Кіріспе
Липидті төмендететін дәрі
Симвастатин, басқа атауларының қатарында Zocor брендімен де сатылады, статин болып табылады – липидті төмендететін дәрілік препараттардың бір түрі. Ол жоғары липид деңгейін төмендету үшін физикалық жаттығулармен, диетамен және салмақ жоғалтумен бірге қолданылады. Бала емізетін әйелдерге қолдануға болмайды. Симвастатин жалпы қолжетімді препарат ретінде бар. 2021 жылы АҚШ-та 30 миллионнан астам рецепт бойынша ең көп тағайындалған он алтыншы дәрі болды.
Медициналық қолданыстар
Симвастатин негізінен дислипидемияны емдеу және жоғары тәуекел тобындағы адамдарда атеросклерозға байланысты асқынулар, мысалы, инсульт және жүрек шабуылының алдын алу үшін қолданылады. "Жүрек қорғау" зерттеуі симвастатиннің жүрек-қан тамырлары аурулары, диабет немесе инсульт сияқты тәуекел факторлары бар, бірақ салыстырмалы түрде төмен деңгейдегі ЛПНҚ холестерині бар адамдарға әсерін бағалаған. 5,4 жылға созылған бұл сынақта жалпы өлім-жітім 13%-ға, ал жүрек-қан тамырлары ауруларынан өлім-жітім 18%-ға төмендеді. Симвастатин қабылдаған адамдарда өлімге әкелмейтін жүрек шабуылы 38%-ға, инсульт 25%-ға азайды. Статиндер жасқа байланысты макулярлық дегенерацияның (ЖБД) прогрессиясын баяулатуға көмектеседі деп саналады. ЖБД прогрессиясын кешіктіруде статин қолданудың тиімділігін зерттеу үшін бірнеше байқау зерттеулері жүргізілді, бірақ олардың нәтижелері әртүрлі болды. Қазіргі қолда бар ақпаратқа сүйенсек, симвастатин ЖБД емдеу үшін жеке қолданылмайды.
Қарсы көрсетілімдер
Симвастатин жүктілікке, бала емізуге және бауыр ауруларына қарсы көрсетіледі. Симвастатиннің жоғары дозалары, сондай-ақ, кеңінен қолданылатын қан қысымын төмендетуші амлодипинмен бірге де қолдануға болмайды.
Жағымсыз әсерлер
Жалпы жиі кездесетін (>1% жиілігі) жанама әсерлерге асқазан-ішек бездерінің жұмысының бұзылуы және экзема жатуы мүмкін. Симвастатиннің жоғары дозасын қабылдаған науқастарда буын ауыруы, есте сақтау қабілетінің төмендеуі және бұлшық еттердегі құрысу сияқты сирек кездесетін жанама әсерлердің пайда болу ықтималдығы жоғары екендігі туралы деректер бар. Симвастатинге қарсы ауыр аллергиялық реакциялар сирек кездеседі. Бір нуклеотидтік полиморфизм (СНП) деп аталатын ДНК вариантының түрі симвастатин қабылдаған кезде миопатияға бейім адамдарды болжауға көмектеседі; 32 000 науқасты қамтитын зерттеу нәтижесінде белгілі бір СНП-нің бір немесе екі қауіпті аллелінің тасымалдаушылары, rs4149056, тиісінше, бес есе немесе 16 есе жоғары тәуекелге ие болды. 2012 жылы Клиникалық фармакогенетиканы іске асыру консорциумы симвастатиннің дозасын таңдауда rs4149056 генотипін пайдалану бойынша ұсынымдар берді және 2014 жылы осы ұсынымдарды жаңартты. 2012 жылдың наурызында АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) есте сақтау қабілетінің жоғалуы, бауыр зақымдануы, қандағы қанттың жоғарылауы, 2-типті қант диабеті және бұлшық ет зақымдануы туралы хабарламаларды ескере отырып, статин қолданушыларға арналған нұсқауларын жаңартты. Жаңа нұсқаулықта: FDA статин қолданумен байланысты бауыр зақымдануы сирек болатынын, бірақ оның болуы мүмкін екенін анықтады. Есте сақтау қабілетінің төмендеуі, ұмытушылық және шатасу туралы хабарламалар барлық статин препараттары мен барлық жас топтарына қатысты. FDA-ның айтуынша, мұндай жағдайлар сирек кездеседі, бірақ зардап шеккендер көбінесе ойлау қабілетінің бұзылуын немесе "аңғалдық" сезімін сезінеді. Статин қолдану кезінде қандағы қант деңгейінің жоғарылауы және 2-типті қант диабетінің дамуының аздап жоғарылауы туралы хабарланған. 2010 жылы жарияланған мета-талдау бойынша, 4 жыл бойы статин қабылдаған әрбір 255 науқас үшін, 5,4 ірі коронарлық оқиғаның алдын алу кезінде қосымша бір қант диабеті жағдайы пайда болады. Кейбір дәрілер статинмен өзара әрекеттеседі, бұл миопатия деп аталатын бұлшық ет зақымдану қаупін арттырады, ол түсіндірілмейтін бұлшық ет әлсіздігі немесе ауруымен сипатталады. 2010 жылдың 19 наурызында FDA симвастатинге қатысты тағы бір мәлімдеме жасап, оны жоғары дозада немесе басқа дәрілермен бірге төмен дозада қолданғанда бұлшық ет зақымдану қаупін арттырады деп мәлімдеді. Ең жоғары дозасы 10 000 адамның 610-ында бұлшық ет зақымданады, ал төмен дозасы 10 000 адамның сегізінде бұлшық ет зақымданады. 