Аспирин-индуцированное респираторное заболевание: хроническое воспаление дыхательных путей и пазух носа.

Введение

Хроническое воспалительное заболевание, поражающее пазухи и легкие.

Аспирин-индуцированная респираторная болезнь (AERD), также называемая НПВС-индуцированной респираторной болезнью (N ERD) или, исторически, аспириновой астмой и триадой Самтера, – это хроническое заболевание, определяемое тремя одновременными симптомами: астма, хронический риносинусит с носовыми полипами и непереносимость аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Причиной заболевания является нарушение регуляции метаболического пути арахидоновой кислоты и различных врожденных иммунных клеток, хотя первоначальная причина этого нарушения в настоящее время неизвестна. Это нарушение регуляции приводит к дисбалансу иммунных молекул, включая избыточное производство воспалительных соединений, таких как лейкотриен E4, и недостаточное производство противовоспалительных медиаторов, таких как простагландин E2. Этот дисбаланс, среди прочих факторов, приводит к хроническому воспалению дыхательных путей. Поскольку лекарства от AERD не существует, лечение направлено на купирование симптомов заболевания. Кортикостероиды, хирургическое вмешательство, диетические изменения и препараты на основе моноклональных антител – все это обычно используемые методы лечения, среди прочих. Парадоксально, но ежедневная терапия аспирином после предварительной десенсибилизации также может помочь контролировать симптомы. Реакции на аспирин и другие НПВП варьируются по степени тяжести, но почти всегда имеют респираторный компонент; тяжелые реакции могут угрожать жизни. Симптомы реакций, вызванных НПВП, являются реакциями гиперчувствительности, а не аллергическими реакциями, которые вызывают другие аллергены, такие как астма, ринит или крапивница. AERD не считается аутоиммунным заболеванием, а скорее хронической иммунной дисрегуляцией. EAACI/WHO классифицирует этот синдром как один из пяти типов гиперчувствительности к НПВП.

Признаки и симптомы

AERD поражает, по оценкам, 0,3–0,9% населения США, включая около 7% всех больных астмой, примерно 14% взрослых с тяжелой астмой и ~5–10% пациентов с астмой, развившейся во взрослом возрасте. AERD встречается редко у детей, при этом около 6% пациентов, преимущественно женщины, сообщают о начале заболевания в детском возрасте. Заболевание чаще встречается у женщин, вплоть до соотношения 2:1, обычно начинается в возрасте от двадцати до сорока лет, при этом средний возраст начала составляет около 35 лет. У пациентов с AERD может отсутствовать аллергия, однако аллергия значительно чаще встречается у пациентов с AERD, чем в общей популяции. Хотя AERD может поражать представителей практически всех этнических групп, он менее распространен в некоторых регионах Азии, где носовые полипы, вызванные воспалением 2 типа, встречаются относительно реже. Тем не менее, недавние исследования показывают, что такие препараты, как ацетаминофен и целекоксиб, могут вызывать нежелательные реакции у этих пациентов; при применении любых ингибиторов ЦОГ рекомендуется соблюдать осторожность. Помимо аспирина и НПВС, даже небольшое количество алкоголя может вызывать неприятные респираторные реакции у многих пациентов.

Причины и патофизиология

Причина возникновения AERD в настоящее время неизвестна. Среди прочего, были предложены теории об аллергической реакции на суперантиген золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus), хронической вирусной инфекции и аутоиммунных механизмах, однако недостаточно доказательств в поддержку какой-либо конкретной из них. Сильной генетической предрасположенности к AERD или ее основы выявлено не было, и семейные случаи AERD встречаются редко. Кроме того, не выявлено связи между предшествующим применением НПВС и развитием AERD.

