цели не установлена. У взрослых хорошие результаты достигались при ежедневном и двукратном приеме. Часто требуется многомесячное лечение, и частота побочных эффектов высока независимо от дозы. Недостаточно надежных данных об эффективности и безопасности для поддержки этого показания в качестве рутинной практики. Линезолид – один из немногих антибиотиков, проникающих в стекловидное тело, и поэтому может быть эффективен при лечении эндофтальмита (воспаления внутренних оболочек и полостей глаза), вызванного восприимчивыми бактериями. Однако доказательств его применения в этой области мало, поскольку инфекционный эндофтальмит широко и эффективно лечится ванкомицином, вводимым непосредственно в глаз. Недостаточно убедительных данных для поддержки рутинного применения линезолида при лечении бактериального менингита. Тем не менее, он успешно применялся во многих случаях инфекций центральной нервной системы, включая менингит, вызванный восприимчивыми бактериями, и также рассматривается как разумный выбор для этого показания, когда возможности лечения ограничены или другие антибиотики оказались неэффективными. Руководство Инфекционных заболеваний Америки рекомендует линезолид в качестве препарата первой линии для лечения менингита, вызванного VRE, и в качестве альтернативы ванкомицину при менингите, вызванном MRSA. Линезолид, по-видимому, превосходит ванкомицин в лечении инфекций MRSA центральной нервной системы, приобретенных в обществе, хотя по состоянию на 2009 год было опубликовано очень мало случаев таких инфекций.

No significant difference appears in treatment success rates between linezolid, glycopeptides, or appropriate beta lactam antibiotics in the treatment of pneumonia. The guidelines of the British Thoracic Society do not recommend it as first line treatment, but rather as an alternative to vancomycin. Linezolid is also an acceptable second line treatment for community acquired pneumococcal pneumonia when penicillin resistance is present. Some studies have suggested that linezolid is better than vancomycin against nosocomial pneumonia, particularly ventilator associated pneumonia caused by MRSA, perhaps because the penetration of linezolid into bronchial fluids is much higher than that of vancomycin. Several issues in study design have been raised, however, calling into question results that suggest the superiority of linezolid.|alt=Side by side echocardiogram cross sections of a human heart. In the second image a white arrow points at a mass on the tricuspid valve.]] It is traditionally believed that so called "deep" infections—such as osteomyelitis or infective endocarditis—should be treated with bactericidal antibiotics, not bacteriostatic ones. Nevertheless, preclinical studies were conducted to assess the efficacy of linezolid for these infections, Results in the treatment of enterococcal endocarditis have varied, with some cases treated successfully and others not responding to therapy. Low to medium quality evidence is also mounting for its use in bone and joint infections, including chronic osteomyelitis, although adverse effects are a significant concern when long term use is necessary. In combination with other drugs, linezolid has been used to treat tuberculosis. The optimal dose for this purpose has not been established. In adults, daily and twice daily dosing have been used to good effect. Many months of treatment are often required, and the rate of adverse effects is high regardless of dosage. There is not enough reliable evidence of efficacy and safety to support this indication as a routine use. It is also one of few antibiotics that diffuse into the vitreous humor, and may therefore be effective in treating endophthalmitis (inflammation of the inner linings and cavities of the eye) caused by susceptible bacteria. Again, there is little evidence for its use in this setting, as infectious endophthalmitis is treated widely and effectively with vancomycin injected directly into the eye. There does not appear to be enough high quality evidence to support the routine use of linezolid to treat bacterial meningitis. Nonetheless, it has been used successfully in many cases of central nervous system infection—including meningitis—caused by susceptible bacteria, and has also been suggested as a reasonable choice for this indication when treatment options are limited or when other antibiotics have failed. The guidelines of the Infectious Diseases Society of America recommend linezolid as the first line drug of choice for VRE meningitis, and as an alternative to vancomycin for MRSA meningitis. Linezolid appears superior to vancomycin in treating community acquired MRSA infections of the central nervous system, although very few cases of such infections have been published (as of 2009).

