Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Жүйке жүйесіне зиянды әсер ететін токсикалық әсерлер
Toxic effects on the nervous system
Нейротоксикалық – биологиялық, химиялық немесе физикалық агенттің орталық және/немесе шеткі жүйке жүйесінің құрылымына немесе функциясына кері әсер ететін токсикалық әсердің бір түрі. Бұл жағдай, егер затқа – нақтырақ айтқанда, нейротоксин немесе нейротоксикантқа – ұшырағанда, жүйке жүйесінің қалыпты жұмысы өзгеретін болса, осының салдарынан жүйке тіндеріне қайтымды немесе қайтымсыз зақым келтіруі мүмкін. Мұндай заттарға кейбір өнеркәсіптік тазартқыштар, отын және табиғи түрде кездесетін кейбір заттар жатады. Симптомдар әсер еткеннен кейін бірден немесе кейін пайда болуы мүмкін. Оларға қол-аяқтардың әлсіздігі немесе сезімі жойылуы, есте сақтау қабілетінің, көру қабілетінің және/немесе интеллектінің төмендеуі, бақытталмайтын мажбүрлеуші және/немесе ұқыпсыз мінез-құлық, қате пікірлер, бас ауруы, танымдық және мінез-құлық проблемалары, сондай-ақ жыныстық дисфункция кіруі мүмкін. Үйдегі көбелектерге ұзақ уақыт бойы тозу нейротоксикалық әсерге алып келуі мүмкін, бірақ бұл белгілер бірнеше айдан немесе жылдардан кейін ғана көрінуі мүмкін. Жоғарыда аталған барлық симптомдар көбелек микотоксиндерінің жиналуымен байланысты. Нейротоксикалық термині нейротоксиннің қатысуын білдіреді, алайда, нейротоксикалық термині физикалық ми зақымдануына себеп болатын, бірақ нақты нейротоксин анықталмаған жағдайларды сипаттау үшін де қолданылуы мүмкін. Нейрокогнитивтік жетіспеушіліктердің болуы ғана нейротоксикалық әсердің жеткілікті дәлелі болып саналмайды, себебі көптеген заттар нейрондардың өліміне әкелмей-ақ нейрокогнитивтік қабілеттерді нашарлатуы мүмкін. Бұл заттың тікелей әрекетінен болуы мүмкін, нәтижесінде бұл нашарлау және нейрокогнитивтік жетіспеушілік уақытша болып, зат организмнен шығарылған кезде жоғалуы мүмкін. Кейбір жағдайларда, заттың дозасы немесе әсер ету уақыты маңызды болуы мүмкін, себебі кейбір заттар белгілі бір дозада немесе белгілі бір уақыт аралығында ғана нейротоксикалық болады. Ұзақ мерзімді есірткі қолданудың салдарынан туындайтын мидың табиғи токсиндерінің бірі – бета-амилоид (Aβ), глутамат, дофамин және оттегі радикалдары. Олардың жоғары концентрацияда болуы нейротоксикалық әсерге және өлімге (апоптозға) әкелуі мүмкін. Жасушалардың өлімінен туындайтын белгілерге қозғалысты бақылаудың жоғалтылуы, танымдық қабілеттердің төмендеуі және вегетативтік жүйке жүйесінің дисфункциясы жатады. Сонымен қатар, нейротоксикалық әсер Альцгеймер ауруы сияқты нейродегенеративтік аурулардың маңызды себебі болып табылады.
Neurotoxicity is a form of toxicity in which a biological, chemical, or physical agent produces an adverse effect on the structure or function of the central and/or peripheral nervous system. It occurs when exposure to a substance – specifically, a neurotoxin or neurotoxicant– alters the normal activity of the nervous system in such a way as to cause permanent or reversible damage to nervous tissue. certain industrial cleaning solvents, fuels and certain naturally occurring substances. Symptoms may appear immediately after exposure or be delayed. They may include limb weakness or numbness, loss of memory, vision, and/or intellect, uncontrollable obsessive and/or compulsive behaviors, delusions, headache, cognitive and behavioral problems and sexual dysfunction. Chronic mold exposure in homes can lead to neurotoxicity which may not appear for months to years of exposure. All symptoms listed above are consistent with mold mycotoxin accumulation. The term neurotoxicity implies the involvement of a neurotoxin; however, the term neurotoxic may be used more loosely to describe states that are known to cause physical brain damage, but where no specific neurotoxin has been identified. The presence of neurocognitive deficits alone is not usually considered sufficient evidence of neurotoxicity, as many substances may impair neurocognitive performance without resulting in the death of neurons. This may be due to the direct action of the substance, with the impairment and neurocognitive deficits being temporary, and resolving when the substance is eliminated from the body. In some cases the level or exposure time may be critical, with some substances only becoming neurotoxic in certain doses or time periods. Some of the most common naturally occurring brain toxins that lead to neurotoxicity as a result of long term drug use are amyloid beta (Aβ), glutamate, dopamine, and oxygen radicals. When present in high concentrations, they can lead to neurotoxicity and death (apoptosis). Some of the symptoms that result from cell death include loss of motor control, cognitive deterioration and autonomic nervous system dysfunction. Additionally, neurotoxicity has been found to be a major cause of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD).
