Аспиринге төзімсіздікпен қатар жүретін тыныс жолдарының созылмалы қабынуы

Кіріспе

Созылмалы қабыну ауруы, қуыстар мен өкпеге әсер етеді

Аспиринмен күштірек болатын тыныс алу ауруы (АҚТА), сондай-ақ НҚҚҚ-мен күштірек болатын тыныс алу ауруы (НҚТА) немесе тарихи тұрғыдан аспиринмен туындаған астма және Самтердің үштігі деп те аталады, – үш бірдей белгімен сипатталатын ұзақ мерзімді ауру: астма, мұрын полиптерімен созылмалы риносинусит және аспиринге және басқа да қабынуға қарсы емес стероидтік препараттарға (НҚҚҚ) төзбеушілік. Аурудың себебі – арахидон қышқылының метаболизмі жолының және түрлі туа біткен иммундық жасушалардың бұзылуы, бірақ бұл бұзылыстың бастапқы себебі әзірге белгісіз. Бұл дисрегуляция иммундық молекулалардың тепе-теңдігінен шығады, оның ішінде лейкотриен E4 сияқты қабынуға қарсы қосылыстардың артық өндірісі және простагландин E2 сияқты қабынуға қарсы медиаторлардың аз өндірісі. Бұл тепе-теңдіктің бұзылуы басқа факторлармен қатар тыныс алу жолдарының созылмалы қабынуына әкеледі. Емдеу әдісі болмағандықтан, АҚТА-ны емдеу аурудың симптомдарын басқаруға бағытталған. Кортикостероидтар, хирургия, диеталық өзгерістер және моноклональды антиденеге негізделген дәрілер басқа емдеу тәсілдерімен қатар жиі қолданылады. Парадоксалды жағдай, алғашқы сезімталдықты жоғалтқаннан кейін аспиринмен күнделікті емделу де аурудың белгілерін жеңуге көмектеседі. Аспирин мен басқа да НҚҚҚ-ның әсері әртүрлі, бірақ әрқашан дерлік тыныс алу жүйесіне әсер етеді; ауыр реакциялар өмірге қауіп төндіреді. НҚҚҚ-ның реакциясын басқа аллергендермен байланысты астма, ринит немесе көкпек пайда болатын аллергиялық реакция емес, гиперсенсибильділік реакциясы тудырады. АҚТА аутоиммунды ауру емес, керісінше созылмалы иммундық дисрегуляция болып саналады. EAACI/ДДСҰ бұл синдромды НҚҚҚ-ға сезімталдықтың бес түрінің бірі ретінде жіктейді.

Белгілері мен симптомдары

AERD АҚШ-тағы жалпы халықтың 0,3–0,9% шамасында кездеседі, оның ішінде барлық астмамен ауыратындардың шамамен 7%-ы, ауыр астмамен ауыратын ересектердің шамамен 14%-ы және ересектерде аспиринге сезімтал астмасы бар пациенттердің ~5–10%-ы осы ауруға шалдығады. AERD балалар арасында сирек кездеседі, пациенттердің шамамен 6%-ы, көбінесе әйелдер, аурудың балалық шақта басталғанын хабарлайды. Бұл ауру әйелдерде 2:1 арақатынасында жиірек кездеседі, әдетте науқастың жиырмадан қырық жасқа дейін басталады, ал аурудың орташа жасы шамамен 35 жас. AERD-мен ауыратын науқастарда аллергия болуы мүмкін, бірақ аллергия AERD-мен ауыратын науқастарда жалпы халыққа қарағанда әлдеқайда көп кездеседі. AERD барлық этникалық топтарға әсер ететіні анықталғанмен, 2-типті қабынуға байланысты мұрын полиптері сирек кездесетін Азияның кейбір аймақтарында оның таралуы аз. Дегенмен, соңғы зерттеулер осы типтегі дәрілер, мысалы, ацетаминофен мен целекоксиб, осы пациенттерде жағымсыз реакцияларды тудыруы мүмкін екенін көрсетті; кез келген ЦОГ ингибиторларын қолданғанда сақ болу ұсынылады. Аспирин мен қабынуға қарсы емес дәрілерден басқа, тіпті аз мөлшерде алкогольдің де тұтынуы көптеген науқастарда жағымсыз тыныс алу реакцияларын тудыруы мүмкін.

