Введение

Лекарство для снижения уровня липидов

Симвастатин, продаваемый под торговой маркой Zocor и другими, является статином – типом лекарства для снижения уровня липидов. Он используется в сочетании с физическими упражнениями, диетой и снижением веса для уменьшения повышенного уровня липидов и не должен применяться кормящим женщинам. Симвастатин доступен в виде генерического лекарственного средства. В 2021 году он был шестнадцатым наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, по результатам более чем 30 миллионов рецептов.

Медицинское применение

Основным применением симвастатина является лечение дислипидемии и профилактика осложнений, связанных с атеросклерозом, таких как инсульт и инфаркт миокарда у пациентов с высоким риском. Исследование "Защита сердца" оценивало эффективность симвастатина у людей с факторами риска, включая существующие сердечно-сосудистые заболевания, диабет или перенесенный инсульт, но с относительно низким уровнем холестерина ЛПНП. В этом исследовании, которое продолжалось 5,4 года, общая смертность снизилась на 13%, а сердечно-сосудистая смертность – на 18%. У пациентов, получавших симвастатин, зарегистрировано на 38% меньше нефатальных инфарктов миокарда и на 25% меньше инсультов. Статины в целом рассматриваются как потенциально полезные для замедления прогрессирования возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Было проведено несколько наблюдательных исследований для анализа преимуществ применения статинов в замедлении прогрессирования ВМД, однако результаты оказались противоречивыми. Учитывая имеющиеся данные, симвастатин не следует рекомендовать исключительно для лечения ВМД.

Противопоказания

Симвастатин противопоказан при беременности, грудном вскармливании и заболеваниях печени. Высокие дозы симвастатина также противопоказаны при одновременном применении с широко используемым антигипертензивным препаратом амлодипином.

Побочные эффекты

Частые побочные эффекты (>1% случаев) могут включать расстройство пищеварения и экзему. Имеются данные, свидетельствующие о том, что редкие побочные эффекты, такие как боль в суставах, потеря памяти и мышечные судороги, чаще возникают у пациентов, принимающих более высокие дозы симвастатина. Серьезные аллергические реакции на симвастатин встречаются редко. Определенный тип варианта ДНК, известный как однонуклеотидный полиморфизм (СНП), может помочь выявить людей, склонных к развитию миопатии при приеме симвастатина; исследование, в которое были включены 32 000 пациентов, показало, что носители одного или двух аллелей риска конкретного СНП, rs4149056, имели пятикратный или шестнадцатикратный повышенный риск соответственно. В 2012 году Консорциум по клинической фармакогенетике опубликовал рекомендации по использованию генотипа rs4149056 для определения дозировки симвастатина и обновил эти рекомендации в 2014 году. В марте 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило свои рекомендации для пользователей статинов в связи с сообщениями о потере памяти, повреждении печени, повышении уровня сахара в крови, развитии сахарного диабета 2 типа и повреждении мышц. Новые рекомендации указывают: FDA установило, что повреждение печени, связанное с применением статинов, встречается редко, но возможно. Сообщения о потере памяти, забывчивости и спутанности сознания касаются всех препаратов на основе статина и всех возрастных групп. FDA заявляет, что эти случаи редки, но пострадавшие часто описывают свои ощущения как "затуманенность" или отсутствие концентрации. При применении статинов сообщалось о небольшом увеличении риска повышения уровня сахара в крови и развития сахарного диабета 2 типа. Метаанализ, опубликованный в 2010 году, показал, что на каждые 255 пациентов, принимавших статин в течение 4 лет, регистрировался один дополнительный случай диабета, при этом предотвращалось 5,4 крупных коронарных события. Некоторые лекарственные препараты взаимодействуют со статинами, увеличивая риск повреждения мышц, называемого миопатией, которое характеризуется необъяснимой мышечной слабостью или болью. 19 марта 2010 года FDA опубликовало еще одно заявление относительно симвастатина, в котором говорилось, что он повышает риск повреждения мышц (миопатии) при приеме в высоких дозах или в более низких дозах в сочетании с другими лекарственными средствами. Высокая доза вызывает повреждение мышц у 610 из 10 000 человек, в то время как более низкая доза вызывает повреждение мышц у 8 из 10 000 человек. Предупреждение FDA, повторно опубликованное 8 июня 2011 года, рекомендовало, чтобы "симвастатин в высоких дозах использовался только у пациентов, которые принимают эту дозу в течение 12 месяцев или более без признаков повреждения мышц" и что "не следует начинать лечение у новых пациентов, включая пациентов, уже принимающих более низкие дозы препарата". FDA рекомендует людям, принимающим статины, избегать употребления более чем одного кварта (946 мл) грейпфрутового сока в день. Симвастатин также взаимодействует с другими лекарственными препаратами, в том числе с некоторыми, используемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Его не следует принимать людям, которые также принимают противогрибковые препараты флуконазол, итраконазол или позаконазол; антибиотики эритромицин, кларитромицин или телитромицин; ингибиторы протеазы ВИЧ; антидепрессант нефазодон; сердечно-сосудистый препарат гемфиброзил; иммунодепрессант циклоспорин или препарат для лечения эндометриоза даназол. Сниженные максимальные дозы симвастатина применяются к пациентам, принимающим некоторые другие лекарственные препараты, включая верапамил, дильтиязем, амиодарон, амлодипин и ранолазин.