Каскадная дисрегуляция арахидоновой кислоты

АЭРД связана с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, приводящим к изменениям в уровнях двух основных классов эйкозаноидов, в частности, определенных цистеиниллейкотриенов (cysLTs) и простагландинов. В частности, снижение уровня простагландина Е2 (PGE2) уменьшает ингибирование 5-липоксигеназы (5 LO), что вызывает усиленное превращение арахидоновой кислоты в лейкотриен А4 (LTA4). LTA4 преобразуется в лейкотриен C (LTC), который, в свою очередь, превращается в лейкотриен D (LTD) и лейкотриен E (LTE), оба из которых являются мощными бронхоконстрикторами. В отличие от PGE2, у пациентов с АЭРД значительно повышен уровень простагландина D2 (PGD2), который оказывает провоспалительное действие, привлекая эозинофилы и Т-хелперы 2 типа (TH2), в дополнение к его прямому бронхоконстрикторному эффекту. Точный механизм, посредством которого аспирин и другие ингибиторы ЦОГ-1 вызывают острые респираторные реакции, все еще изучается. Пациенты с АЭРД демонстрируют, на первый взгляд, парадоксальную реакцию на ингибирование ЦОГ-1, поскольку это приводит к значительному увеличению уровней PGD2 и LTE, а не к ожидаемому снижению PGD2 и относительно небольшому изменению LTE. Однако, учитывая, что ЦОГ-1 катализирует образование PGE2, основное объяснение заключается в том, что пациенты имеют повышенную зависимость от PGE2 и его соответствующего рецептора (EP2) для предотвращения высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток. При ингибировании ЦОГ-1 снижение продукции PGE2 приводит к дегрануляции тучных клеток и высвобождению LTC и PGD2, что усугубляет респираторные симптомы. У пациентов с АЭРД также отмечается повышенная экспрессия лейкотриен-С-синтазы (LTCS), которая превращает LTA4 в LTC. Тромбоциты, экспрессирующие LTCS и генерирующие LTC при взаимодействии с 5 LO-экспрессирующими лейкоцитами (включая эозинофилы), также вовлечены в патогенез заболевания и в острые обострения, вызванные аспирином. Кроме того, после воздействия аспирина или других НПВС пациенты с АЭРД обычно десенсибилизируются и переносят повторное воздействие в течение примерно одной недели, что соответствует периоду полувыведения циркулирующих тромбоцитов.

AERD is associated with an aberrant arachidonic acid metabolism that leads to changes in levels of two major classes of eicosanoids, specifically certain cysteinyl leukotrienes (cysLTs) and prostaglandins. Notably, reduced prostaglandin E2 (PGE2) decreases inhibition of 5 lipoxygenase (5 LO), causing increased conversion of arachidonic acid into leukotriene A4 (LTA4). LTA4 is converted into leukotriene C (LTC), which itself is converted into leukotriene D (LTD) and leukotriene E (LTE), both powerful bronchoconstrictors. In contrast to PGE2, AERD patients show significantly higher levels of prostaglandin D2 (PGD2), which exerts pro inflammatory effects via its recruitment of eosinophils and type 2 helper T cells (TH2) cells in addition to its direct bronchoconstrictive action. The exact mechanism by which aspirin and other COX 1 inhibitors lead to acute respiratory reactions is still under investigation. AERD patients exhibit a seemingly paradoxical response to COX 1 inhibition, as it leads to greatly increased PGD2 and LTE levels, instead of the expected decrease in PGD2 and relative lack of change in LTE. However, given that COX 1 catalyzes the formation of PGE2, a leading explanation is that patients have an increased dependence on PGE2 and its corresponding receptor (EP2) to prevent inflammatory mediator release from mast cells. When COX 1 is inhibited, the decreased PGE2 production leads to mast cell degranulation and release of LTC and PGD2, which leads to respiratory symptom exacerbation. Patients with AERD also show increased expression of leukotriene C synthase (LTCS), which converts LTA4 into LTC. Platelets, which express LTCS and generate LTC when attached to 5 LO expressing leukocytes (including eosinophils), are also implicated in disease pathogenesis as well as acute aspirin induced exacerbations. Additionally, after aspirin or other NSAID exposure, AERD patients generally become desensitized and tolerate a second exposure for around one week, which lines up with the half life of circulating platelets.

Врожденные иммунные клетки

Различные врожденные иммунные клетки также, по-видимому, играют важную роль в патогенезе AERD. Эозинофилы, тучные клетки, базофилы и врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2) были обнаружены в повышенной концентрации в носовых полипах у пациентов с AERD и, по-видимому, участвуют в порочном круге воспаления при AERD. Концентрация ЛТЭ в моче обычно в 3–5 раз выше у пациентов с AERD, чем у пациентов с аспирин-чувствительной астмой, и увеличивается в 2–30 раз во время провокационной пробы с аспирином. Каждое лечение имеет свои преимущества и недостатки, поэтому нельзя рекомендовать какой-либо один вариант для всех пациентов. Симптомы астмы, если они не контролируются биологической терапией или другими методами, лечатся стандартными препаратами для лечения астмы, такими как ингаляционные кортикостероиды и длительнодействующие бета-агонисты.

