Введение

Антидепрессанты, также используемые для лечения тревожных расстройств и хронической боли.

drugbox
| Verifiedfields = changed
| verifiedrevid = 460765928
| image = Duloxetine.svg
| alt =
| image2 = Duloxetine hydrochloride from xtal 3D bs 17.png
| alt2 =

| tradename = Cymbalta, Ariclaim, Yentreve, другие
| legal CA = Rx only
| legal UK = POM
| legal US = Rx only
| legal US comment = является лекарственным средством, применяемым для лечения большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, фибромиалгии, нейропатической боли и центральной сенсибилизации. Принимается внутрь. Подобно СИОЗС и другим СНРИ, точный механизм его антидепрессивного и анксиолитического действия не установлен.

Медицинское применение

Основные области применения дулоксетина включают большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, невропатическую боль, хроническую боль в опорно-двигательном аппарате и фибромиалгию. Американское общество клинической онкологии рекомендует дулоксетин в качестве препарата первой линии для лечения невропатии, вызванной химиотерапией, немецкая междисциплинарная ассоциация по лечению боли – в качестве терапии первой линии при фибромиалгии в сочетании с расстройствами настроения, Американская ассоциация неврологов – как рекомендацию класса B для лечения диабетической невропатии, а Европейская федерация неврологических обществ – как рекомендацию уровня A при определенных невропатических состояниях.

Болезненная диабетическая периферическая нейропатия

В Кокрейновском обзоре 2014 года было заключено, что дулоксетин эффективен при лечении диабетической нейропатии и фибромиалгии, однако требуются дополнительные сравнительные исследования с другими лекарственными препаратами. Французский медицинский журнал Prescrire пришел к выводу, что дулоксетин не превосходит другие доступные средства и имеет более высокий риск побочных эффектов. Хотя дулоксетин продемонстрировал эффективность в лечении болезненной диабетической периферической нейропатии, блокируя поздние натриевые каналы Nav 1.7 и повышая уровень норадреналина, серотонина и дофамина в ЦНС, а также улучшая средние показатели NPRS и обеспечивая ≥50%-ное снижение боли у большего числа пациентов по сравнению с плацебо, он связан с потенциально серьезными нежелательными реакциями, включая гепатотоксичность, серотониновый синдром, тяжелые кожные реакции, повышенный риск кровотечений, повышение артериального давления и сексуальную дисфункцию.

Большое депрессивное расстройство

В 2004 году дулоксетин был одобрен для лечения большого депрессивного расстройства. Дулоксетин переносится хуже, чем некоторые другие антидепрессанты. Дженерический дулоксетин стал доступен в 2013 году.

Генерализованное тревожное расстройство

Дулоксетин более эффективен, чем плацебо, в лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР). В обзоре, опубликованном в журнале "Анналы внутренней медицины", дулоксетин указан среди препаратов первой линии терапии вместе с циталопрамом, эскиталопрамом, сертралином, пароксетином и венлафаксином.

Невропатическая боль

ФДА США одобрило дулоксетин для лечения боли, связанной с диабетической периферической нейропатией (ДПН). Эффект достигается в течение первых двух недель приема препарата. Дулоксетин незначительно повышает уровень глюкозы в сыворотке крови натощак. Сравнительная эффективность дулоксетина и общепринятых обезболивающих средств при ДПН не установлена. Систематический обзор показал, что трициклические антидепрессанты (имипрамин и амитриптилин), традиционные противосудорожные препараты и опиоиды обладают большей эффективностью, чем дулоксетин. Дулоксетин, трициклические антидепрессанты и противосудорожные препараты имеют сопоставимую переносимость, в то время как опиоиды вызывают больше побочных эффектов. Другой обзор, опубликованный в Prescrire International, признал умеренное обезболивающее действие дулоксетина клинически незначимым, а результаты клинических исследований – неубедительными. Автор обзора не увидел оснований для назначения дулоксетина в клинической практике. Сравнительные данные, собранные рецензентами в BMC Neurology, указывают на то, что амитриптилин, другие трициклические антидепрессанты и венлафаксин могут быть более эффективными. Однако авторы отметили, что доказательная база в пользу дулоксетина более прочная. В Кокрановском обзоре заключено, что доказательств, подтверждающих эффективность дулоксетина при лечении болезненной диабетической нейропатии, достаточно, и что будущие исследования должны быть направлены на сравнение его с другими препаратами. Дулоксетин также может быть использован для лечения нейропатической боли у пациентов с рассеянным склерозом.