2011 жылдың 8 маусымында қайта жарияланған FDA ескертуінде жоғары дозалы "симвастатин тек бұл дозаны 12 ай немесе одан да көп уақыт бойы бұлшықет зақымдануының белгілері жоқ науқастарда ғана қолдану керек" және оны "жаңа науқастарға, соның ішінде дәрінің төмен дозасын қабылдаған науқастарға бастамау керек" деп ұсынылды. FDA статин қабылдап жүрген адамдарға күніне бір кварттан (946 мл) аспайтын грейпфрут шырынын ішпеуді ұсынады. Симвастатин басқа дәрілермен де өзара әрекеттеседі, соның ішінде жүрек-қан тамырлары ауруларын емдеуге арналған дәрілермен. Оны флуконазол, итраконазол немесе позаконазол, эритромицин, кларитромицин немесе телитромицин антибиотиктері, ВИЧ протеаза ингибиторлары, антидепрессант нефазодон, жүрек-қан тамырлары ауруларына қарсы препарат гемфиброзил, иммунодепрессант циклоспорин немесе эндометриозға қарсы препарат даназол сияқты дәрілерді де қабылдап жүрген адамдар қабылдамауы керек. Симвастатиннің ең төменгі дозасы кейбір басқа дәрі-дәрмектерді, соның ішінде жүрек-қан тамырларына қарсы препараттарды - верапамил, дильтиязем, амиодарон, амлодипин және ранолазинді қабылдап жүрген науқастарға қолданылады.
FDA has found that liver injury associated with statin use is rare but can occur. The reports about memory loss, forgetfulness, and confusion span all statin products and all age groups. The FDA says these experiences are rare, but that those affected often report feeling "fuzzy" or unfocused in their thinking. A small increased risk of raised blood sugar levels and the development of type 2 diabetes have been reported with the use of statins. A 2010 published meta analysis found for every 255 patients taking a statin for 4 years, one additional case of diabetes would occur whilst preventing 5.4 major coronary events. Some drugs interact with statins in a way that increases the risk of muscle injury called myopathy, characterized by unexplained muscle weakness or pain. On 19 March 2010, the FDA issued another statement regarding simvastatin, saying it increases the risk of muscle injury (myopathy) when taken at high doses or at lower doses in combination with other drugs. The highest dose rate causes muscle damage in 610 of every 10,000 people in contrast to a lower dose, which causes muscle damage in eight of 10,000 people. The FDA warning, released again on 8 June 2011, suggested that high dose "simvastatin should be used only in patients who have been taking this dose for 12 months or more without evidence of muscle injury" and that it "should not be started in new patients, including patients already taking lower doses of the drug." The FDA recommends that people taking statins should avoid consuming more than a quart (946 ml) of grapefruit juice per day. Simvastatin also interacts with other drugs, including some used to treat cardiovascular problems. It should not be taken by people who are also taking the antifungal drugs fluconazole, itraconazole, or posaconazole; the antibiotics erythromycin, clarithromycin, or telithromycin; HIV protease inhibitors; the antidepressant nefazodone; the cardiovascular drug gemfibrozil; the immunosuppressant ciclosporin, or the endometriosis drug danazol. Reduced maximum doses of simvastatin apply for patients taking certain other drugs, including the cardiovascular drugs verapamil, diltiazem, amiodarone, amlodipine, and ranolazine.
Фармакодинамика
Барлық статиндер 3 гидрокси-3 метилглютарил (HMG) коферментінің А редуктазасын тежеу арқылы әрекет етеді. HMG CoA редуктазасы – HMG CoA редуктаза жолының шектеуші ферменті, бұл жол холестериннің іштен пайда болуына жауапты метаболикалық жол. Статиндер басқа липидтерді реттейтін препараттарға қарағанда төмен тығыздықты липопротеин (ТТЛ) холестеринінің концентрациясын төмендетуде тиімдірек, бірақ триглицеридтер концентрациясын төмендетуде фибраттарға қарағанда кем тиімді. Дегенмен, статиндер бастапқы холестерин концентрациясына қарамастан, жүрек-қан тамырлары ауруларының оқиғаларын және жалпы өлімді азайтады. Бұл статиндердің холестеринді төмендетуден өзгеше механизммен жұмыс істейтінін көрсететін маңызды дәлел (бұл плейотроптық әсерлер деп аталады). Симвастатин – тиімді қан сарысуы липидтерін төмендететін препарат, ол төмен тығыздықты липопротеин (ТТЛ) деңгейін 50%-ға дейін төмендетуі мүмкін. Симвастатин липидтерді төмендететін PPAR-альфа транскрипциялық факторымен өзара әрекеттеседі және бұл өзара әрекеттесу препараттың нейротрофтық әсерін реттеуі мүмкін.