Бета-амилоид
Бета-амилоид (Aβ) жоғары концентрацияда мида нейротоксикалық әсер етеді және жасушалардың өліміне алып келеді. Aβ – ақуыз тізбектері қате орындарда кесілгенде туындайтын мутацияның нәтижесі, соның салдарынан әртүрлі ұзындықтағы тізбектер пайда болады, олар қолданысқа жарамайды. Олар мида ыдырап кететінше қалады, бірақ жеткілікті мөлшерде жиналса, нейрондарға зиянды плактер құрайды. Aβ орталық нерв жүйесіндегі бірнеше арналар арқылы жасушалардың өлімін тудырады. Мысалы, никотиндік ацетилхолин рецепторлары (nAchR) арқылы, бұл никотинге жауап беретін жасушалардың бетінде жиі кездесетін рецептор, оларды қосып немесе өшіреді. Aβ мидағы никотин деңгейін және басқа сигналдық рецептор – MAP киназасын өзгерту арқылы жасушалардың өлімін тудырады. Aβ реттейтін мидағы тағы бір химиялық зат – JNK; бұл зат мида есте сақтауды басқаратын клеткадан тыс сигнал реттелетін киназалар (ERK) жолын тоқтатады. Нәтижесінде есте сақтауды жақсартатын бұл жол тоқтатылып, мидің маңызды есте сақтау функциясы жоғалады. Есте сақтаудың жоғалтылуы – нейродегенеративті аурудың, соның ішінде Альцгеймер ауруының (AD) белгісі. Aβ жасушалардың өлімін тағы бір жолмен – AKT-ның фосфорилирленуі арқылы тудырады; бұл фосфат тобының белоктағы бірнеше орынға байланысуымен жүзеге асады. Бұл фосфорилирлену AKT-ға клетка өлімін тудыратын BAD белгісімен өзара әрекеттесуге мүмкіндік береді. Осылайша, Aβ деңгейінің артуы AKT/BAD кешенінің артуына алып келеді, бұл өз кезегінде жасушалардың өлімін тоқтататын антиапоптотикалық белок Bcl 2-нің әрекетін тоқтатады, соның салдарынан нейрондардың жеделдетілген ыдырауына және AD прогрессиясына себеп болады.
Amyloid beta (Aβ) was found to cause neurotoxicity and cell death in the brain when present in high concentrations. Aβ results from a mutation that occurs when protein chains are cut at the wrong locations, resulting in chains of different lengths that are unusable. Thus they are left in the brain until they are broken down, but if enough accumulate, they form plaques which are toxic to neurons. Aβ uses several routes in the central nervous system to cause cell death. An example is through the nicotinic acetylcholine receptor (nAchRs), which is a receptor commonly found along the surfaces of the cells that respond to nicotine stimulation, turning them on or off. Aβ was found manipulating the level of nicotine in the brain along with the MAP kinase, another signaling receptor, to cause cell death. Another chemical in the brain that Aβ regulates is JNK; this chemical halts the extracellular signal regulated kinases (ERK) pathway, which normally functions as memory control in the brain. As a result, this memory favoring pathway is stopped, and the brain loses essential memory function. The loss of memory is a symptom of neurodegenerative disease, including AD. Another way Aβ causes cell death is through the phosphorylation of AKT; this occurs as the phosphate group is bound to several sites on the protein. This phosphorylation allows AKT to interact with BAD, a protein known to cause cell death. Thus an increase in Aβ results in an increase of the AKT/BAD complex, in turn stopping the action of the anti apoptotic protein Bcl 2, which normally functions to stop cell death, causing accelerated neuron breakdown and the progression of AD.
