Депрессия, мазақ және созылмалы ауруларға арналған дәрі-дәрмек

Депрессия, мазақтау, созылмалы ауруларға қарсы Cymbalta (дулоксетин) дәрісі. Құрамы, қолданылуы, жағымсыз әсерлері туралы толық ақпарат алыңыз.

13 мин оқу

100%

Дереккөз: Duloxetine — Wikipedia

Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.

Мазмұны

Кіріспе

Антидепрессант, сонымен қатар, мазасыздық пен созылмалы ауырсынуды емдеу үшін де қолданылады.

| саудалық атауы = Cymbalta, Ariclaim, Yentreve, басқалары
| заңды CA = Тек рецепт бойынша
| заңды UK = POM
| заңды US = Тек рецепт бойынша
| заңды US түсіндірмесі = ауыр депрессиялық бұзылыс, жалпыға тараған алаңдаушылық, обсессивтік-компульсивтік бұзылыс, фибромиалгия, нейропатиялық ауырсыну және орталық сезімталдықты емдеуге қолданылатын дәрілік препарат. Ауыз арқылы қабылданады. SSRI және басқа SNRIs сияқты, оның антидепрессанттық және анксиолитикалық әсерінің нақты механизмі белгісіз.

Медициналық қолданыстар

Дулоксетиннің негізгі қолданылу салалары – үлкен депрессиялық бұзылу, жалпыланған қырсық ауруы, нейропатиялық ауырсыну, созылмалы қаңқа-бұлшықеттік ауырсыну және фибромиалгия. Американдық клиникалық онкология қоғамы дулоксетинді химиотерапия тудырған нейропатияны емдеу үшін бірінші қатарлы препарат ретінде, Германияның ауырсыну терапиясы жөніндегі салааралық қауымдастығы көңіл-күй бұзылыстарымен қатар фибромиалгияны емдеу үшін бірінші қатарлы терапия ретінде, Американдық неврология қауымдастығы диабеттік нейропатияны емдеуге B дәрежелі ұсыным ретінде, ал Еуропалық неврологиялық қоғамдар федерациясы белгілі бір нейропатиялық жағдайларда А дәрежелі ұсыным ретінде қарастырады.

Ауыр диабетикалық перифериялық нейропатия

2014 жылғы Кокрейн шолуында дулоксетиннің диабетикалық нейропатия және фибромиалгияны емдеуде тиімді екені, бірақ басқа дәрілермен салыстыратын қосымша зерттеулер қажеттігі көрсетілді. Француздық Prescrire медицина журналы дулоксетиннің қолданыстағы басқа препараттардан артықшылығы жоқ екенін және оның жанама әсерлерінің көбірек болу мүмкіндігін атап өтті. Дулоксетиннің ауырсынушы диабетикалық перифериялық нейропатияны емдеуде тиімділігі дәлелденді, ол Nav 1.7 натрий иондық каналдарын бұғаттап, орталық нерв жүйесінде норэпинефрин, серотонин және дофамин деңгейін арттырады, сондай-ақ орташа NPRS көрсеткіштерін жақсартады және плацебоға қарағанда көбірек пациенттерде ≥50% ауырсынуды басады. Алайда, дулоксетин гепатотоксикация, серотонин синдромы, ауыр тері реакциялары, қан кету қаупінің жоғарылауы, артериялық қысымның көтерілуі және жыныстық дисфункция сияқты қауіпті жағымсыз реакциялармен байланысты.

Үлкен депрессиялық бұзылыс

Дулоксетин 2004 жылы үлкен депрессияны емдеуге бекітілді. Дулоксетин кейбір басқа антидепрессанттарға қарағанда нашар қабылданады. Дулоксетиннің жалпы атауы 2013 жылы қолжетімді болды.

Жалпыланған алаңдаушылық бұзылуы

Дюлокситин жалпыланған алаңдаушылық бұзылысын (GAD) емдеуде плацебодан тиімдірек. Annals of Internal Medicine журналындағы шолу дулоксетиннің циталопрам, эскиталопрам, сертралин, пароксетин және венлафаксинмен қатар бірінші таңдау дәрілік құралдары екенін көрсетеді.