Фибромиалгия и хроническая боль

Обзор дулоксетина показал, что он снижает боль и усталость, а также улучшает физическую и когнитивную функцию по сравнению с плацебо. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат для лечения фибромиалгии в июне 2008 года. Он может быть полезен при хронической боли, связанной с остеоартритом. 4 ноября 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило дулоксетин для лечения хронической боли в опорно-двигательном аппарате, включая дискомфорт, вызванный остеоартритом, и хроническую боль в пояснице.

Стрессовое недержание мочи

Дулоксетин не получил одобрения в США для лечения стрессового недержания мочи в связи с опасениями по поводу гепатотоксичности и суицидальных явлений; однако он был одобрен для этой цели в Великобритании, где его рекомендуют в качестве дополнительной терапии при стрессовом недержании мочи вместо хирургического вмешательства. Безопасность и эффективность дулоксетина в лечении недержания мочи были оценены в ряде метаанализов и клинических рекоменданий. Метаанализ 2017 года показал, что вред от применения препарата как минимум не меньше, а зачастую и больше, чем польза. Метаанализ 2013 года пришел к выводу, что дулоксетин снижает частоту эпизодов недержания мочи в большей степени, чем плацебо, при этом вероятность снижения эпизодов на 50% у пациентов, принимавших дулоксетин, на 56% выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления наблюдались у 83% пациентов, получавших дулоксетин, и у 45% пациентов, получавших плацебо. Обзор и клинические рекомендации, опубликованные Европейской ассоциацией урологов в 2012 году, заключили, что данные клинических исследований предоставляют доказательства уровня 1a, подтверждающие, что дулоксетин улучшает, но не излечивает недержание мочи, и вызывает высокий уровень желудочно-кишечных побочных эффектов (в основном тошноту и рвоту), что приводит к высокой частоте отмены лечения. Национальный институт здоровья и клинического совершенства рекомендует (по состоянию на сентябрь 2013 года) не предлагать дулоксетин в качестве терапии первой линии, а предлагать его только в качестве терапии второй линии женщинам, желающим избежать других методов лечения. В руководстве также указано, что пациенток следует информировать о побочных эффектах препарата.

Побочные эффекты

Главными побочными эффектами являются тошнота, сонливость, бессонница и головокружение, о которых сообщают около 10–20% пациентов. В клиническом исследовании при большом депрессивном расстройстве (БДР) наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечения у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота (34,7%), сухость во рту (22,7%), головная боль (20,0%) и головокружение (18,7%). За исключением головной боли, эти явления отмечались значительно чаще, чем в группе плацебо. В долгосрочном исследовании пациентов с фибромиалгией, получавших дулоксетин, частота и характер нежелательных явлений были схожи с теми, что были зарегистрированы в исследовании БДР, описанном выше. Нежелательные явления, как правило, были легкими или умеренными и имели тенденцию к снижению интенсивности со временем.