Глутамат
Глутамат - мида кездесетін химиялық зат, ол жоғары концентрацияда болғанда нейрондарға уытты қауіп төндіреді. Бұл концентрация тепе-теңдігі өте нәзік және әдетте миллимолярлық мөлшерде жасуша сыртында кездеседі. Тепе-теңдік бұзылғанда, глютамат тасымалдаушыларының мутациясы салдарынан глютамат жинақталады, олар синапстан глютаматты сыртқа тасымалдауға арналған сорғылар сияқты жұмыс істейді. Бұл қандағы глютамат концентрациясының мидағыдан бірнеше есе жоғары болуына алып келеді, нәтижесінде организм екі концентрация арасындағы тепе-теңдікті сақтау үшін глютаматты қаннан ми нейрондарына қайта тасымалдауға тырысады. Мутация жағдайында глютамат тасымалдаушылары глютаматты жасушаларға кері тасымалдай алмайды, сондықтан глютамат рецепторларында жоғары концентрация жиналады. Бұл иондық каналдарды ашып, кальцийдің жасушаға енуіне мүмкіндік береді, соның салдарынан экзитотоксикация пайда болады. Глютамат N-метил-D-аспартат рецепторларын (NMDA) қоса, жасушалардың өліміне себеп болады; бұл рецепторлар жасушаларға кальций иондарының (Ca2+) көп мөлшерде түсуіне ықпал етеді. Нәтижесінде, Ca2+ концентрациясының артуы митохондрияға түсетін стресті күшейтеді, шамадан тыс оксидативтік фосфорлануға және азот оксиді синтазасының белсенділігі арқылы реакциялық оттегі түзілімдерінің (ROS) өндірілуіне әкеледі, бұл жасушалардың өліміне соқтырады. Aβ-ның да нейротоксикалық жолға көмектесетіні анықталды, ол нейрондардың глютаматқа сезімталдығын арттырады.
Glutamate is a chemical found in the brain that poses a toxic threat to neurons when found in high concentrations. This concentration equilibrium is extremely delicate and is usually found in millimolar amounts extracellularly. When disturbed, an accumulation of glutamate occurs as a result of a mutation in the glutamate transporters, which act like pumps to clear glutamate from the synapse. This causes glutamate concentration to be several times higher in the blood than in the brain; in turn, the body must act to maintain equilibrium between the two concentrations by pumping the glutamate out of the bloodstream and into the neurons of the brain. In the event of a mutation, the glutamate transporters are unable to pump the glutamate back into the cells; thus a higher concentration accumulates at the glutamate receptors. This opens the ion channels, allowing calcium to enter the cell causing excitotoxicity. Glutamate results in cell death by turning on the N methyl D aspartic acid receptors (NMDA); these receptors cause an increased release of calcium ions (Ca2+) into the cells. As a result, the increased concentration of Ca2+ directly increases the stress on mitochondria, resulting in excessive oxidative phosphorylation and production of reactive oxygen species (ROS) via the activation of nitric oxide synthase, ultimately leading to cell death. Aβ was also found aiding this route to neurotoxicity by enhancing neuron vulnerability to glutamate.
Қысқыл радикалдары
Мидағы оттегі радикалдарының пайда болуы азот оксиді синтезасы (NOS) жолы арқылы іске асырылады. Бұл реакция ми жасушасының ішіндегі Ca2+ концентрациясының жоғарылауына жауап ретінде жүзеге асады. Ca2+ және NOS арасындағы өзара әрекеттесу нәтижесінде тетрагидробиоптерин (BH4) кофакторы түзіледі, ол плазмалық мембранадан цитоплазмаға көшеді. Соңғы қадам ретінде NOS дефосфорилендіріліп, мида жиналатын азот оксиді (NO) пайда болады, бұл оның тотығу стрессін арттырады. Супероксид, сутек пероксиді және гидроксил сияқты бірнеше ROS бар, олардың барлығы нейротоксикалық әсерге ие. Табиғи түрде, организм реактивті түрлердің қаупін азайту үшін қорғаныс механизмін пайдаланады, белгілі бір ферменттерді қолданып ROS-ті қарапайым оттегі және судың зиянсыз молекулаларына ыдыратады. Алайда, ROS-тің ыдырауы толыққанды тиімді емес; кейбір реактивті қалдықтар мида жинақталып, нейротоксикация мен жасушалардың өліміне себеп болады. Мидің тотығу қабілеті төмен болғандықтан, ол басқа органдарға қарағанда тотығу стрессіне көбірек бейім. Нейрондар митоздан кейінгі жасушалар ретінде сипатталады, яғни олар жылдар бойы жинақталған зақыммен өмір сүреді, сондықтан ROS жинақталуы өлімге алып келеді. Осылайша, ROS деңгейінің артуы нейрондардың қартаюына, жүйке дегенерациялық процестердің үдеуіне және әрі қарай АД-ның дамуына әкеледі.