Невропатиялық ауырсыну

АҚШ ФДА дулоксетинді диабетикалық перифериялық нейропатиямен (ДПН) байланысты ауырсынуды емдеуге бекітті. Дәріні қабылдағаннан кейінгі алғашқы екі аптада нәтижеге қол жеткізіледі. Дулоксетин ашқарын қандағы глюкоза деңгейін сәл көтерді. ДПН үшін дулоксетиннің және белгілі ауырсынды басатын дәрілердің салыстырмалы тиімділігі әлі анық емес. Жүйелі шолу бойынша трициклді антидепрессанттар (имипрамин және амитриптилин), дәстүрлі құрысуға қарсы препараттар және опиоидтар дулоксетиндіктерге қарағанда тиімдірек. Дулоксетин, трициклді антидепрессанттар және құрысуға қарсы препараттардың ден қою қабілеті шамалас, ал опиоидтар көбірек қосымша әсерлерге алып келеді. Prescrire International журналындағы тағы бір шолу дулоксетинмен қамтамасыз етілген орташа ауырсыну жеңілдетуін клиникалық маңызды емес деп бағалады және клиникалық сынақтардың нәтижелерін сенімсіз деп таныды. Сарапшы дулоксетин тағайындауға ешқандай себеп таппады. BMC Neurology журналында жиналған салыстырмалы деректер амитриптилин, басқа трициклді антидепрессанттар және венлафаксин тиімдірек болуы мүмкін екенін көрсетті. Алайда авторлар дулоксетинді қолдайтын дәлелдердің мықтырақ екенін атап өтті. Кокрана шолуы дулоксетиннің диабетикалық нейропатиямен байланысты ауырсынуды емдеудегі тиімділігін растайтын жеткілікті дәлелдер бар екенін және болашақ зерттеулер басқа дәрілермен салыстыруға бағытталған болуы керек деген қорытындыға келді. Дулоксетин көп склерозбен ауыратын науқастардағы нейропатиялық ауырсынды басқарудың да мүмкіндігі болып табылады.

Фибромиалгия және созылмалы ауырсыну

Дулоксетинді зерттеу нәтижесінде ол ауырсыну мен шаршауды азайтатыны, плацебомен салыстырғанда физикалық және психикалық қабілеттерді жақсартатыны анықталды. АҚШ-тың Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) 2008 жылдың маусым айында фибромиалгияны емдеу үшін бұл препаратты мақұлдады. Ол остеоартриттен туындаған созылмалы ауруларға көмектесуі мүмкін. 2010 жылдың 4 қарашасында АҚШ-тың Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) дулоксетинді созылмалы бұлшық-сүйек ауруларын, оның ішінде остеоартрит және созылмалы бел ауруларынан туындаған жайсыздықтарды емдеу үшін мақұлдады.

Стресс- несепті ұстамау

Дюлокситинге АҚШ-та стресспен байланысты несеп ұстамау үшін рұқсат берілмеді, себебі бауырдың уыттануы және суицидтік оқиғаларға қатысты алаңдаушылықтар болды; алайда, Ұлыбританияда бұл мақсатта қолдануға рұқсат берілді, онда ол операцияның орнына стресспен байланысты несеп ұстамау үшін қосымша дәрі ретінде ұсынылады. Дюлокситиннің несеп ұстамауды емдеудегі қауіпсіздігі мен тиімділігі бірнеше мета-талдаулар мен практикалық нұсқаулықтарда бағаланды. 2017 жылғы мета-талдау көрсеткендей, зиян пайдадан кем болмаса, тіпті одан да көп болуы мүмкін. 2013 жылғы мета-талдау дулоксетиннің плацебоға қарағанда несеп ұстамау эпизодтарын көбірек азайтатынын, ал пациенттерде эпизодтардың 50%-ға азаюы плацебоға қарағанда 56%-ға көп кездесетінін көрсетті. Дюлокситинмен емделген пациенттердің 83%-ы және плацебомен емделген пациенттердің 45%-ы жағымсыз әсерлерді бастан өткерді. 2012 жылы Еуропалық урология қауымдастығы жариялаған шолу мен практикалық нұсқаулықта клиникалық сынақ деректері дулоксетиннің несеп ұстамауды жақсартатынын, бірақ толыққанды емдемейтінін және емдеуді тоқтатудың жоғары деңгейіне әкелетін асқазан-ішек жолының көптеген жанама әсерлерін (көбінесе лоқсығу мен құсу) тудыратынын көрсетеді, бұл 1а дәрежелі дәлелдермен расталды. Ұлттық клиникалық және денсаулық сақтау институты (2013 жылдың қыркүйегіне қарай) дулоксетинді әдетте бірінші қадам ретінде ұсынбауды және оны тек емделуден қашқысы келетін әйелдерге екінші қадам ретінде ұсынуды ұсынады. Сондай-ақ, нұсқаулықта әйелдерге дәрінің жанама әсерлері туралы кеңес беру қажеттігі айтылған.