Сексуальная дисфункция

В четырех клинических исследованиях дулоксетина для лечения МДР сексуальная дисфункция наблюдалась значительно чаще у пациентов, получавших дулоксетин, чем у пациентов, получавших плацебо, и эта разница наблюдалась только у мужчин. Частота возникновения сексуальной дисфункции при лечении была сопоставима для дулоксетина и СИОЗС при сравнении в 6-месячном обсервационном исследовании у пациентов с депрессией. Частота возникновения сексуальных дисфункций у пациентов с МДР, получавших дулоксетин по сравнению с эскиталопрамом, не различалась статистически значимо на 4, 8 и 12 неделях лечения, хотя наблюдалась тенденция к лучшему результату при применении дулоксетина (33,3% пациентов, получавших дулоксетин, испытывали сексуальные побочные эффекты по сравнению с 43,6% пациентов, получавших эскиталопрам, и 25% пациентов, получавших плацебо). Точный механизм, посредством которого дулоксетин усиливает потоотделение, до сих пор полностью не выяснен. Однако возможное объяснение заключается в воздействии дулоксетина на симпатическую нервную систему. Симпатические нервы контролируют терморегуляцию и потоотделение у человека; повышение уровня норадреналина (как это наблюдается при приеме СНРИ) может стимулировать активность потовых желез, что приводит к увеличению потоотделения. Выделение норадреналина также может повысить доступность серотонина, поскольку ингибирование обратного захвата усиливает и облегчает активацию постсинаптических α-адренорецепторов норадреналином, что, в свою очередь, может стимулировать активность потовых желез и приводить к более обильному выделению жидкости, особенно при более высоких дозах дулоксетина, превышающих определенные пороговые значения. Степень норадренергического "тона", определяемая взаимодействием между норадренергическими и серотонинергическими нейронами, может влиять на интенсивность потоотделения; следовательно, при более высоких дозах или концентрациях, достигаемых при терапевтическом лечении антидепрессантами, у пациентов может наблюдаться повышенное потоотделение по сравнению с низкими дозами.

Синдром отмены

Во время выведения на рынок других СИОЗС и СИОЗСН поступали спонтанные сообщения о нежелательных явлениях, возникающих при прекращении приема этих препаратов, особенно при резком прекращении, включая следующие: дисфорическое настроение, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезии, такие как ощущение электрического шока в голове), тревога, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная лабильность, бессонница, гипомания, тиннитус и судороги. Синдром отмены дулоксетина схож с синдромом отмены СИОЗС. При прекращении лечения дулоксетином производитель рекомендует постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение, когда это возможно. Если после снижения дозы или при прекращении лечения возникают непереносимые симптомы, следует рассмотреть возможность возвращения к ранее назначенной дозе. Впоследствии врач может продолжать снижение дозы, но более медленными темпами. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до девяти недель у пациентов с большим депрессивным расстройством (МДР) систематическая оценка симптомов отмены у пациентов, принимавших дулоксетин после резкого прекращения лечения, выявила следующие симптомы, возникающие с частотой 2% или выше и значительно чаще у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, прекращавшими прием плацебо: головокружение, тошнота, головная боль, парестезия, рвота, раздражительность и ночные кошмары. В 2012 году Институт безопасной медицинской практики (ISMP) опубликовал отчет: «Дулоксетин и серьезные симптомы отмены». В отчете подчеркиваются ранние клинические исследования, в которых было обнаружено, что «резкое прекращение приема препарата показало, что эффекты отмены возникали у 40–50% пациентов, из которых у 10% они были тяжелыми, и примерно у половины не разрешились к моменту окончания мониторинга побочных эффектов через одну или две недели». Симптомы отмены, перечисленные в 48 сообщениях о случаях (в первом квартале 2012 года), включали гнев, плач, головокружение и суицидальные мысли. В отчете делается вывод о недостаточности информации и отсутствии четких предупреждений о последствиях прекращения приема дулоксетина, а также о том, что во многих случаях симптомы отмены могут быть «тяжелыми, стойкими или и тем, и другим», добавляя, что «информация о назначении лекарств для врачей и фармацевтов не содержит реалистичных схем снижения дозы или четкого представления о вероятной частоте возникновения этих реакций».

