Ұйқыны жақсартатын дәрі: Эсзопиклон туралы ақпарат

Кіріспе

Ұйықтағыш дәрі

Эсзопиклон, Лунеста саудалық атауымен де таныс, ұйқысыздықты емдеу үшін қолданылатын дәрілік препарат. Ол ауызға қабылданады. Жиі кездесетін жағымсыз әсерлеріне бас ауруы, ауыздың құрғауы, жүрек айну және бас айналу жатады. Ол ГАМК рецепторларымен әрекеттесу арқылы әсер етеді. 2009 жылдан бері Еуропалық Одақта эсзопиклон сатылмайды, себебі Еуропалық дәрілік заттар агенттігі (EMA) оны зопиклоннан тым ұқсас деп танып, жаңа белсенді зат ретінде қарастырудан бас тартты.

Медициналық қолданыстар

2018 жылғы Кокрейн шолуында оның ұйқының басталуын және сақталуын орташа деңгейде жақсартатыны анықталды. Авторлар дәрілік емес емдеу стратегиялары қолданылып, нәтиже бермеген жағдайда эсзопиклон ұйқысыздықты тиімді емдеуге көмектеседі деп санайды. 2014 жылы АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасы бастапқы дозаны 2 миллиграмнан 1 миллиграмға дейін төмендетуді ұсынды, себебі зерттеуде кейбір адамдар дәріні түнде қабылдағаннан кейін сегіз сағат өткен соң да келесі күні көлік жүргізу сияқты, толық сергектілікті қажет ететін іс-әрекеттерді орындауға шамалары келмейтіні байқалды. Эсзопиклон ұйқыға келуде қиындық сезінетін адамдарға ұйқысыздықты емдеуде аздап тиімді. Плацебомен салыстырғандағы артықшылығы клиникалық тұрғыдан күмәнді деп табылған. 2015 жылы Америкалық гериатриялық қоғам эсзопиклон және оған ұқсас препараттардың қауіпсіздігі туралы ақпаратты қарап, «бензодиазепин емес, бензодиазепин рецепторларының агонисттеріне жататын гипнотиктер (эссопиклон, зелеплон, зольпидем) қолдану мерзіміне қарамастан, зиянды әсерлерімен байланысты болғандықтан және ұйқысыздықты емдеуде минималды тиімділік көрсеткендіктен, қолданудан сақтану керек» деген қорытындыға келді. Бұл зерттеуде зольпидем және басқа да «Z» препараттары қарт адамдарға салыстырмалы түрде үлкен қауіп төндіретіні және олардың ұйқысыздықты емдеуде тиімділігі төмен екені анықталды. Бұл 2012 жылғы AGS ұсынысынан өзгеше, онда қолдану мерзімін 90 күнге дейін шектеу ұсынылған. Қарап тексеруде: «90 күндік қолдану туралы ескерту бензодиазепин емес, бензодиазепин рецепторларының агонисттеріне жататын гипнотиктерден алынып тасталды, нәтижесінде 2012 жылғы жаңартудан бері осы саладағы зияндылық туралы дәлелдердің артуына байланысты біржақты «қолданудан сақтану» мәлімдемесі жасалды (кестелерсіз)». Ұйқысыздық пен қарт адамдарды емдеуге қатысты медициналық әдебиеттің кең көлемді шолуы барлық жастағы ересектерде ұйқысыздықты дәрі-дәрмексіз емдеудің тиімділігі мен ұзақтығы туралы маңызды дәлелдер бар екенін және бұл әдістер жеткілікті пайдаланылмайтынын көрсетті. Бензодиазепиндермен салыстырғанда, бензодиазепин емес седативті гипнотиктер, соның ішінде эсзопиклон, қарт адамдарда тиімділік және төзімділік тұрғысынан айтарлықтай артықшылықтарды ұсынбайды. Мелатонин рецепторларының агонисттері сияқты жаңа әсер ету механизмдері мен қауіпсіздігі жақсартылған жаңа препараттар қарт адамдардағы созылмалы ұйқысыздықты емдеуде үміт береді. Ұйқысыздыққа арналған седативті гипнотиктерді ұзақ мерзімді қолдану үшін жеткілікті дәлелдер жоқ және бұл когнитивтік бұзылу (антероградты амнезия), күндізгі ұйқышаңдық, қозғалыс үйлесімсіздігі және автокөлік апаттары мен құлау қаупі сияқты дәрі-дәрмектің ықтимал жағымсыз әсерлері туралы алаңдаушылықтарға байланысты дәстүрлі түрде ұсынылмайды. Сонымен қатар, бұл препараттарды ұзақ мерзімді қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі әлі толыққанды зерттелмеген. Созылмалы ұйқысыздықпен ауыратын қарт адамдарға арналған емдеудің ұзақ мерзімді әсерін және ең қолайлы емдеу стратегиясын бағалау үшін қосымша зерттеулер қажет деген қорытындыға келді. 2009 жылғы мета-талдау инфекциялардың көбейгенін көрсетті.