Себептері мен патофизиологиясы

AERD-нің пайда болу себебі қазіргі таңдағы белгісіз. Staphylococcus aureus суперантигеніне аллергиялық реакция, созылмалы вирустық инфекция және аутоиммундық механизмдер, соның ішінде, теориялық тұрғыда қарастырылған, бірақ ешқандай нақты теорияны қолдайтын жеткілікті дәлелдер жоқ. AERD-ге қатысты берік генетикалық бейімділік немесе негіз табылмаған, және отбасылық AERD сирек кездеседі. Сонымен қатар, бұрынғы НҚҚҚ (стероид емес қабынуға қарсы препараттар) қолдану мен AERD-нің пайда болуы арасында ешқандай байланыс жоқ.

Арахидон қышқылының каскадтық реттеуінің бұзылуы

АЭРД арахидон қышқылының бұзылған метаболизмімен байланысты, бұл екі негізгі эйкозаноид класының – әсіресе, кейбір цистеинил лейкотриендердің (cysLTs) және простагландиндердің деңгейінің өзгеруіне алып келеді. Атап айтқанда, простагландин E2 (PGE2) деңгейінің төмендеуі 5-липоксигеназаның (5 LO) тежелуін азайтады, бұл арахидон қышқылының лейкотриен A4 (LTA4) құрамына өтуын күшейтеді. LTA4 лейкотриен C (LTC) құрамына, ал одан кейін лейкотриен D (LTD) және лейкотриен E (LTE) құрамына айналады, екеуі де күшті бронхоконстрикторлар. PGE2-ге қарағанда, АЭРД-мен ауыратын науқастарда простагландин D2 (PGD2) деңгейі айтарлықтай жоғары, ол эозинофильдер мен 2-типті көмекші Т-жасушаларын (TH2) тарту арқылы қабынуға ықпал етеді, сонымен қатар тікелей бронхоконстриктивті әрекет етеді. Аспирин және басқа да COX 1 тежегіштерінің жедел тыныс алу реакциясын тудыратын нақты механизмі әлі де зерттелуде. АЭРД-мен ауыратын науқастарда COX 1 тежелуіне парадоксалды жауап байқалады, себебі ол күтілетін PGD2 деңгейінің төмендеуі мен LTE деңгейінің өзгеруіне қарағанда, PGD2 және LTE деңгейінің айтарлықтай жоғарылауына әкеледі. Дегенмен, COX 1 PGE2 түзілуін катализдейтінін ескерсек, пациенттердің PGE2 және оның сәйкес рецепторына (EP2) маст жасушаларынан қабыну медиаторларының босатылуын болдырмау үшін көбірек тәуелді болуы – басты түсіндірме болып табылады. COX 1 тежелген кезде PGE2 өндірісінің төмендеуі маст жасушаларының дегрануляциясына және LTC мен PGD2 босатылуына алып келеді, бұл тыныс алу симптомдарының күшеюіне себеп болады. АЭРД-мен ауыратын науқастарда LTA4-ті LTC-ге айналдыратын лейкотриен C синтетазасының (LTCS) экспрессиясы да жоғарылайды. 5 LO экспрессиялайтын лейкоциттерге (эозинофильдерді қоса алғанда) қосылған кезде LTCS экспрессиялайтын және LTC өндіретін тромбоциттер де аурудың патогенезінде, сондай-ақ аспиринге байланысты жедел асқынуларда қатысады. Сонымен қатар, аспирин немесе басқа НҚҚҰ әсерінен кейін АЭРД-мен ауыратын науқастар көбінесе десенсибилизацияланады және шамамен бір апта бойы екінші әсерге төзе алады, бұл қан айналымындағы тромбоциттердің жартылай өмір сүру мерзімімен сәйкес келеді.

