Нейротоксичность: причины, симптомы и последствия для нервной системы.

Введение

Токсическое воздействие на нервную систему

Нейротоксичность – это форма токсичности, при которой биологический, химический или физический агент оказывает неблагоприятное воздействие на структуру или функцию центральной и/или периферической нервной системы. Она возникает, когда воздействие вещества – в частности, нейротоксина или нейротоксиканта – изменяет нормальную активность нервной системы таким образом, что вызывает постоянное или обратимое повреждение нервной ткани. К таким веществам относятся некоторые промышленные чистящие растворители, топлива и определенные природные соединения. Симптомы могут проявиться сразу после воздействия или быть отложенными. Они могут включать слабость или онемение конечностей, потерю памяти, зрения и/или интеллекта, неконтролируемое навязчивое и/или компульсивное поведение, бред, головную боль, когнитивные и поведенческие расстройства, а также сексуальную дисфункцию. Длительное воздействие плесени в жилых помещениях может привести к нейротоксичности, которая может проявиться спустя месяцы или годы. Все вышеперечисленные симптомы соответствуют накоплению микотоксинов плесени. Термин «нейротоксичность» подразумевает участие нейротоксина; однако термин «нейротоксический» может использоваться в более широком смысле для описания состояний, известных своим способностью вызывать физическое повреждение мозга, даже если конкретный нейротоксин не был идентифицирован. Обнаружение нейрокогнитивных дефицитов само по себе обычно не считается достаточным доказательством нейротоксичности, поскольку многие вещества могут ухудшать нейрокогнитивные функции, не вызывая гибель нейронов. Это может быть связано с прямым действием вещества, при этом нарушение и нейрокогнитивные дефициты носят временный характер и исчезают после выведения вещества из организма. В некоторых случаях критическими могут быть уровень воздействия или продолжительность экспозиции, при которых определенные вещества становятся нейротоксичными только в определенных дозах или в течение определенного времени. К наиболее распространенным природным мозговым токсинам, вызывающим нейротоксичность в результате длительного употребления психоактивных веществ, относятся бета-амилоид (Aβ), глутамат, дофамин и кислородные радикалы. При высоких концентрациях они могут приводить к нейротоксичности и гибели клеток (апоптозу). Некоторые симптомы, возникающие в результате гибели клеток, включают потерю двигательного контроля, когнитивное снижение и дисфункцию автономной нервной системы. Кроме того, нейротоксичность является важной причиной нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (АД).

Neurotoxicity is a form of toxicity in which a biological, chemical, or physical agent produces an adverse effect on the structure or function of the central and/or peripheral nervous system. It occurs when exposure to a substance – specifically, a neurotoxin or neurotoxicant– alters the normal activity of the nervous system in such a way as to cause permanent or reversible damage to nervous tissue. certain industrial cleaning solvents, fuels and certain naturally occurring substances. Symptoms may appear immediately after exposure or be delayed. They may include limb weakness or numbness, loss of memory, vision, and/or intellect, uncontrollable obsessive and/or compulsive behaviors, delusions, headache, cognitive and behavioral problems and sexual dysfunction. Chronic mold exposure in homes can lead to neurotoxicity which may not appear for months to years of exposure. All symptoms listed above are consistent with mold mycotoxin accumulation. The term neurotoxicity implies the involvement of a neurotoxin; however, the term neurotoxic may be used more loosely to describe states that are known to cause physical brain damage, but where no specific neurotoxin has been identified. The presence of neurocognitive deficits alone is not usually considered sufficient evidence of neurotoxicity, as many substances may impair neurocognitive performance without resulting in the death of neurons. This may be due to the direct action of the substance, with the impairment and neurocognitive deficits being temporary, and resolving when the substance is eliminated from the body. In some cases the level or exposure time may be critical, with some substances only becoming neurotoxic in certain doses or time periods. Some of the most common naturally occurring brain toxins that lead to neurotoxicity as a result of long term drug use are amyloid beta (Aβ), glutamate, dopamine, and oxygen radicals. When present in high concentrations, they can lead to neurotoxicity and death (apoptosis). Some of the symptoms that result from cell death include loss of motor control, cognitive deterioration and autonomic nervous system dysfunction. Additionally, neurotoxicity has been found to be a major cause of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD).

Бета-амилоид

Было обнаружено, что амилоид бета (Aβ) вызывает нейротоксичность и гибель клеток в мозге при высоких концентрациях. Aβ является результатом мутации, возникающей при неправильном расщеплении белковых цепей, что приводит к образованию фрагментов различной длины, которые не могут выполнять свои функции. Эти фрагменты остаются в мозге до тех пор, пока не будут расщеплены, но при их накоплении они формируют бляшки, токсичные для нейронов. Aβ использует несколько механизмов в центральной нервной системе для вызывания гибели клеток. Одним из примеров является никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAchR) – рецептор, часто встречающийся на поверхности клеток, реагирующих на стимуляцию никотином, активируя или деактивируя их. Было установлено, что Aβ, манипулируя уровнем никотина в мозге и влияя на MAP-киназу, другой сигнальный рецептор, вызывает гибель клеток. Еще одним веществом в мозге, регулируемым Aβ, является JNK; это вещество блокирует внеклеточный путь, регулируемый киназами (ERK), который обычно отвечает за контроль памяти в мозге. В результате этот путь, способствующий формированию памяти, прерывается, и мозг теряет важные функции памяти. Потеря памяти является симптомом нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Другой механизм, посредством которого Aβ вызывает гибель клеток, – это фосфорилирование AKT, происходящее при присоединении фосфатной группы к различным участкам белка. Это фосфорилирование позволяет AKT взаимодействовать с BAD, белком, известным своей способностью вызывать гибель клеток. Таким образом, увеличение концентрации Aβ приводит к увеличению комплекса AKT/BAD, что, в свою очередь, подавляет действие антиапоптотического белка Bcl 2, который обычно предотвращает гибель клеток, вызывая ускоренный распад нейронов и прогрессирование болезни Альцгеймера.