Кортикостероиды внутриносовые

В качестве первой линии лечения АЭРД часто используются обычные кортикостероиды, такие как флутиказон или будезонид. Их можно доставлять местно на слизистую оболочку носа и пазух различными способами, включая назальные спреи, промывания, капли, стенты и системы доставки при выдохе. Общая эффективность невелика или умеренна, но широкая доступность и низкая стоимость делают этот вариант лечения широко используемым. Стенты, спреи и системы доставки при выдохе, как правило, наиболее эффективны в зависимости от оцениваемых результатов, при этом существенных различий в побочных эффектах между способами доставки не выявлено. Пациенты, прошедшие десенсибилизацию, принимают поддерживающую дозу аспирина ежедневно для поддержания десенсибилизации. Рекомендуемая поддерживающая доза для контроля симптомов составляет от 650 до 1300 мг аспирина в день. Во время ежедневного приема аспирина у пациентов улучшается качество жизни и уменьшаются симптомы со стороны носа, однако по сравнению с плацебо улучшение обоняния не наблюдается, равно как и снижение потребности в пероральных кортикостероидах или хирургическом вмешательстве. Риск нежелательных явлений, таких как кровотечения или желудочно-кишечные побочные эффекты, при ежедневной терапии аспирином относительно высок. Даже прием 81 мг аспирина в день для поддержания сердечно-сосудистой системы может повысить риск длительных кровотечений, поэтому значительно более высокие дозы аспирина, используемые для поддерживающей терапии, вызывают определенную обеспокоенность. Среди вариантов лечения биологические препараты демонстрируют наибольшую уверенность и выраженность эффекта улучшения. Однако из-за высокой стоимости и системного характера биологических препаратов некоторые пациенты, у которых симптомы достаточно контролируются другими методами лечения, могут предпочесть избегать их или не соответствовать более строгим критериям назначения. Механизм, посредством которого дупилумаб лечит АЭРД и восстанавливает толерантность к аспирину, полностью не изучен, но предполагается, что путем блокирования IL-4α дупилумаб восстанавливает нормальный уровень экспрессии EP2, рецептора PGE2, нормализуя функцию ЦОГ и выработку PGE2. Низкая выработка и активность PGE2, по-видимому, играют ключевую роль в АЭРД, поскольку PGE2 предотвращает высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток и ингибирует функцию 5-ЛО, что снижает выработку CysLTs.

Common corticosteroids such as fluticasone or budesonide are often used as a first line treatment for AERD. They can be delivered topically to the nasal and sinus mucosa via a variety of methods, such as nasal spray, rinse, drops, stents and exhalation delivery systems. Overall effectiveness is low to moderate, but wide availability and low cost make this a widely used treatment option. Stent, spray and exhalation delivery systems are generally among the most beneficial depending on outcome measured, while no major differences in adverse effects have been measured between delivery methods. Patients who are desensitized then take a maintenance dose of aspirin daily to maintain their desensitization. The recommended maintenance dose for symptom control is 650 mg to 1300 mg aspirin daily. While on daily aspirin, patients experience improved quality of life and reduced nasal symptoms, however, there is no improvement in smell compared to placebo and there is no reduction in the need for oral corticosteroids or rescue surgery. Risk of adverse advents such as bleeding or gastrointestinal side effects is relatively high with daily aspirin therapy. Even a 81 mg daily aspirin regimen for cardiovascular benefits has been shown to increase risk of long term bleeding, so the significantly higher aspirin doses used for maintenance therapy are of some concern. Among treatment options, biologics have the highest certainty and magnitude of improvement effect. However, due to the high cost and systemic nature of biologics, some patients whose symptoms are sufficiently controlled with other treatments may prefer to avoid them or not qualify under stricter prescription guidelines. The mechanism through which dupilumab treats AERD and restores aspirin tolerance is not fully understood, but it is theorized that by blocking IL 4α, dupilumab increases expression of EP2, the receptor for PGE2, back to normal levels, normalizing COX function and PGE2 production. Low PGE2 production and activity appear to play a key role in AERD, as PGE2 prevents inflammatory mediator release from mast cells and inhibits 5 LO function, which decreases production of CysLTs.

Антилейкотриены

Лейкотриены – это семейство медиаторов воспаления, производных арахидоновой кислоты, включающее CysLTs, вовлеченные в патофизиологию AERD. Препараты, предотвращающие продукцию лейкотриенов, такие как зилеутон, и блокирующие лейкотриеновые рецепторы, такие как монтелукаст и зафирлукаст, показали свою эффективность в лечении полипоза носа. Однако, их применение в сочетании с интраназальными кортикостероидами может давать ограниченный дополнительный эффект. В крупном опросе пациенты с AERD отметили, что зилеутон более эффективно контролирует их симптомы, чем монтелукаст. Тем не менее, зилеутон назначается реже, чем монтелукаст, вероятно, из-за опасений, связанных с риском повышения уровня печеночных ферментов.