Самоубийственная склонность

В Соединенных Штатах все антидепрессанты, включая дулоксетин, имеют предупреждение в черном ящике, указывающее на то, что антидепрессанты могут повышать риск суицида у лиц младше 25 лет. Это предупреждение основано на статистическом анализе, проведенном двумя независимыми группами экспертов FDA, который выявил двукратное увеличение суицидальных мыслей и попыток самоубийства у детей и подростков, и 1,5-кратное увеличение суицидальности в возрастной группе 18–24 лет. Для получения статистически значимых результатов FDA объединило данные 295 исследований 11 антидепрессантов, применяемых при психиатрических заболеваниях. Поскольку суицидальные мысли и попытки самоубийства в клинических испытаниях встречаются редко, результаты по каждому препарату в отдельности обычно не достигают статистической значимости. В 2005 году FDA США опубликовало предупреждение для системы здравоохранения, в котором сообщалось об одиннадцати случаях попыток самоубийства и трех случаях суицидальности среди женщин преимущественно среднего возраста, участвовавших в открытых расширенных исследованиях дулоксетина для лечения стрессового недержания мочи (СНМ). FDA описало потенциальную роль сопутствующих социальных факторов как "неясную". Частота попыток самоубийства в популяции исследования СНМ (на основе 9400 пациентов) составила 400 на 100 000 человеко-лет. Этот показатель выше, чем частота попыток самоубийства среди женщин среднего возраста в США, о которой сообщается в опубликованных исследованиях, а именно 150–160 на 100 000 человеко-лет. Кроме того, в клиническом фармакологическом исследовании Cymbalta, проведенном с участием здоровой добровольцы без СНМ, был зарегистрирован один случай смерти в результате самоубийства. В контролируемых исследованиях Cymbalta для лечения депрессии или диабетической нейропатической боли не было отмечено увеличения суицидальности.

Отчеты о послепродажном обслуживании

Сообщаемые побочные эффекты, связанные по времени с терапией дулоксетином, включают сыпь, о которой сообщалось редко, и следующие побочные эффекты, о которых сообщалось очень редко: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы, анафилактическая реакция, ангионевротический отек, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина, глаукома, гепатотоксичность, гипонатриемия, желтуха, ортостатическая гипотензия (особенно в начале лечения), синдром Стивенса-Джонсона, синкопе (особенно в начале лечения) и крапивница.

Механизм действия

+Профиль связывания Ki (нМ) SERT 0,7~0,8 NET 7,5 DAT 240 5 HT2A 504 5 HT2C 916 5 HT6 419

Дулоксетин ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина (NE) в центральной нервной системе. Дулоксетин повышает уровень дофамина (DA) в префронтальной коре, где количество транспортеров обратного захвата DA невелико, посредством ингибирования транспортеров обратного захвата норадреналина (NET), которые, как считается, участвуют в обратном захвате как DA, так и NE. Дулоксетин не проявляет значительного сродства к дофаминергическим, холинергическим, гистаминергическим, опиоидным, глутаматным и ГАМК-транспортерам обратного захвата, и поэтому может быть отнесен к селективным ингибиторам обратного захвата на транспортерах 5 HT и NE. Дулоксетин подвергается обширному метаболизму, однако основные циркулирующие метаболиты не оказывают существенного влияния на фармакологическую активность. Исследования связывания in vitro с использованием синаптосомальных препаратов, выделенных из коры головного мозга крысы, показали, что дулоксетин примерно в 3 раза эффективнее ингибирует обратный захват серотонина, чем норадреналина.

Фармакокинетика

Абсорбция: Дулоксетин кислотно лабилен и имеет энтеросолюбильное покрытие для предотвращения его разрушения в желудке. Дулоксетин обладает хорошей пероральной биодоступностью, которая в среднем составляет 50% после однократной дозы 60 мг. В среднем, абсорбция начинается через 2 часа после приема, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Пища не влияет на Cmax дулоксетина, но увеличивает время достижения пиковой концентрации с 6 до 10 часов. Метаболизм: Дулоксетин преимущественно метаболизируется в печени двумя изоферментами цитохрома P450, CYP2D6 и CYP1A2. Образующиеся метаболиты фармакологически неактивны. Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6.