AERD is associated with an aberrant arachidonic acid metabolism that leads to changes in levels of two major classes of eicosanoids, specifically certain cysteinyl leukotrienes (cysLTs) and prostaglandins. Notably, reduced prostaglandin E2 (PGE2) decreases inhibition of 5 lipoxygenase (5 LO), causing increased conversion of arachidonic acid into leukotriene A4 (LTA4). LTA4 is converted into leukotriene C (LTC), which itself is converted into leukotriene D (LTD) and leukotriene E (LTE), both powerful bronchoconstrictors. In contrast to PGE2, AERD patients show significantly higher levels of prostaglandin D2 (PGD2), which exerts pro inflammatory effects via its recruitment of eosinophils and type 2 helper T cells (TH2) cells in addition to its direct bronchoconstrictive action. The exact mechanism by which aspirin and other COX 1 inhibitors lead to acute respiratory reactions is still under investigation. AERD patients exhibit a seemingly paradoxical response to COX 1 inhibition, as it leads to greatly increased PGD2 and LTE levels, instead of the expected decrease in PGD2 and relative lack of change in LTE. However, given that COX 1 catalyzes the formation of PGE2, a leading explanation is that patients have an increased dependence on PGE2 and its corresponding receptor (EP2) to prevent inflammatory mediator release from mast cells. When COX 1 is inhibited, the decreased PGE2 production leads to mast cell degranulation and release of LTC and PGD2, which leads to respiratory symptom exacerbation. Patients with AERD also show increased expression of leukotriene C synthase (LTCS), which converts LTA4 into LTC. Platelets, which express LTCS and generate LTC when attached to 5 LO expressing leukocytes (including eosinophils), are also implicated in disease pathogenesis as well as acute aspirin induced exacerbations. Additionally, after aspirin or other NSAID exposure, AERD patients generally become desensitized and tolerate a second exposure for around one week, which lines up with the half life of circulating platelets.

Туған иммундық жасушалар

AERD патогенезінде әртүрлі туа біткен иммунды жасушалар маңызды рөл атқарады. Эозинофилдер, маст жасушалары, базафилдер және 2-типті туа біткен лимфоидты (ILC2) жасушалар AERD науқастарындағы мұрын полиптерінде жоғары деңгейде табылған және AERD-дегі қабынудың теріс айналымының бір бөлігі болып көрінеді. AERD-мен ауыратын науқастардағы зәрдегі LTE концентрациясы, аспиринге төзімді астмасы бар науқастарға қарағанда, әдетте 3-5 есе жоғары болады және аспиринмен сынау кезінде 2-30 есеге дейін артады. Әр емнің артықшылықтары мен кемшіліктері бар, сондықтан барлық науқастарға бір ғана нұсқаны ұсынуға болмайды. Астма белгілері, егер биологиялық препараттармен немесе басқа тәсілдермен бақыланбаса, ингаляциялық кортикостероидтар және ұзақ әрекет ететін бета-агонисттер сияқты стандартты астма емдерімен басқарылады.

Интраназальді кортикостероидтар

Флутиказон немесе будезонид сияқты кең таралған кортикостероидтар АЭРБ-ны емдеудің бірінші қадамы ретінде жиі қолданылады. Оларды мұрын және қуыс синустың шырышты қабығына мұрынға шашырату, шаю, тамшылату, стенттер және ингаляциялық жеткізу жүйелері сияқты әртүрлі тәсілдермен жергілікті түрде жеткізуге болады. Жалпы тиімділігі төмен немесе орташа, бірақ кең қолжетімділігі мен төмен құны оны жиі қолданылатын емдеу опциясына айналдырады. Нәтижеге қарай, стенттер, спрейлер және ингаляциялық жеткізу жүйелері көбінесе ең пайдалы болып табылады, ал жеткізу әдістері арасында жағымсыз әсерлердің айтарлықтай айырмашылығы байқалған жоқ. Аспиринге сезімталдықтан өткен пациенттер десенсибилизацияны сақтау үшін күн сайын аспириннің күтіп ұстау дозасын қабылдайды. Симптомдарды бақылау үшін ұсынылатын күтіп ұстау дозасы күніне 650 мг-дан 1300 мг аспиринге дейін. Күнделікті аспирин қабылдағанда пациенттер өмір сапасының жақсаруын және мұрын симптомдарының азаюын сезінеді, бірақ плацебомен салыстырғанда еңіс сезімі жақсарған жоқ және ауызға қабылданатын кортикостероидтар немесе хирургиялық араласу қажеттілігі де азаймады. Күнделікті аспиринмен емделу кезінде қан кету немесе асқазан-ішек трактының бұзылулары сияқты жағымсыз құбылыстардың қаупі салыстырмалы түрде жоғары. Тіпті жүрек-қантамырлар үшін пайдалы 81 мг аспириннің тәуліктік дозасы ұзақ мерзімді қан кету қаупін арттыратыны көрсетілген, сондықтан күтіп ұстау терапиясы үшін қолданылатын аспириннің жоғары дозалары алаңдау тудырады. Емдеу опцияларының арасында биологиялық препараттар ең жоғары сенімділікке және жақсарту әсерінің шамасына ие. Алайда, биологиялық препараттардың жоғары құны мен жүйелік табиғатының салдарынан, симптомдары басқа емдеулермен жеткілікті түрде бақыланатын кейбір пациенттер олардан бас тартуы немесе қатаң рецепт талаптарына сай келмеуі мүмкін. Дупилумабтың АЭРБ-ны емдеу және аспиринге төзімділікті қалпына келтіру механизмі толыққанды түсініксіз, бірақ теория бойынша, IL-4α-ны бұғаттау арқылы дупилумаб PGE2 рецепторы EP2-нің экспрессиясын қалыпты деңгейге дейін арттырады, бұл COX функциясын және PGE2 өндірісін қалыпқа келтіреді. AERD-де PGE2 өндірісінің және белсенділігінің төмендеуі маңызды рөл атқарады, өйткені PGE2 маст жасушаларынан қабыну медиаторларының бөлінуін болдырмайды және 5-LO функциясын тежейді, бұл CysLT-лердің өндірісін азайтады.