Жағымсыз әсерлер

Көңіл ауру, ұйқылылық, ұйқысыздық және бас айналу – пациенттердің шамамен 10-20%-ында байқалған негізгі жанама әсерлер. Үлкен депрессиялық бұзылыс (ҮДБ) бойынша жүргізілген зерттеуде дулоксетинмен емделген пациенттер арасында ең көп тіркелген еммен байланысты жағымсыз құбылыстар: көңіл ауру (34,7%), ауыз құрғауы (22,7%), бас ауруы (20,0%) және бас айналу (18,7%) болды. Бас ауруын қоспағанда, бұл құбылыстар плацебо тобындағыларға қарағанда айтарлықтай жиі тіркелді. Фибромиалгиямен ауыратын пациенттерде дулоксетинмен ұзақ мерзімді емдеу кезінде жағымсыз әсерлердің жиілігі мен түрі жоғарыда аталған ҮДБ зерттеуіндегідей болды. Жағымсыз әсерлер көбінесе жеңілден орташаға дейін болады және уақыт өте келе күшін жояды.

Жыныстық дисфункция

Дюлокситинді MDD (көңіл көтерілмейтін үлкен депрессия) емдеу үшін жүргізілген төрт клиникалық зерттеуде, жыныстық дисфункция плацебо алған науқастарға қарағанда дюлокситинмен емделген науқастарда әлдеқайда жиірек кездесті, және бұл айырмашылық тек еркектерде байқалды. 6 айлық байқау зерттеуінде депрессиямен ауырған науқастарда дюлокситин мен ССКИ (селективті серотониннің кері сіңіруін тежеушілер) салыстырылғанда, емдеуден кейін пайда болған жыныстық дисфункцияның жиілігі шамалас болды. Дюлокситинмен емделген MDD науқастардағы жыныстық дисфункция деңгейі 4, 8 және 12 апталық емдеу кезеңінде эсциталопраммен емделгендермен салыстырғанда айтарлықтай ерекшеленбеді, бірақ нәтиже дюлокситинге қатысты жағымды болды (дюлокситин алған науқастардың 33,3% жыныстық жағымсыз әсерлерді сезінді, эсциталопрам алғандардың 43,6% және плацебо алғандардың 25% ). Дюлокситиннің тершеуді күшейту механизмі әлі толыққанды түсініксіз. Дегенмен, мүмкін түсіндірмесі – дюлокситиннің симпатикалық жүйке жүйесіне тигізетін әсері. Симпатикалық жүйкелер адамдарда терморегуляцияны және тершеуді басқарады; норадреналиннің деңгейі жоғарылағанда (СНРИ-лерде байқалатындай), бұл тер бездерінің белсенділігін күшейтеді, нәтижесінде тершеу артады. Норадреналиннің бөлінуі серотониннің қолжетімділігін де арттыруы мүмкін, себебі кері сіңіруді тежеу арқылы постсинаптикалық α адренорецепторларының норадреналинмен белсенділігі күшейеді, бұл тер бездерінің белсенділігін одан әрі ынталандырады, әсіресе дюлокситиннің белгілі бір шектен жоғары дозаларында сұйық секрециясының көбеюіне алып келеді. Норадренергиялық және серотонергиялық нейрондардың өзара әрекеттесуінен туындайтын норадренергиялық "тонус" деңгейі тершеу мөлшерін анықтауы мүмкін; сондықтан, жоғары дозаларда немесе концентрацияларда, терапиялық антидепрессанттармен емделген науқастардың сарысуында төмен дозалармен салыстырғанда қалыптыдан артық тершеу байқалуы мүмкін.