Направления исследований

Считается, что основное депрессивное расстройство частично обусловлено повышением уровня провоспалительных цитокинов в центральной нервной системе. Антидепрессанты, включая препараты с аналогичным механизмом действия с дулоксетином, то есть ингибированием метаболизма серотонина, приводят к снижению активности провоспалительных цитокинов и увеличению антивоспалительных цитокинов; этот механизм может быть применим к дулоксетину в его воздействии на депрессию, однако исследований, специфичных для цитокинов при терапии дулоксетином, недостаточно. Цитокины – это иммунорегуляторные молекулы, играющие ключевую роль в иммунном ответе человека. Некоторые цитокины являются провоспалительными и способствуют развитию воспаления, в то время как другие – противовоспалительными и помогают контролировать провоспалительный ответ. Дулоксетин может снижать продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 бета (IL-1β), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6), и может увеличивать продукцию антивоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-10 (IL-10), однако механизмы этих эффектов изучены недостаточно, имеются противоречивые данные о влиянии дулоксетина на продукцию цитокинов в различных контекстах, и результаты остаются неоднозначными. Дулоксетин исследуется на предмет его потенциала в снижении потребления опиоидов в периоперационном периоде, поскольку его применение может помочь уменьшить потребность в опиоидах и снизить риск связанных с ними побочных эффектов и развития зависимости. При тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава (ТЭТС) или коленного сустава (ТЭКС) исследования показали, что дулоксетин может облегчать боль в течение нескольких недель после операции без увеличения риска нежелательных явлений, что позволяет предположить, что дулоксетин может быть ценным компонентом мультимодального подхода к лечению пациентов, перенесших ТЭТС или ТЭКС.

История

Дулоксетин был создан исследователями компании Eli Lilly and Company. Дэвид Робертсон, Дэвид Вонг, со-открыватель флуоксетина, и Джозеф Крушински указаны в качестве изобретателей в патентной заявке, поданной в 1986 году и одобренной в 1990 году. Первая публикация об открытии рацемической формы дулоксетина, известной как LY227942, была сделана в 1988 году. (+) энантиомер, получивший обозначение LY248686, был выбран для дальнейших исследований, поскольку он ингибировал обратный захват серотонина в синаптосомах крыс в два раза сильнее, чем (-) энантиомер. Впоследствии эта молекула была названа дулоксетином. В 2001 году компания Lilly подала заявку на регистрацию нового лекарственного препарата (NDA) для дулоксетина в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Однако в 2003 году FDA "не рекомендовало к одобрению данную заявку с точки зрения производства и контроля" из-за "существенных нарушений cGMP (действующей надлежащей производственной практики) на производстве готовой продукции" компании Eli Lilly в Индианаполисе. Кроме того, "потенциальная токсичность для печени" и удлинение интервала QTc вызывали опасения. Эксперты FDA пришли к выводу, что "дулоксетин может вызывать гепатотоксичность, проявляющуюся в виде повышения уровня трансаминаз. Он также может способствовать развитию более серьезного повреждения печени, однако в базе данных NDA нет случаев, которые бы однозначно это подтверждали. Применение дулоксетина одновременно с этанолом может усилить негативное воздействие этанола на печень". FDA также рекомендовало "регулярный мониторинг артериального давления", поскольку наблюдалось повышение показателей артериального давления в зависимости от дозы, в том числе при новой максимальной рекомендуемой дозе 120 мг, "при которой у 24% пациентов было одно или несколько [повышенных] значений артериального давления 140/90 по сравнению с 9% пациентов, получавших плацебо". После устранения проблем с производством, включения предупреждения о токсичности для печени в инструкцию по применению и результатов последующих исследований, показавших, что дулоксетин не вызывает удлинения интервала QTc, FDA одобрило дулоксетин для лечения депрессии и диабетической нейропатии в 2004 году. В 2007 году Health Canada одобрило дулоксетин для лечения депрессии и диабетической периферической нейропатической боли. В 2004 году дулоксетин был одобрен для лечения стрессового недержания мочи (СНМ) в ЕС. В 2005 году компания Lilly отозвала заявку на регистрацию дулоксетина для лечения стрессового недержания мочи (СНМ) в США, заявив, что обсуждения с FDA показали, что "агентство в настоящее время не готово предоставить одобрение на основании представленного пакета данных". Год спустя компания Lilly отказалась от дальнейшего продвижения данного показания на рынке США. В феврале 2007 года FDA одобрило дулоксетин для лечения генерализованного тревожного расстройства. В 2012 году продажи Cymbalta составили почти [сумма], из которых [сумма] пришлось на США, однако патентная защита истекла 1 января 2014 года. Компания Lilly получила шестимесячное продление срока действия патента до 30 июня 2013 года после проведения исследований по лечению депрессии у подростков, что может принести дополнительную прибыль от продаж. Первым генерическим дулоксетином, поступившим в продажу, стала продукция индийской фармацевтической компании Dr. Reddy's Laboratories.