Common corticosteroids such as fluticasone or budesonide are often used as a first line treatment for AERD. They can be delivered topically to the nasal and sinus mucosa via a variety of methods, such as nasal spray, rinse, drops, stents and exhalation delivery systems. Overall effectiveness is low to moderate, but wide availability and low cost make this a widely used treatment option. Stent, spray and exhalation delivery systems are generally among the most beneficial depending on outcome measured, while no major differences in adverse effects have been measured between delivery methods. Patients who are desensitized then take a maintenance dose of aspirin daily to maintain their desensitization. The recommended maintenance dose for symptom control is 650 mg to 1300 mg aspirin daily. While on daily aspirin, patients experience improved quality of life and reduced nasal symptoms, however, there is no improvement in smell compared to placebo and there is no reduction in the need for oral corticosteroids or rescue surgery. Risk of adverse advents such as bleeding or gastrointestinal side effects is relatively high with daily aspirin therapy. Even a 81 mg daily aspirin regimen for cardiovascular benefits has been shown to increase risk of long term bleeding, so the significantly higher aspirin doses used for maintenance therapy are of some concern. Among treatment options, biologics have the highest certainty and magnitude of improvement effect. However, due to the high cost and systemic nature of biologics, some patients whose symptoms are sufficiently controlled with other treatments may prefer to avoid them or not qualify under stricter prescription guidelines. The mechanism through which dupilumab treats AERD and restores aspirin tolerance is not fully understood, but it is theorized that by blocking IL 4α, dupilumab increases expression of EP2, the receptor for PGE2, back to normal levels, normalizing COX function and PGE2 production. Low PGE2 production and activity appear to play a key role in AERD, as PGE2 prevents inflammatory mediator release from mast cells and inhibits 5 LO function, which decreases production of CysLTs.

Антилейкотриендер

Лейкотриендер – АЭРД патофизиологиясында рөл атқаратын CysLT-лерді қамтитын, арахидон қышқылынан түзілген қабыну медиаторларының тобы. Лейкотриендердің өндірісін тежейтін, мысалы, зилеутон, және лейкотриендердің рецепторларын блоктайтын, мысалы, монтелукаст және зафирлукаст сияқты препараттар мұрын полипозын емдеуде тиімділігін көрсетті. Дегенмен, интраназальді кортикостероидтермен бірге қолданғанда, қосымша пайдасы шектеулі болуы мүмкін. Көлемді сауалнамада AERD синдромымен ауыратын пациенттер зилеутонның олардың симптомдарын бақылауда монтелукастқа қарағанда әсерлірек екенін мәлімдеді. Бұл фактіге қарамастан, зилеутон монтелукастқа қарағанда сирек тағайындалады, бұл бауыр ферменттерінің деңгейінің жоғарылауына қатысты алаңдаушылықтармен байланысты болуы мүмкін.

Хирургиялық операция

Мұрын полиптерін жою үшін көбінесе функционалдық эндоскопиялық синустық хирургия қажет, бірақ олар әдетте қайта пайда болады, әсіресе аспиринге десенсибилизация жасалмаса. Шамамен 90% науқаста операциядан кейін бес жыл ішінде мұрын полиптері қайталап пайда болады, ал 47%-ына осы кезеңде қайта операция жасау қажет болады. Толық эндоскопиялық синустық хирургиядан кейін аспиринге десенсибилизация жасау қайта операциялар қажеттілігін азайтады. Мұрын полиптерінің пайда болу себебі әлі белгісіз, алайда AERD мұрын полиптері эпителий жасушалары мен AERD мұрын полиптері жоқ мұрын шырышты қабығының дифференциалды гендік экспрессия талдауы DMRT3 генінің AERD науқастарында мұрын полиптерінің дамуына қатысуы мүмкін екенін көрсетті. Бұдан өзге, бірнеше гендердің экспрессиясы төмендегені байқалды, бұл AERD полиптеріндегі дедифференциация құбылысын көрсетеді.