Инфекции, связанные с катетером

В марте 2007 года FDA сообщило о результатах рандомизированного, открытого клинического исследования фазы III, сравнивающего линезолид с ванкомицином в лечении инфекций кровотока, связанных с катетером. Пациентам, получавшим ванкомицин, могли перевести на оксациллин или диклоксациллин, если бактерии, вызвавшие инфекцию, оказались чувствительными к этим препаратам, а пациенты обеих групп (линезолида и ванкомицина) могли получать специфическое лечение против грамотрицательных бактерий при необходимости. Само исследование было опубликовано в январе 2009 года. Линезолид был ассоциирован со значительно более высокой смертностью по сравнению с антибиотиками-компараторами. При объединении данных всех участников исследования было выявлено, что 21,5% пациентов, получавших линезолид, умерли, в то время как среди тех, кто его не получал, этот показатель составил 16%. Установлено, что эта разница обусловлена меньшей эффективностью линезолида при лечении грамотрицательных инфекций, как изолированных, так и смешанных грамотрицательных/грамположительных инфекций. У пациентов, у которых инфекция была вызвана исключительно грамположительными бактериями, линезолид был таким же безопасным и эффективным, как ванкомицин. Корректировка дозы не требуется пожилым пациентам, пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, а также пациентам с нарушением функции почек. Линезолид относится к категории C по классификации FDA для беременных, что означает отсутствие достаточных исследований его безопасности при применении во время беременности. Хотя исследования на животных показали умеренную токсичность для плода, потенциальная польза от применения препарата может превышать риски. Линезолид также проявляет высокую активность in vitro против ряда микобактерий. Линезолид считается бактериостатическим в отношении большинства микроорганизмов – то есть он подавляет их рост и размножение, не вызывая их гибели, – но обладает некоторой бактерицидной (убийственной) активностью против стрептококков.

Грам-отрицательные бактерии

Линезолид не оказывает клинически значимого эффекта на большинство грамотрицательных бактерий. Псевдомонасы и энтеробактерии, например, к нему нечувствительны. Линезолид неактивен в отношении Fusobacterium, Moraxella catarrhalis, Legionella, Bordetella и Elizabethkingia meningoseptica, и умеренно активен (имеет минимальную подавляющую концентрацию для 90% штаммов 8 мг/л) против Haemophilus influenzae.

Сравнительные антибиотики

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий схож со спектром действия гликопептидного антибиотика ванкомицина, который долгое время являлся стандартом лечения инфекций, вызванных MRSA, и эти два препарата часто сравнивают. В отличие от некоторых антибиотиков, таких как эритромицин и хинолоны, линезолид не оказывает влияния на интервал QT, показатель электрической проводимости сердца. Нежелательные эффекты у детей аналогичны тем, что наблюдаются у взрослых. C. difficile проявляет чувствительность к линезолиду in vitro, и линезолид даже рассматривался как потенциальное средство лечения CDAD.

Долговременное применение

Супрессия костного мозга, характеризующаяся, в частности, тромбоцитопенией (низким количеством тромбоцитов), может возникать при лечении линезолидом; это, по-видимому, единственный нежелательный эффект, который встречается значительно чаще при применении линезолида, чем при лечении гликопептидами или бета-лактамами. В сообщении о случае, опубликованном в 2004 году, предполагалось, что пиридоксин (форма витамина B6) может обратить вспять анемию и тромбоцитопению, вызванные линезолидом, однако более позднее и масштабное исследование не выявило защитного эффекта. Длительное применение линезолида также связано с химиотерапевтически индуцированной периферической нейропатией – прогрессирующим и стойким, часто необратимым состоянием, проявляющимся покалывающим онемением, интенсивной болью и повышенной чувствительностью к холоду, начинающимся в кистях и стопах и иногда распространяющимся на руки и ноги. К химиотерапевтическим препаратам, связанным с развитием CIPN, относятся талидомид, эпотилоны, такие как иксабепилон, алкалоиды винки – винкристин и винбластин, таксаны – паклитаксел и доцетаксел, ингибиторы протеасом, такие как бортезомиб, а также препараты на основе платины – цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин, а также зрительная нейропатия, которая чаще всего развивается после нескольких месяцев лечения и также может быть необратимой. Хотя механизм повреждения до сих пор недостаточно изучен, митохондриальная токсичность рассматривается как возможная причина; линезолид токсичен для митохондрий, вероятно, из-за сходства между митохондриальными и бактериальными рибосомами. Также может развиться лактоацидоз – потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты в организме, обусловленное митохондриальной токсичностью. В связи с этими долгосрочными эффектами производитель рекомендует еженедельно проводить общий анализ крови во время терапии линезолидом для мониторинга возможной супрессии костного мозга и рекомендует, чтобы продолжительность лечения не превышала 28 дней. Неблагоприятные эффекты длительной терапии линезолидом впервые были выявлены в ходе постмаркетинговых наблюдений. Супрессия костного мозга не была зарегистрирована в ходе клинических исследований фазы III, где продолжительность лечения не превышала 21 дня. Хотя у некоторых участников ранних исследований отмечалась тромбоцитопения, она оказалась обратимой и не возникала значительно чаще, чем в контрольной группе (участники, не принимавшие линезолид).