Фармакокинетика
Препарат ішкеннен кейін белсенді β-гидроксиқышқыл түрін құру үшін гидролизденетін белсенді емес лактон түрінде келеді. Симвастатин негізінен CYP3A4 арқылы метаболизденеді, нәтижесінде пайда болатын өнімдер де белсенді HMG CoA редуктаза ингибиторлары болып табылады.
Тарих
Симвастатиннің дамуы лавастатинмен тығыз байланысты болды. Биохимик Джесси Хафф және оның Мерктегі әріптестері холестериннің биосинтезін 1950 жылдардың басында зерттеуді бастады. 1956 жылы мевалон қышқылын Мерктегі Карл Фолкерс, Карл Хоффман және басқалар ашытқыдан алған сыртқы заттан бөліп алды, ал Хафф және оның серіктестері мевалон қышқылының холестерин биосинтезіндегі аралық зат екенін растады. 1959 жылы Макс Планк институтының зерттеушілері HMG CoA редуктаза ферментін (ішкі холестерин өндірісіне маңызды үлес қосатын) тапты. Бұл жаңалық әлемдік ғалымдарды осы ферменттің тиімді тежегішін табуға ынталандырды. 1976 жылы Акира Эндо Жапониядағы Дайичи Санкёде жұмыс істеген кезде Penicillium citrinium саңырауқұлағынан мевастатин атты алғашқы тежегішті бөліп шығарды. 1979 жылы Хоффман және оның әріптестері Aspergillus terreus саңырауқұлағының штаммынан ловастатинді бөліп алды. Ловастатинды дамыту және зерттеу барысында Мерк ғалымдары А. terreus-тің ферментация өнімінен синтетикалық жолмен күшті HMG CoA редуктаза тежегішін жасады, ол MK 733 деп аталды (кейін симвастатин деп аталды). 1994 жылы Скандинавиялық симвастатиннің өмірге қатысты зерттеуінің (4S) нәтижелері жарияланды, бұл статинмен емдеу арқылы ЛДЛ холестеринін деңгейін төмендетудің жүрек-қантамыр оқиғаларын және жалпы өлімді азайтатынын нақты дәлелдеді. Жүрек ишемиялық ауруы және 5,5-8,0 ммоль/л аралығындағы қан холестерині деңгейі бар 4444 адам симвастатинмен немесе плацебомен емдеуге кездейсоқ түрде тағайындалды және орташа есеппен 5 жыл бойы бақыланды. Плацебо тобымен салыстырғанда, симвастатинмен емделгендерде жалпы өлім-жүтім 30%-ға, коронарлық өлім 42%-ға, ірі коронарлық оқиғалар 34%-ға және реваскуляризациялық процедуралар 37%-ға азайды.
Экономика
АҚШ-тың патенттік қорғанысын жоғалтқанға дейін симвастатин Merck & Co компаниясының ең көп сатылатын дәрісі болды. АҚШ-тағы Пациенттерді қорғау және қолжетімді медициналық көмек туралы заңның (PPACA) талаптарына сәйкес, денсаулық сақтау жоспарлары 40-75 жас аралығындағы ересектерге арналған 10 мг, 20 мг және 40 мг симвастатиннің құнын АҚШ Алдын алу қызметтері жөніндегі тәжірибелі топтың (USPSTF) ұсынымдары негізінде өтеуге құқылы. Zocor-дың бастапқы патенті 2005 жылдың желтоқсанында аяқталуға тиіс болған, бірақ АҚШ Патенттік және сауда белгілері кеңсесі (USPTO) оны 2006 жылдың маусымына дейін ұзартты.
Брендтер
Симвастатин бастапқыда Merck & Co компаниясы Zocor тауарлық атауымен сатылды, бірақ патент мерзімі біткеннен кейін көптеген елдерде жалпы қолданысқа енді. Симвастатин мен эзетимибтің қоспасы Vytorin тауарлық атауымен сатылады және оны Merck және Schering Plough компаниялары бірлесіп сатады. Тауарлық атаулары: Zocor, Zocor Heart Pro, Merck & Co фармацевтикалық компаниясы, Simlup, Simvotin, Simcard (Үндістан), Denan (Германия), Liponorm, Sinvacor, Sivastin (Италия), Lipovas (Жапония), Lodales (Франция), Zocord (Австрия және Швеция), Zimstat, Simvahexal (Австралия), Lipex (Австралия және Жаңа Зеландия), Simvastatin Teva, Simvacor, Simvaxon, Simovil (Израиль), сонымен қатар Таиландта Berlin Pharmaceutical Industry Co Ltd және басқалар өндірген Bestatin тауарлық атауымен қолжетімді. Zocor-дың АҚШ-тағы патенты 2006 жылдың маусым айында тоқтап қалды.