A 2018 Cochrane review found that it produced moderate improvement in sleep onset and maintenance. The authors suggest that where preferred non pharmacological treatment strategies have been exhausted, eszopiclone provides an efficient treatment for insomnia. In 2014, the US Food and Drug Administration asked that the starting dose be lowered from 2 milligrams to 1 milligram after it was observed in a study that even eight hours after taking the drug at night, some people were not able to cope with their next day activities like driving and other activities that require full alertness. Eszopiclone is slightly effective in the treatment of insomnia where difficulty in falling asleep is the primary complaint. The benefit over placebo was found to be of questionable clinical significance. In 2015, the American Geriatrics Society reviewed the safety information about eszopiclone and similar drugs and concluded that the "nonbenzodiazepine, benzodiazepine receptor agonist hypnotics (eszopiclone, zaleplon, zolpidem) are to be avoided without consideration of duration of use because of their association with harms balanced with their minimal efficacy in treating insomnia." The review made this determination both because of the relatively large dangers to elderly individuals from zolpidem and other "z drugs" together with the fact the drugs have "minimal efficacy in treating insomnia." This was a change from the 2012 AGS recommendation, which suggested limiting use to 90 days or less. The review stated: "the 90‐day‐use caveat [was] removed from nonbenzodiazepine, benzodiazepine receptor agonist hypnotics, resulting in an unambiguous 'avoid' statement (without caveats) because of the increase in the evidence of harm in this area since the 2012 update." An extensive review of the medical literature regarding the management of insomnia and the elderly found that there is considerable evidence of the effectiveness and durability of non drug treatments for insomnia in adults of all ages and that these interventions are underutilized. Compared with the benzodiazepines, the nonbenzodiazepine sedative hypnotics, including eszopiclone appeared to offer few, if any, significant clinical advantages in efficacy or tolerability in elderly persons. It was found that newer agents with novel mechanisms of action and improved safety profiles, such as the melatonin receptor agonists, hold promise for the management of chronic insomnia in elderly people. Long term use of sedative hypnotics for insomnia lacks an evidence base and has traditionally been discouraged for reasons that include concerns about such potential adverse drug effects as cognitive impairment (anterograde amnesia), daytime sedation, motor incoordination, and increased risk of motor vehicle accidents and falls. In addition, the effectiveness and safety of long term use of these agents remain to be determined. It was concluded that more research is needed to evaluate the long term effects of treatment and the most appropriate management strategy for elderly persons with chronic insomnia. A 2009 meta analysis found a higher rate of infections.

Жағымсыз әсерлер

Ұйқы таблеткалары, эзопиклонды қоса алғанда, өлім қаупінің жоғарылауымен байланысты. Эзопиклонға жоғары сезімталдық оны қолдануға қарсы көрсетім болып табылады. Дозалану жиілігін анықтауда бауыр функциясының нашарлауы, бала емізу және жоғары деңгейдегі ой-сананы қажет ететін қызмет түрлері (мысалы, көлік жүргізу) ескерілуі керек. 2009 жылғы мета-талдау көрсеткендей, эзопиклон немесе басқа да ұйқыға арналған дәрілерді қабылдаған адамдарда плацебо қабылдағандармен салыстырғанда, фарингит немесе синусит сияқты жеңіл инфекциялардың көрсеткіші 44%-ға артық болды.

Тәуелділік

Америка Құрама Штаттарында эсзопиклон – Бақыланатын заттар туралы заңға сәйкес IV тізімдегі бақыланатын зат. Эсзопиклонды қолдану физикалық және психологиялық тәуелділікке алып келуі мүмкін.

Медициналық емес пайдалану

Эссопиклонның медициналық емес қолданылу мүмкіндігін зерттеу кезінде, бұрын бензодиазепин препараттарын медициналық емес мақсатта қолданған адамдарда 6 және 12 мг дозадағы эссопиклон, 20 мг диазепамға ұқсас әсер ететіні анықталды. Зерттеу көрсеткендей, максималды ұсынылған дозадан екі немесе одан да көп есе жоғары дозаларда эссопиклон (Lunesta) және диазепам (Valium) препараттарын қабылдағандарда амнезия, седация, ұйқышылдық және галлюцинациялардың дозаға байланысты көбеюі байқалды. Улануды бақылау орталықтары 2005 және 2006 жылдар аралығында Техас штатында эссопиклонның шамадан тыс дозасын қабылдаған 525 жағдай тіркелгенін, олардың көпшілігінің өзіне-өзі қол жұмсау ниетімен жасалғанын хабарлады. Егер эссопиклон дозасын соңғы сағат ішінде қабылдаса, белсендірілген көмір немесе асқазанды шаю арқылы емдеу жүргізілуі мүмкін.