Bone marrow suppression, characterized particularly by thrombocytopenia (low platelet count), may occur during linezolid treatment; it appears to be the only adverse effect that occurs significantly more frequently with linezolid than with glycopeptides or beta lactams. A 2004 case report suggested that pyridoxine (a form of vitamin B6) could reverse the anemia and thrombocytopenia caused by linezolid, but a later, larger study found no protective effect. Long term use of linezolid has also been associated with chemotherapy induced peripheral neuropathy, a progressive and enduring often irreversible tingling numbness, intense pain, and hypersensitivity to cold, beginning in the hands and feet and sometimes involving the arms and legs. Chemotherapy drugs associated with CIPN include thalidomide, the epothilones such as ixabepilone, the vinca alkaloids vincristine and vinblastine, the taxanes paclitaxel and docetaxel, the proteasome inhibitors such as bortezomib, and the platinum based drugs cisplatin, oxaliplatin and carboplatin. and optic neuropathy, which is most common after several months of treatment and may also be irreversible. Although the mechanism of injury is still poorly understood, mitochondrial toxicity has been proposed as a cause; linezolid is toxic to mitochondria, probably because of the similarity between mitochondrial and bacterial ribosomes. Lactic acidosis, a potentially life threatening buildup of lactic acid in the body, may also occur due to mitochondrial toxicity. Because of these long term effects, the manufacturer recommends weekly complete blood counts during linezolid therapy to monitor for possible bone marrow suppression, and recommends that treatment last no more than 28 days. The adverse effects of long term linezolid therapy were first identified during postmarketing surveillance. Bone marrow suppression was not identified during Phase III trials, in which treatment did not exceed 21 days. Although some participants of early trials did experience thrombocytopenia, it was found to be reversible and did not occur significantly more frequently than in controls (participants not taking linezolid).

Взаимодействия

Линезолид является слабым, неселективным, обратимым ингибитором моноаминооксидазы (МАОИ) и не должен применяться одновременно с другими МАОИ, большими количествами продуктов, богатых тирамином (таких как свинина, выдержанные сыры, алкогольные напитки или копченые и маринованные продукты), или серотонинергическими препаратами. В постмаркетинговых сообщениях сообщалось о развитии серотонинового синдрома при применении линезолида одновременно или вскоре после прекращения приема серотонинергических препаратов, особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), таких как пароксетин и сертралин. Он также может усиливать повышающее кровяное давление действие симпатомиметических препаратов, таких как псевдоэфедрин или фенилпропаноламин. Его также нельзя применять в сочетании с петидином (меперидином) ни при каких обстоятельствах из-за риска серотонинового синдрома. Линезолид не ингибирует и не индуцирует систему цитохрома P450 (CYP), которая отвечает за метаболизм многих широко используемых лекарственных средств, и поэтому не имеет взаимодействий, связанных с CYP. Как ингибитор синтеза белка, линезолид останавливает рост и размножение бактерий, нарушая трансляцию матричной РНК (мРНК) в белки в бактериальных рибосомах, вблизи связующих участков хлорамфеникола, линкомицина и других антибиотиков. Благодаря этому уникальному механизму действия перекрестная устойчивость между линезолидом и другими ингибиторами синтеза белка встречается крайне редко или отсутствует. В 2008 году другая группа исследователей определила структуру линезолида, связанного с 50S-субъединицей Deinococcus radiodurans. Авторы предложили уточненную модель механизма действия оксазолидинонов, обнаружив, что линезолид занимает A-сайт 50S-рибосомальной субъединицы, вызывая конформационное изменение, которое препятствует проникновению тРНК в этот сайт и в конечном итоге приводит к отделению тРНК от рибосомы.

Химия

При физиологическом pH (7,4) линезолид существует в незаряженной форме. Он умеренно растворим в воде (приблизительно 3 мг/мл), с logP 0,55.

Синтез

Линезолид – полностью синтетический препарат: он не встречается в природе (в отличие от эритромицина и многих других антибиотиков) и не был получен путем модификации природного соединения (в отличие от большинства бета-лактамов, которые являются полусинтетическими). Существует множество подходов к синтезу оксазолидинонов, и в химической литературе описано несколько способов синтеза линезолида. Несмотря на хорошие выходы, оригинальный метод (разработанный компанией Upjohn для пилотного производства линезолида и эперезолида) является многостадийным, требует использования дорогостоящих реагентов, таких как палладий на углероде и высокочувствительные вещества – метансульфонилхлорид и н-бутиллитий, – а также низких температур. Значительная часть высокой стоимости линезолида обусловлена сложностью и затратами его синтеза. Более поздние методы синтеза включают "атомно-экономичный" способ, отправной точкой которого является D-манитол, разработанный индийской фармацевтической компанией Dr. Reddy's и опубликованный в 1999 году, и метод, начинающийся с (S)-глицеральдегида ацетонида (полученного из аскорбиновой кислоты), разработанный группой исследователей из Хунаньского педагогического университета в Чанша, провинция Хунань, Китай.