Препаратты қолдануды тоқтату синдромы

Басқа ССЖИ және ССЖНҚ препараттарын сату кезінде, осы препараттарды тоқтату кезінде, әсіресе күрт тоқтатуда, кері әсерлердің спонтанды түрде хабарланған жағдайлары болды, оларға келесілер жатады: депрессивті көңіл күй, тітіркену, алағайлау, бас айналу, сенсорлық бұзылыстар (мысалы, парестезиялар, электр тогының соққысы сияқты сезінулер), күйбеңдеу, ұйықтамау, эмоционалдық тұрақсыздық, шаршағышдық, қалтырау, гипомания, құлақ шуы және құрысулар. Дулоксетинді тоқтату синдромы ССЖИ тоқтату синдромына ұқсас. Дулоксетинмен емдеуді тоқтату кезінде, өндіруші мүмкіндігінше дозаны бірден тоқтатудың орнына, біртіндеп азайтуды ұсынады. Егер дозаны азайтудан немесе емдеуді тоқтатудан кейін шыдамсыз симптомдар пайда болса, бұрын тағайындалған дозаны қайтадан қабылдауды қарастыруға болады. Кейіннен дәрігер дозаны азайтуды жалғастыра алады, бірақ оны баяулау жылдамдықпен. Майдандық бақылаумен жүргізілген, максималды ұзақтығы тоғыз аптаға дейін созылған, депрессиямен (MDD) ауыратын пациенттердің клиникалық сынақтарында, дулоксетин қабылдауды күрт тоқтатудан кейін, келесі симптомдардың пайда болу жиілігі 2% немесе одан жоғары болды және плацебо тоқтатумен салыстырғанда дулоксетинмен емделген пациенттерде едәуір жоғары болды: бас айналу, жүрек тосылу, бас ауруы, парестезия, құсу, ашушаңдық және қорқынышты түстер көру. 2012 жылы Қауіпсіз медициналық практика институты (ISMP) «Дулоксетин және ауыр тоқтату симптомдары» атты есеп жариялады. Есепте «күрт тоқтату кезіндегі ерте клиникалық зерттеулер пациенттердің 40-50% - ы тоқтату әсерлерін сезінгенін, олардың 10% - ы ауыр болғанын және бір немесе екі аптадан кейін жанама әсерлерді бақылау аяқталған кезде шамамен жартысының жойылмағанын көрсеткен» деп айтылған. 2012 жылдың бірінші тоқсанындағы 48 жағдай бойынша тіркелген тоқтату симптомдарының ішінде ашу, жылау, бас айналу және өзіне-өзі зиян келтіру ойлары болды. Есепте дулоксетинді тоқтатудың әсері туралы жеткілікті ақпарат пен нақты ескертулердің жетіспеушілігі және көптеген жағдайларда тоқтату симптомдарының «ауыр, тұрақты немесе екеуі де болуы мүмкін» деген қорытындыға келді, сондай-ақ «дәрігерлер мен фармацевттерге арналған нұсқаулықта дозаны азайтудың нақты кестесі немесе осы реакциялардың болу ықтималдығы туралы нақты мәліметтер келтірілмеген» делінген.