Фармакодинамика

Все статины действуют, ингибируя 3-гидрокси-3-метилглютарил (HMG) кофермент А редуктазу. HMG CoA редуктаза – лимитирующий скорость фермент пути HMG CoA редуктазы, метаболического пути, ответственного за эндогенное производство холестерина. Статины более эффективны, чем другие препараты, регулирующие липидный обмен, в снижении концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но менее эффективны, чем фибраты, в снижении концентрации триглицеридов. Однако статины снижают частоту сердечно-сосудистых заболеваний и общую смертность независимо от исходного уровня холестерина. Это важное доказательство того, что статины действуют не только за счет снижения холестерина (так называемые плейотропные эффекты). Симвастатин – эффективный препарат для снижения уровня липидов сыворотки крови, способный снижать уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) до 50%. Показано, что симвастатин взаимодействует с липидоснижающим транскрипционным фактором PPAR-альфа, и это взаимодействие может контролировать нейротрофическое действие препарата.

Фармакокинетика

Препарат представлен в виде неактивного лактона, который после приема внутрь гидролизуется с образованием активной β-гидроксикислоты. Симвастатин преимущественно метаболизируется CYP3A4 с образованием продуктов, которые также являются активными ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.

История

Разработка симвастатина была тесно связана с ловастатином. Биохимик Джесси Хафф и его коллеги из Merck начали исследовать биосинтез холестерина в начале 1950-х годов. В 1956 году мевалоновая кислота была выделена из дрожжевого экстракта Карлом Фолькерсом, Карлом Хоффманом и другими сотрудниками Merck, а Хафф и его коллеги подтвердили, что мевалоновая кислота является промежуточным звеном в биосинтезе холестерина. В 1959 году исследователи из Института Макса Планка обнаружили фермент ГМГ-КоА редуктазу (основной фактор выработки холестерина в организме). Это открытие побудило ученых по всему миру искать эффективный ингибитор этого фермента. К 1976 году Акира Эндо выделил первый ингибитор – мевастатин – из гриба Penicillium citrinium, работая в Daiichi Sankyo в Японии. В 1979 году Хоффман и его коллеги выделили ловастатин из штамма гриба Aspergillus terreus. В процессе разработки и исследования ловастатина ученые Merck синтетически получили более мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы из продукта ферментации A. terreus, который был обозначен как MK 733 (впоследствии названный симвастатином). В 1994 году публикация результатов Скандинавского исследования выживаемости при применении симвастатина (4S) предоставила первые однозначные доказательства того, что снижение уровня холестерина ЛПНП с помощью статинов уменьшает количество сердечно-сосудистых заболеваний и общую смертность. В исследовании приняли участие в общей сложности 4444 человека с ишемической болезнью сердца и уровнем холестерина в крови от 5,5 до 8,0 ммоль/л, которых случайным образом распределили в группы, получавшие симвастатин или плацебо, и наблюдали в течение в среднем 5 лет. По сравнению с группой, получавшей плацебо, у пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось снижение общей смертности на 30%, снижение смертности от коронарных заболеваний на 42%, снижение частоты серьезных коронарных событий на 34% и снижение числа процедур реваскуляризации на 37%.

Экономика

До потери патентной защиты в США симвастатин был самым продаваемым препаратом компании Merck & Co. В соответствии с положениями Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании (PPACA) в Соединенных Штатах, медицинские страховые планы могут покрывать расходы на симвастатин в дозировках 10 мг, 20 мг и 40 мг для взрослых в возрасте от 40 до 75 лет, руководствуясь рекомендациями Рабочей группы по профилактическим услугам США (USPSTF). Изначальный срок действия патента на Zocor истекал в декабре 2005 года, но он был продлен Патентным ведомством США (USPTO) до июня 2006 года.

Торговые марки

Симвастатин изначально был выведен на рынок компанией Merck & Co. под торговой маркой Zocor, но после истечения срока действия патента в большинстве стран стал доступен в виде дженериков. Комбинация симвастатина и эзетимиба продается под торговой маркой Vytorin и совместно продвигается компаниями Merck и Schering Plough. Торговые названия включают Zocor, Zocor Heart Pro, продвигаемый фармацевтической компанией Merck & Co., Simlup, Simvotin, Simcard (Индия), Denan (Германия), Liponorm, Sinvacor, Sivastin (Италия), Lipovas (Япония), Lodales (Франция), Zocord (Австрия и Швеция), Zimstat, Simvahexal (Австралия), Lipex (Австралия и Новая Зеландия), Simvastatin Teva, Simvacor, Simvaxon, Simovil (Израиль), а также Bestatin, доступный в Таиланде и производимый компанией Berlin Pharmaceutical Industry Co Ltd, и другие. Патент США на Zocor истек в июне 2006 года.