Сопротивление

О приобретенной резистентности к линезолиду сообщалось еще в 1999 году у двух пациентов с тяжелой инфекцией, вызванной мультирезистентным Enterococcus faecium, которым препарат был назначен в рамках программы сострадательного применения. Резистентный к линезолиду Staphylococcus aureus был впервые выделен в 2001 году. В Соединенных Штатах с 2004 года ведется мониторинг и отслеживание резистентности к линезолиду в рамках программы LEADER, которая (по состоянию на 2007 год) проводилась в 60 медицинских учреждениях по всей стране. Уровень резистентности остается стабильным и крайне низким – менее половины одного процента всех выделенных штаммов и менее одной десятой одного процента образцов S. aureus. С 2002 года проводится аналогичная международная программа – "Ежегодная оценка эффективности и спектра действия Зивокса", или ZAAPS. По состоянию на 2007 год общий уровень резистентности к линезолиду в 23 странах составлял менее 0,2%, и отсутствовал среди стрептококков. Резистентность была обнаружена только в Бразилии, Китае, Ирландии и Италии среди коагулазонегативных стафилококков (0,28% образцов были резистентны), энтерококков (0,11%) и S. aureus (0,03%). В Соединенном Королевстве и Ирландии резистентность не была выявлена у стафилококков, выделенных из случаев бактериемии в период с 2001 по 2006 год, хотя случаи резистентности у энтерококков были зарегистрированы. Некоторые авторы предполагают, что резистентность E. faecium может возрасти при продолжении использования линезолида на текущем уровне или при увеличении его применения. Грамположительные бактерии обычно развивают резистентность к линезолиду в результате точечной мутации, известной как G2576T, при которой гуанин заменяется тимином в 2576-й паре оснований генов, кодирующих 23S рибосомную РНК. Это наиболее распространенный механизм резистентности у стафилококков и единственный известный на сегодняшний день у изолятов E. faecium. Другие механизмы были идентифицированы у Streptococcus pneumoniae (включая мутации в РНК-метилтрансферазе, метилирующей G2445 в 23S рРНК, и мутации, вызывающие повышенную экспрессию генов ABC-транспортеров) и у Staphylococcus epidermidis.

История

Оксазолидиноны известны как ингибиторы моноаминооксидазы с конца 1950-х годов. Их противомикробные свойства были обнаружены исследователями в E. I. duPont de Nemours в 1970-х годах. В 1978 году DuPont запатентовал серию производных оксазолидинона как эффективных в лечении бактериальных и грибковых заболеваний растений, а в 1984 году другой патент описал их полезность в лечении бактериальных инфекций у млекопитающих. Однако было обнаружено, что ранние соединения вызывали токсичность для печени, и разработка была прекращена. Pharmacia & Upjohn (ныне часть Pfizer) начала собственную исследовательскую программу по оксазолидинонам в 1990-х годах. Изучение взаимосвязи структуры и активности соединений привело к разработке нескольких подклассов производных оксазолидинонов с различными профилями безопасности и противомикробной активностью. Два соединения рассматривались в качестве кандидатов в лекарственные средства: эперезолид (кодовое название PNU 100592) и линезолид (PNU 100766). Было установлено, что линезолид обладает фармакокинетическим преимуществом, требуя только двукратного приема в день, в то время как эперезолид необходимо было принимать три раза в день для достижения сопоставимой экспозиции, поэтому были проведены дальнейшие клинические испытания. Регистрация последовала в Бразилии (июнь 2000 года), Соединенном Королевстве (январь 2001 года), Европе (в течение 2001 года) и других странах Латинской Америки и Азии. Другие представители этого класса находятся в разработке, такие как позизолид (AZD2563), ранбезолид (RBx 7644) и радезолид (RX 1741). В 2014 году FDA одобрило тедизолида фосфат, производное оксазолидинона второго поколения, для лечения острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей.

Экономика

В 2009 году линезолид был довольно дорогим; курс лечения мог стоить от одной до двух тысяч долларов США только за препарат, не говоря уже о других расходах (например, связанных с пребыванием в стационаре). С выходом на рынок генериков цена снизилась. В Индии в 2015 году месячный курс линезолида, используемый для лечения туберкулеза, стоил около 60 долларов США. В 2009 году компания Pfizer заплатила 2,3 миллиарда долларов и заключила соглашение о соблюдении норм корпоративной этики, чтобы урегулировать обвинения в неправильной маркировке и незаконном продвижении четырех препаратов, а также в том, что она способствовала подаче ложных заявлений в государственные программы здравоохранения для применений, не одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 1,3 миллиарда долларов было выплачено в качестве урегулирования по уголовным обвинениям в незаконном маркетинге противовоспалительного препарата валдекоксиба, а 1 миллиард долларов – в виде гражданских штрафов за незаконный маркетинг трех других препаратов, включая Zyvox.