During marketing of other SSRIs and SNRIs, there have been spontaneous reports of adverse events occurring upon discontinuation of these drugs, particularly when abrupt, including the following: dysphoric mood, irritability, agitation, dizziness, sensory disturbances (e. g., paresthesias such as brain zap electric shock sensations), anxiety, confusion, headache, lethargy, emotional lability, insomnia, hypomania, tinnitus, and seizures. The withdrawal syndrome from duloxetine resembles the SSRI discontinuation syndrome. When discontinuing treatment with duloxetine, the manufacturer recommends a gradual reduction in the dose, rather than abrupt cessation, whenever possible. If intolerable symptoms occur following a decrease in the dose or upon discontinuation of treatment, then resuming the previously prescribed dose may be considered. Subsequently, the physician may continue decreasing the dose but at a more gradual rate. In placebo controlled clinical trials of up to nine weeks' duration of patients with MDD, a systematic evaluation of discontinuation symptoms in patients taking duloxetine following abrupt discontinuation found the following symptoms occurring at a rate greater than or equal to 2% and at a significantly higher rate in duloxetine treated patients compared to those discontinuing from placebo: dizziness, nausea, headache, paresthesia, vomiting, irritability, and nightmare. In 2012 The Institute for Safe Medical Practices (ISMP) published a report: "Duloxetine and Serious Withdrawal Symptoms". The report highlights early clinical studies which found "abrupt discontinuation showed that withdrawal effects occurred in 40 50% of patients, that 10% of those were severe and approximately half were not resolved when side effects monitoring had ended after one or two weeks". Withdrawal symptoms listed in 48 case reports (in the first quarter of 2012) included anger, crying, dizziness and suicidal ideation. The report concluded there was insufficient information and a lack of clear warnings about the effects of discontinuing duloxetine and that in many cases withdrawal symptoms may be "severe, persistent, or both", adding "the prescribing information for physicians and pharmacists does not provide realistic schedules for tapering or a clear picture of the likely incidence of these reactions".

Өзін-өзі өлтіру

АҚШ-та барлық антидепрессанттар, дулоксетинді қоса алғанда, антидепрессанттар 25 жасқа дейінгі адамдарда суицид қаупін арттыруы мүмкін екенін көрсететін «қара қорапша» ескертуімен бірге келеді. Бұл ескерту FDA сарапшыларының екі тәуелсіз тобы жүргізген статистикалық талдауларға негізделген. Олар балалар мен жасөспірімдерде суицидтік ойлар мен мінез-құлықтың 2 есеге, ал 18–24 жас аралығындағы адамдарда суицидтік бейімділіктің 1,5 есеге артқанын анықтады. Статистикалық маңызды нәтижелер алу үшін FDA психиатриялық көрсеткіштер бойынша 11 антидепрессанттың 295 сынағының нәтижелерін біріктірді. Клиникалық сынақтарда суицидтік ойлар мен мінез-құлық сирек кездесетіндіктен, әрбір препаратты жеке қарастырғанда нәтижелер көбінесе статистикалық маңызға жете алмайды. 2005 жылы АҚШ FDA стресс-несептің ұрықты ұстамауы (SUI) ауруын емдеу үшін дулоксетиннің ашық сынақтарына қатысқан, көбінесе орта жастағы әйелдер арасында суицидке талпынудың он бір және суицидтік бейімділіктің үш жағдайы тіркелгенін хабарлаған қоғамдық денсаулық сақтау туралы ескерту жариялады. FDA әлеуметтік стресс факторларының ықпалын «нақты емес» деп сипаттады. SUI зерттеуіне қатысқан 9400 науқас арасында суицидке талпыну көрсеткіші 100 000 адам-жылға 400 адамды құрады. Бұл көрсеткіш жарияланған зерттеулерде көрсетілген АҚШ-тың орта жастағы әйелдері арасындағы 100 000 адам-жылға 150–160 адамдық суицидке талпыну көрсеткішінен жоғары. Сонымен қатар, Cymbalta клиникалық фармакологиялық зерттеуінде SUI-і жоқ, дені сау әйелде суицидке байланысты бір өлім жағдайы тіркелді. Cymbalta депрессияны немесе диабеттік нейропатиялық ауырсынды емдеу үшін жүргізілген бақыланатын сынақтарда суицидтік бейімділіктің артуы туралы хабарламалар түскен жоқ.