The formation of oxygen radicals in the brain is achieved through the nitric oxide synthase (NOS) pathway. This reaction occurs as a response to an increase in the Ca2+ concentration inside a brain cell. This interaction between the Ca2+ and NOS results in the formation of the cofactor tetrahydrobiopterin (BH4), which then moves from the plasma membrane into the cytoplasm. As a final step, NOS is dephosphorylated yielding nitric oxide (NO), which accumulates in the brain, increasing its oxidative stress. There are several ROS, including superoxide, hydrogen peroxide and hydroxyl, all of which lead to neurotoxicity. Naturally, the body utilizes a defensive mechanism to diminish the fatal effects of the reactive species by employing certain enzymes to break down the ROS into small, benign molecules of simple oxygen and water. However, this breakdown of the ROS is not completely efficient; some reactive residues are left in the brain to accumulate, contributing to neurotoxicity and cell death. The brain is more vulnerable to oxidative stress than other organs, due to its low oxidative capacity. Because neurons are characterized as postmitotic cells, meaning that they live with accumulated damage over the years, accumulation of ROS is fatal. Thus, increased levels of ROS age neurons, which leads to accelerated neurodegenerative processes and ultimately the advancement of AD.
Эндогенді
Допаминнің іштен туындайтын автотоксиндік метаболитi, 3,4-дигидроксифенил ацетальдегид (DOPAL), допаминергиялық нейрондарда бағдарламаланған жасуша өлімінің (апоптоздың) қуатты индукторы болып табылады. DOPAL Паркинсон ауруының патологиясында маңызды рөл атқаруы мүмкін.
The endogenously produced autotoxin metabolite of dopamine, 3,4 Dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPAL), is a potent inducer of programmed cell death (apoptosis) in dopaminergic neurons. DOPAL may play an important role in the pathology of Parkinson's disease.
Дәрілік әсері
Кейбір дәрілер, ең танымал пестицид және метаболит MPP+ (1 метил 4 фенилпиридин 1 иум) қара заттағы дофаминергиялық нейрондарды жоя отырып, Паркинсон ауруын тудыруы мүмкін. MPP+ моноамин оксидаза B ферментінің әрекетімен MPTP (1 метил 4 фенил 1,2,3,6 тетрагидропиридин) метаболиті ретінде пайда болады, және оның уыттылығы дофаминергиялық нейрондарға ерекше қауіпті, себебі бұл жасушаларда цитоплазмаға оны тасымалдайтын белсенді транспортер бар. Уыттылық механизмін анықтау Паркинсон ауруын зерттеуде маңызды қадам болды, және қазір бұл қосылыс зертханалық жануарларда ауруды шақыру үшін қолданылады.
Certain drugs, most famously the pesticide and metabolite MPP+ (1 methyl 4 phenylpyridin 1 ium) can induce Parkinson's disease by destroying dopaminergic neurons in the substantia nigra. MPP+ is produced by monoamine oxidase B as a metabolite of MPTP (1 methyl 4 phenyl 1,2,3,6 tetrahydropyridine), and its toxicity is particularly significant to dopaminergic neurons because of an active transporter on those cells that bring it into the cytoplasm. Discovery of the mechanism of toxicity was an important advance in the study of Parkinson's disease, and the compound is now used to induce the disease in research animals.
Болжам
Прогноз әсер ету ұзақтығына, дәрежесіне және неврологиялық зақымның ауырлығына байланысты. Кейбір жағдайларда нейротоксиндерге немесе нейротоксикалық заттарға ұшырау өлімге алып келуі мүмкін. Басқа жағдайларда науқастар тірі қалады, бірақ толыққанды қалпына келмейді. Ал кейбір жағдайларда көптеген адамдар емнен кейін толық сауығып кетеді. Нейротоксикалық (,/n//ʊər//oʊ //t//ɒ//k/'/s//ɪ//s//ᵻ//t//i/) сөзі "нейро" және "токсикалық" сөздерінің қосылуынан құралып, "нервтік тінді улау" деген мағынаны береді.
The prognosis depends upon the length and degree of exposure and the severity of neurological injury. In some instances, exposure to neurotoxins or neurotoxicants can be fatal. In others, patients may survive but not fully recover. In other situations, many individuals recover completely after treatment. The word neurotoxicity (,/n//ʊər//oʊ //t//ɒ//k/'/s//ɪ//s//ᵻ//t//i/) uses combining forms of neuro + tox + icity, yielding "nervous tissue poisoning".