Хирургические операции

Часто требуется функциональная эндоскопическая хирургия пазух носа для удаления носовых полипов, хотя они, как правило, рецидивируют, особенно если не проводится десенсибилизация к аспирину. Примерно у 90% пациентов наблюдается рецидив носовых полипов в течение пяти лет после операции, при этом 47% нуждаются в повторной операции в тот же период. Полная эндоскопическая операция на пазухах носа с последующей десенсибилизацией к аспирину позволяет снизить потребность в повторных операциях. Точная причина образования носовых полипов неизвестна, однако анализ дифференциальной экспрессии генов эпителиальных клеток носовых полипов у пациентов с AERD по сравнению с носовой слизистой без полипов у пациентов с AERD выявил, что DMRT3 потенциально может быть вовлечен в развитие носовых полипов у этих пациентов. Кроме того, наблюдается снижение экспрессии нескольких генов, что указывает на феномен дедифференцировки в полипах AERD.

Низкий уровень омега-6/высокий уровень омега-3

Учитывая, что нарушение регуляции каскада арахидоновой кислоты связано с патогенезом AERD и что выработка арахидоновой кислоты и ее последующих продуктов зависит от взаимодействия и метаболизма незаменимых жирных кислот омега-3 и омега-6, изучаются диетические вмешательства, направленные на эти две незаменимые жирные кислоты. Диета с низким содержанием омега-6 жирных кислот и высоким содержанием омега-3 жирных кислот – в отличие от типичной современной западной диеты – снижает количество предшественников арахидоновой кислоты и повышает содержание эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты (DHA). EPA и DHA являются предшественниками противовоспалительных соединений, модулирующих лейкотриены, простагландины и тромбоксаны, которые играют роль в патогенезе AERD. Первичные исследования показали, что снижение потребления омега-6 и увеличение потребления омега-3 уменьшают уровни ЛТE и простагландина D в моче и значительно улучшают общее состояние. Специалисты по AERD часто рекомендуют эту диету в качестве одного из вариантов лечения. Исследование 2017 года показало, что пациенты с чувствительностью к алкоголю реагируют на катехины в красном вине, но не на ресвератрол. Предполагается, что белые вина, ферментированные в стальных емкостях, и прозрачные крепкие напитки могут вызывать меньшую реакцию, чем другие алкогольные напитки. Десенсибилизация к аспирину снижает реакции на алкоголь.

Диетические салицилаты

Учитывая, что аспирин является салицилатом, конкретно ацетилсалициловой кислотой, проводились исследования диет с низким содержанием салицилатов, таких как диета Фингольда, чтобы выяснить, могут ли они принести пользу пациентам с AERD. Например, проспективное рандомизированное исследование с участием 30 пациентов, соблюдавших диету с низким содержанием салицилатов в течение шести недель, показало клинически значимое снижение как субъективной, так и объективной оценки тяжести заболевания, однако отметило сложность соблюдения пациентами довольно строгой диеты. Несмотря на эти результаты, эксперты в области этого заболевания не считают, что пищевые салицилаты способствуют возникновению симптомов AERD. Пищевые салицилаты не оказывают существенного ингибирующего действия на фермент COX 1, который является причиной реакций при AERD. Одним из факторов, затрудняющих интерпретацию исследования, показавшего пользу от исключения пищевых салицилатов, является то, что диета с низким содержанием салицилатов подразумевает исключение вина и пива. Большинство пациентов с AERD реагируют на вино и пиво по причинам, не связанным с их содержанием салицилатов.

История

Первые неблагоприятные реакции на аспирин были описаны в 1902 году в Германии, всего через четыре года после его коммерческого выпуска. Первый опубликованный случай астматического приступа, вызванного аспирином, был зафиксирован в 1911 году. Первые сообщения о взаимосвязи между астмой, аспирином и полипозом носа были опубликованы Жоржем Фернаном Видалем и соавторами в 1922 году. Дальнейшие исследования были проведены Самтером и Бирсом, результаты которых были опубликованы в 1968 году и позволили дать полную клиническую характеристику заболевания. Благодаря исследованиям Самтера, заболевание стали называть "триадой Самтера", однако в настоящее время предпочтительнее использовать термин "аспирин-индуцированное респираторное заболевание", чтобы точнее отразить прогрессирующий характер состояния, даже у пациентов, избегающих приема НПВС.