Сатудан кейінгі есептер

Дулоксетинмен емделу кезінде уақытша байланысты болған жағымсыз құбылыстардың қатарында сирек кездесетін бөртпе және өте сирек кездесетін келесі жағымсыз құбылыстар бар: аланин аминотрансферазасының деңгейінің жоғарылауы, сілтілік фосфатазаның деңгейінің жоғарылауы, анафилактикалық реакция, ангионевротикалық ісіну, аспартат аминотрансферазасының деңгейінің жоғарылауы, билирубиннің деңгейінің жоғарылауы, глаукома, гепатотоксикация, гипонатриемия, сарғаю, ортостатикалық гипотензия (әсіресе емді бастаған кезде), Стивенс-Джонсон синдромы, синкопа (әсіресе емді бастаған кезде) және қышыма.

Әрекет ету механизмі

+Байлану профилі Рецептор Ki (нМ) SERT 0,7~0,8 NET 7,5 DAT 240 5 HT2A 504 5 HT2C 916 5 HT6 419

Дулоксэтин орталық нерв жүйесінде серотонин мен норадреналин (НЕ) кері қабылдауын тежейді. Дулоксэтин дофамин (ДА) деңгейін, әсіресе префронтальды қабықта жоғарылатады, онда ДА кері сіңіру сорғылары аз. Бұл НЕ кері сіңіру сорғыларын (NET) тежеу арқылы жүзеге асады, және ДА мен НЕ кері сіңіруді реттеуге қатысады деп саналады. Дулоксэтин дофаминергиялық, холинергиялық, гистаминергиялық, опиоидтық, глутаматтық және ГАБА кері қабылдау тасымалдаушыларына айтарлықтай жақындық танытпайды, сондықтан ол 5 HT және НЕ тасымалдаушыларында кері қабылдауды тежеуші селективті зат болып саналады. Дулоксэтин кең ауқымды метаболизмге ұшырайды, бірақ негізгі айналымдағы метаболиттері фармакологиялық әсерге елеулі үлес қоспайды. Егеуқұйрықтардың ми қабығынан бөліп алынған синаптосомалық препараттарды пайдалана отырып жүргізілген in vitro зерттеулер, дулоксэтиннің серотонинді кері қабылдауды норадреналинді кері қабылдаудан шамамен 3 есе күшті тежейтінін көрсетті.

Фармакокинетика

Абсорбция: Дулоксетин қышқылға сезімтал, сондықтан асқазанда ыдырауын болдырмау үшін ішек қабығымен жабылады. Дулоксетиннің жақсы ауыздық биожетімділігі бар, ол 60 мг дозадан кейін шамамен 50% құрайды. Дулоксетиннің сіңуі басталғанға дейін шамамен 2 сағатқа дейін уақыт өтеді, ең жоғары плазмалық концентрация дозадан кейін 6 сағат шамасында пайда болады. Тамақ дулоксетиннің Cmax мәніне әсер етпейді, бірақ ең жоғары концентрацияға жету уақытын 6-дан 10 сағатқа дейін ұзартады. Метаболизм: Дулоксетин бастысымен екі цитохром P450 изоферменті, CYP2D6 және CYP1A2 арқылы бауырда метаболизмге түседі. Айналымдағы метаболиттер фармакологиялық активті емес. Дулоксетин – орташа CYP2D6 тежегіші.