Глютамат

Глютамат – это химическое вещество, содержащееся в мозге, которое представляет токсическую угрозу для нейронов при высоких концентрациях. Это концентрационное равновесие крайне хрупко и обычно поддерживается на уровне миллимолярных концентраций во внеклеточном пространстве. При нарушении этого равновесия происходит накопление глутамата вследствие мутации в генах, кодирующих глутаматные транспортеры, которые функционируют как насосы, удаляющие глутамат из синапса. Это приводит к тому, что концентрация глутамата в крови в несколько раз превышает его концентрацию в мозге; в ответ организм стремится восстановить равновесие между этими концентрациями, перекачивая глутамат из кровотока в нейроны мозга. В случае мутации глутаматные транспортеры теряют способность возвращать глутамат обратно в клетки, что приводит к увеличению его концентрации у глутаматных рецепторов. Это открывает ионные каналы, позволяя ионам кальция проникать в клетку и вызывая экзитотоксичность. Глютамат вызывает гибель клеток, активируя N-метил-D-аспартатные (NMDA) рецепторы; эти рецепторы стимулируют повышенное высвобождение ионов кальция (Ca2+) внутрь клеток. В результате повышенная концентрация Ca2+ напрямую увеличивает нагрузку на митохондрии, вызывая чрезмерное окислительное фосфорилирование и образование реактивных форм кислорода (ROS) посредством активации синтазы оксида азота, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Также было установлено, что Aβ усиливает этот путь к нейротоксичности, повышая уязвимость нейронов к действию глутамата.

Кислородные радикалы

Формирование кислородных радикалов в мозге происходит посредством пути синтазы оксида азота (NOS). Эта реакция возникает в ответ на повышение концентрации Ca2+ внутри клетки мозга. Взаимодействие между Ca2+ и NOS приводит к образованию кофактора тетрагидробиоптерина (BH4), который затем перемещается из плазматической мембраны в цитоплазму. В завершение, NOS дефосфорилируется с образованием оксида азота (NO), который накапливается в мозге, усиливая окислительный стресс. Существует несколько активных форм кислорода (АФК), включая супероксид, перекись водорода и гидроксильный радикал, все из которых вызывают нейротоксичность. Естественно, организм использует защитный механизм для снижения губительного воздействия реактивных частиц, используя определенные ферменты для расщепления АФК на небольшие, безвредные молекулы кислорода и воды. Однако это расщепление АФК не является полностью эффективным; некоторые реактивные остатки остаются в мозге, накапливаясь и способствуя нейротоксичности и гибели клеток. Мозг более уязвим к окислительному стрессу, чем другие органы, из-за его низкой окислительной емкости. Поскольку нейроны являются постмитотическими клетками, то есть они живут, накапливая повреждения в течение многих лет, накопление АФК оказывается фатальным. Таким образом, повышенный уровень АФК вызывает старение нейронов, что приводит к ускорению нейродегенеративных процессов и, в конечном итоге, к прогрессированию болезни Альцгеймера.

Эндогенные

Эндогенно образующийся аутотоксичный метаболит дофамина, 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (DOPAL), является мощным индуктором запрограммированной клеточной гибели (апоптоза) в дофаминергических нейронах. DOPAL может играть важную роль в патогенезе болезни Паркинсона.

Вызываемые наркотиками

Некоторые лекарственные препараты, наиболее известным из которых является пестицид и метаболит MPP+ (1-метил-4-фенилпиридиний), могут вызывать болезнь Паркинсона, разрушая дофаминергические нейроны в черной субстанции. MPP+ образуется под действием моноаминооксидазы B как метаболит MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), и его токсичность особенно выражена в отношении дофаминергических нейронов из-за наличия на этих клетках активного транспортера, который доставляет его в цитоплазму. Открытие механизма токсичности стало важным прорывом в изучении болезни Паркинсона, и данное соединение теперь используется для моделирования заболевания на исследовательских животных.

Прогноз

Прогноз зависит от продолжительности и степени воздействия, а также от тяжести неврологического повреждения. В некоторых случаях воздействие нейротоксинов или нейротоксикантов может привести к летальному исходу. В других случаях пациенты могут выжить, но не восстановиться полностью. В иных ситуациях многие люди полностью выздоравливают после лечения. Слово «нейротоксичность» (,/n//ʊər//oʊ //t//ɒ//k/'/s//ɪ//s//ᵻ//t//i/) образовано сочетанием форм «нейро» + «токсин» + «-ицитность», что означает «отравление нервной ткани».