Омега-6 аз/омега-3 көп

Аракхидон қышқылының каскадының бұзылуы АЭРБ патогенезімен байланысты екені және арахидон қышқылы мен оның түзілетін өнімдерінің өндірісіне омега-3 және омега-6 қажетті май қышқылдарының өзара әрекеттесуі мен метаболизмі әсер ететіні ескеріле отырып, осы екі қажетті май қышқылына бағытталған диеталық шаралар зерттелуде. Омега-6 май қышқылдарына азырақ, ал омега-3 май қышқылдарына көп диета – қазіргі заманғы батыс диетасынан өзгеше – арахидон қышқылының алдындағы заттарын азайтып, эйкозапентаеной қышқылы (EPA) мен докозагексаеной қышқылының (DHA) деңгейін көтереді. EPA және DHA – лейкотриендерді, простагландиндерді және AERD патогенезіне қатысы бар тромбоксандарды реттейтін қабынуға қарсы заттардың алдындағы заттары болып табылады. Алғашқы зерттеулер көрсеткендей, омега-6 мөлшерін азайту және омега-3 мөлшерін арттыру нәтижесінде зәрдегі LTE және простагландин D деңгейі төмендеп, жалпы симптомдар жақсарады. AERD мамандары осы диетаны емдеудің бір әдісі ретінде жиі ұсынады. 2017 жылғы зерттеуде алкогольге сезімтал науқастардың қызыл шараптағы катехиндерге, бірақ ресвератролға реакция жасайтыны анықталды. Темірде қайнатылған ақ шараптар мен таза спирттік сусындар басқа алкогольдік сусындарға қарағанда аз реакция тудыруы мүмкін екені айтылады. Аспиринге төзімділікті арттыру алкогольге реакцияны азайтуға көмектеседі.

Тамақ салицилаттары

Аспирин салицилат, нақтырақ айтқанда ацетилсалицил қышқылы болғандықтан, AERD науқастарына пайдасы бар ма екенін анықтау үшін, мысалы, Фингольд диетасы сияқты, төмен салицилатты диеталар зерттелді. Мысалы, 30 науқасқа алты апта бойы төмен салицилатты диета ұсынған алдын ала жоспарланған, рандомизацияланған сынақ, аурудың ауырлығын субъективті және объективті бағалау бойынша клиникалық маңызды төмендеуді көрсетті, бірақ пациенттер үшін бұл өте қатаң диетаны сақтау қиындықтарын атап өтті. Осы нәтижелерге қарамастан, бұл ауру бойынша сарапшылар тамақтағы салицилаттар AERD симптомдарына себеп болатынына сенбейді. Тамақтағы салицилаттар AERD реакцияларының себебі болып табылатын COX 1 ферментін маңызды деңгейде тежемейді. Салицилатты азырақ диета шарап пен сыраны алып тастауды қамтиды. AERD науқастарының көпшілігі шарап пен сыраға салицилат құрамымен байланысы жоқ себептермен жауап береді.

Тарих

Аспириннің алғашқы қолайсыз реакциялары 1902 жылы Германияда, аспириннің коммерциялық түрде қолданысқа енгізілгеніне төрт жыл өткен соң сипатталды. Аспириннің салдарынан туындаған астма шабуылы туралы алғашқы жарияланған хабарлама 1911 жылы жарық көрді. Астма, аспирин және мұрын полипозы арасындағы байланыс туралы алғашқы есептерді Жорж Фернан Видаль және авторлар тобы 1922 жылы жасады. 1968 жылы Samter және Beers жүргізген қосымша зерттеулер толық клиникалық сипаттаманы ұсынды. Самтердің зерттеулері арқасында ауруды тану "Самтердің үштігі" деп аталуына себеп болды, бірақ қазіргі күні "аспиринмен күшті асқынып кеткен тыныс алу ауруы" термині жағдайдың прогрессивті сипатын жақсырақ бейнелеу үшін, тіпті пациенттер қабынуға қарсы емес препараттарды қабылдауды тоқтатқан жағдайда да қолданылады.