Зерттеу бағыттары

Үлкен депрессиялық бұзылудың даму себептерінің бірі орталық нерв жүйесіндегі қабынуға жауап беретін цитокиндердің артуы болуы мүмкін. Дюлокситин сияқты әсер ету механизмі бар антидепрессанттар, яғни серотонин метаболизмін тежеу арқылы, қабынуға қарсы цитокиндердің активтілігін төмендетіп, қабынуға қарсы цитокиндердің өндірісін арттырады. Бұл механизм дюлокситиннің депрессияға әсер етуіне қатысты болуы мүмкін, бірақ дюлокситинмен емдеуге тән цитокиндерге қатысты зерттеулер жеткіліксіз. Цитокиндер – адамның иммундық жауабында маңызды рөл атқаратын иммунорегуляторлық молекулалар. Кейбір цитокиндер қабынуды күшейтеді және қабыну процесіне ықпал етеді, ал басқалары қабынуға қарсы әсер етеді және қабынуды бақылайды. Дюлокситин интерлейкин 1 бета (IL 1β), ісік некрозы факторы альфа (TNF α) және интерлейкин 6 (IL 6) сияқты қабынуды күшейтетін цитокиндердің өндірісін азайтуға, ал интерлейкин 10 (IL 10) сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің өндірісін арттыруға мүмкіндік береді. Алайда, бұл әсерлердің механизмдері толыққанды зерттелмеген. Дюлокситиннің цитокин өндірісіне әсері туралы әртүрлі жағдайлардағы зерттеулердің нәтижелері әртүрлі және нақты тұжырым жасау қиын. Дюлокситин операциядан кейінгі кезеңде опиоидтарды қолдануды азайту мүмкіндігі зерттелуде, себебі дюлокситин қолдану опиоидтарды тұтынуды азайтуға және опиоидтармен байланысты қосымша әсерлер мен тәуелділік қаупін азайтуға көмектеседі. Жалпы жамбас буын ауыстыру (THA) немесе жалпы тізе буын ауыстыру (TKA) операцияларында дюлокситин ауырсынды жеңілдету үшін зерттелген. Зерттеулер көрсеткендей, ол операциядан кейін бірнеше апта бойы ауырсынды азайтуға қабілетті, бұл дәрілік заттардың қосымша зиянды әсерлерінің қаупін арттырмайды. Осылайша, дюлокситин THA немесе TKA операциясын өткерген пациенттер үшін көп компонентті емдеу жоспарының құнды бөлігі болуы мүмкін.

Тарих

Дулоксетин Eli Lilly and Company зерттеушілері жасаған. Дэвид Робертсон; флуоксетиннің бірге ашқан авторы Дэвид Вонг; және Джозеф Крушински 1986 жылы тіркелген және 1990 жылы мақұлданған патенттік өтінімде ойлап табушылар ретінде тізілген. LY227942 деп аталған дулоксетиннің рацемиялық түрін ашу туралы алғашқы жарияланым 1988 жылы жарық көрді. LY248686 коды берілген (+) энантиомері, серотонинді егеуқырлықты (reuptake) тышқанның синаптосомаларында (-) энантиомерінен екі есе артық тежегендіктен, қосымша зерттеулер үшін таңдалды. Бұл молекула кейіннен дулоксетин деп аталды. 2001 жылы Lilly АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасына (FDA) дулоксетинге жаңа дәрілік препаратты тіркеу үшін (NDA) өтініш берді. Алайда, 2003 жылы FDA «өндіріс және бақылау тұрғысынан бұл өтінішті мақұлдау мүмкін емес» екенін ұсынды, себебі «Eli Lilly-нің Индианаполистегі дайын өнімді өндіру орнындағы cGMP (қазіргі Жақсы Өндіріс Практикасы) талаптарын бұзушылықтары» болды. Сонымен қатар, «бауырдың потенциалды уыттануы» және QTc интервалының ұзаруы алаңдатушылық тудырды. FDA сарапшылары «дулоксетин трансаминаза деңгейінің жоғарылауы түрінде гепатотоксикалық әсерді тудыруы мүмкін. Бұл бауырдың ауыр зақымдануына да себеп болуы мүмкін, бірақ NDA деректер базасында оны нақты көрсететін жағдайлар жоқ. Дулоксетинді этанолмен бірге қолдану этанолдың бауырға тигізетін зиянды әсерін күшейтеді» деген қорытындыға келді. FDA сондай-ақ «қан қысымын үнемі бақылауды» ұсынды, себебі қан қысымының жоғарылауы дозаға байланысты байқалды, оның ішінде жаңа ең жоғары ұсынылған 120 мг дозасында «пациенттердің 24%-ының бірі немесе бірнеше рет [жоғары] қан қысымы 140/90 болды, ал плацебо алған пациенттердің 9%-ында осы көрсеткіш байқалды». Өндіріс мәселелері шешілгеннен кейін, рецептуралық ақпаратқа қосылған бауыр токсикалық ескерту және одан әрі жүргізілген зерттеулер дулоксетиннің QTc интервалын ұзартпайтынын көрсетті, 2004 жылы FDA дулоксетинді депрессия және диабетикалық нейропатияны емдеу үшін мақұлдады. 2007 жылы Health Canada депрессияны және диабетикалық перифериялық нейропатиялық ауыруды емдеу үшін дулоксетинді мақұлдады. Дулоксетин 2004 жылы Еуропалық Одақта (ЕО) стресс-инконтиненцияны (несеп ұстамау) емдеу үшін қолданылуына рұқсат берілді. 2005 жылы Lilly АҚШ-та стресс-инконтиненцияны (SUI) емдеу үшін дулоксетинге жасаған өтінішін кері тартып алды, себебі FDA-мен болған келіссөздер «агенттік қазіргі уақытта ұсынылған деректер пакетіне негізделген мақұлдау беруге дайын емес» екенін көрсетті. Бір жылдан кейін Lilly АҚШ нарығында осы көрсеткішті іздеуден бас тартты. FDA 2007 жылдың ақпан айында дулоксетинді жалпыланған дауылды (anxiety) емдеу үшін мақұлдады. Cymbalta 2012 жылы шамамен 2012 млн долларлық сату көлемін көрсетті, оның АҚШ-тағы үлесі 2013 жылдың 30 маусымынан кейін жасөспірімдердегі депрессияны емдеу үшін жүргізілген сынақтардан кейін алты айға ұзартылды, бұл қосымша сатуға мүмкіндік берді. Бірінші жалпыға қолжетімді дулоксетинді Үндістанның Dr. Reddy's Laboratories фармацевтикалық компаниясы сатты.