Өзара әрекеттесулер

Эсзопиклонды басқа орталық нерв жүйесін басатын препараттармен, соның ішінде антипсихотиктермен, седативтік ұйқы қоздырғыштармен (барбитураттар немесе бензодиазепиндер сияқты), антигистаминдермен, опиоидтармен, фенотиазиндермен және кейбір антидепрессанттармен бірге қабылдағанда орталық нерв жүйесінің депрессиясы қаупі артады. Бауырдағы CYP3A4 фермент жүйесінің метаболизмін тежейтін басқа да дәрілермен бірге қолданғанда орталық нерв жүйесінің басуы қаупі де жоғарылайды. Бұл фермент жүйесін тежейтін препараттарға нельфинавир, ритонавир, кетоконазол, итраконазол және кларитромицин жатады. Эсзопиклонмен бірге қолданғанда алкогольдің әсері күшейеді.

Фармакология

Эзопиклон GABAA нейрондарының құрамындағы бензодиазепин байланысу орнына оң аллостерикалық модулятор ретінде әсер етеді. Эзопиклон ауыз арқылы қабылданғаннан кейін тез сіңіріледі, сарысудағы ең жоғары деңгейі 0,45-тен 1,3 сағат аралығында байқалады. Бензодиазепин рецепторларымен байланысуы және тиісті қуаты бойынша 3 мг эзопиклон 10 мг диазепамға баламалы.

Тарих

2009 жылы New England Journal of Medicine журналында жарияланған "Ақпарат алмасу кезінде жоғалған – клиникалық тәжірибеге жетпейтін FDA дәрі-дәрмек ақпараты" деген мақалада, Лунестаның үш клиникалық сынағының ең ірісі плацебомен салыстырғанда Лунестаның "плацебодан жоғары" екенін көрсеткені, бірақ ұйқыға келудің бастапқы уақытын орташа есеппен 15 минутқа ғана қысқартқаны хабарланды. "Дәрігерлер препараттың тиімділігіне қызығушылық танытса, оның тиімділігі туралы ақпаратты препараттың нұсқаулығынан таба алмайды: онда тек Лунеста плацебодан жоғары екендігі айтылған. FDA-ның медициналық сараптамасында тиімділік туралы деректер бар, бірақ олар 403 беттік құжаттың 306-бетінде келтірілген. 3-фазалық ең ұзақ және ең ірі сынақта Лунеста қабылдаған пациенттер плацебо қабылдаған пациенттерге қарағанда орташа есеппен 15 минутқа тезірек ұйықтап, орташа есеппен 37 минутқа ұзақ ұйықтағанын мәлімдеді. Дегенмен, орташа есеппен, Лунеста қабылдаған пациенттерде ұйқысыздық белгілері сақталды және келесі күні сергектік пен әрекеттеу қабілетінде айқын жақсару байқалмады."

Еуропадағы қол жетімділік

2007 жылдың 11 қыркүйегінде Sepracor британдық GlaxoSmithKline фармацевтикалық компаниясымен Еуропа нарығында эсзопиклонды (Lunesta емес, Lunivia деген атпен) сату құқығы туралы келісім жасады. Егер келісім орындалса, Sepracor шамамен 155 миллион доллар көлемінде табыс алуы күтілді. Алайда, 2009 жылы ЕМА эсзопиклонға «жаңа белсенді зат» статусын бермейтінін мәлімдеген соң, Sepracor өтінішін кері тартып алды, себебі ол фармакологиялық және терапиялық тұрғыдан зопиклонға тым ұқсас болды, сондықтан жаңа патентке ие өнім ретінде қарастырылмады. Зопиклонға берілген патент мерзімі өткендіктен, бұл шешім басқа компанияларға да эсзопиклонның арзан генериктік түрлерін Еуропа нарығы үшін заңды түрде өндіруге мүмкіндік берер еді. 2012 жылға дейін Sepracor рұқсат алу үшін жаңа өтініш бермеді және эсзопиклон Еуропада қолжетімді емес. GSK-мен жасалған келісім күшін жойды, оның орнына GSK Actelion компаниясының алморексант ұйқы таблеткасын сату үшін 3,3 миллиард долларлық келісім жасады. Бұл таблетка 3-ші фазалық медициналық сынақтардан өтті, бірақ жанама әсерлерге байланысты әзірлеу тоқтатылды.