Duloxetine was created by Eli Lilly and Company researchers. David Robertson; David Wong, a co discoverer of fluoxetine; and Joseph Krushinski are listed as inventors on the patent application filed in 1986 and granted in 1990. The first publication on the discovery of the racemic form of duloxetine known as LY227942, was made in 1988. The (+) enantiomer, assigned LY248686, was chosen for further studies, because it inhibited serotonin reuptake in rat synaptosomes to twice the degree of the (–) enantiomer. This molecule was subsequently named duloxetine. In 2001, Lilly filed a New Drug Application (NDA) for duloxetine with the US Food and Drug Administration. In 2003, however, the FDA "recommended this application as not approvable from the manufacturing and control standpoint" because of "significant cGMP (current Good Manufacturing Practice) violations at the finished product manufacturing facility" of Eli Lilly in Indianapolis. Additionally, "potential liver toxicity" and QTc interval prolongation appeared as a concern. The FDA experts concluded that "duloxetine can cause hepatotoxicity in the form of transaminase elevations. It may also be a factor in causing more severe liver injury, but there are no cases in the NDA database that clearly demonstrate this. Use of duloxetine in the presence of ethanol may potentiate the deleterious effect of ethanol on the liver." The FDA also recommended "routine blood pressure monitoring", since there was a dose dependant increase in elevated blood pressure readings, including at the new highest recommended dose of 120 mg "where 24% of patients had one or more [elevated] blood pressure readings of 140/90 vs. 9% of placebo patients." After the manufacturing issues were resolved, the liver toxicity warning included in the prescribing information, and the follow up studies showed that duloxetine does not cause QTc interval prolongation, duloxetine was approved by the FDA for depression and diabetic neuropathy in 2004. In 2007, Health Canada approved duloxetine for the treatment of depression and diabetic peripheral neuropathic pain. Duloxetine was approved for use of stress urinary incontinence (SUI) in the EU in 2004. In 2005, Lilly withdrew the duloxetine application for stress urinary incontinence (SUI) in the U. S., stating that discussions with the FDA indicated "the agency is not prepared at this time to grant approval based on the data package submitted." A year later Lilly abandoned the pursuit of this indication in the U. S. market. The FDA approved duloxetine for the treatment of generalized anxiety disorder in February 2007. Cymbalta generated sales of nearly in 2012, with of that in the U. S., but its patent protection terminated 1 January 2014. Lilly received a six month extension beyond 30 June 2013, after testing for the treatment of depression in adolescents, which may produce in added sales. The first generic duloxetine was marketed by Indian pharmaceutical company Dr. Reddy's Laboratories.