Эсзопиклон: снотворное средство для лечения бессонницы.

Введение

Гипнотическое средство

Эсзопиклон, продаваемый под торговой маркой Лунеста и другими, – это лекарственное средство, используемое для лечения бессонницы. Принимается внутрь. Распространенные побочные эффекты включают головную боль, сухость во рту, тошноту и головокружение. Действует путем взаимодействия с ГАМК-рецепторами. Эсзопиклон не продается в Европейском Союзе; по состоянию на 2009 год Европейское агентство лекарственных средств (EMA) решило, что он слишком похож на зопиклон, чтобы рассматриваться как новое действующее вещество.

Медицинское применение

В обзоре Cochrane 2018 года было установлено, что препарат обеспечивает умеренное улучшение засыпания и поддержания сна. Авторы предполагают, что в тех случаях, когда исчерпаны предпочтительные нефармакологические методы лечения, эсзопиклон является эффективным средством для лечения бессонницы. В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендовало снизить начальную дозу с 2 мг до 1 мг после того, как исследование показало, что даже спустя восемь часов после приема препарата ночью некоторые люди испытывали трудности с выполнением повседневных задач, таких как вождение автомобиля и другие действия, требующие полной концентрации внимания. Эсзопиклон умеренно эффективен при лечении бессонницы, когда основной жалобой являются трудности с засыпанием. Однако клиническая значимость преимущества по сравнению с плацебо оказалась сомнительной. В 2015 году Американское гериатрическое общество проанализировало данные о безопасности эсзопиклона и аналогичных препаратов и пришло к выводу, что "небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов (эсзопиклон, залеплон, золпидем) следует избегать вне зависимости от продолжительности применения из-за связанных с ними рисков, которые перевешивают их минимальную эффективность при лечении бессонницы". К такому заключению пришли из-за значительного риска для пожилых людей, связанного с золпидемом и другими "Z-препаратами", а также из-за низкой эффективности этих препаратов при лечении бессонницы. Это изменение по сравнению с рекомендацией AGS 2012 года, которая предполагала ограничение применения до 90 дней или менее. В обзоре отмечалось: "Оговорка о 90-дневном применении была исключена из перечня небензодиазепиновых агонистов бензодиазепиновых рецепторов, что привело к однозначному заявлению "избегать" (без оговорок) в связи с увеличением количества данных о вреде, выявленных после обновления 2012 года". Обширный анализ медицинской литературы по лечению бессонницы у пожилых людей показал, что существует значительное количество доказательств эффективности и устойчивости нефармакологических методов лечения бессонницы у взрослых всех возрастов, и что эти методы недостаточно используются. По сравнению с бензодиазепинами, небензодиазепиновые седативные гипнотики, включая эсзопиклон, продемонстрировали незначительные или отсутствующие значимые клинические преимущества в отношении эффективности или переносимости у пожилых людей. Было установлено, что новые препараты с новыми механизмами действия и улучшенными профилями безопасности, такие как агонисты рецепторов мелатонина, перспективны для лечения хронической бессонницы у пожилых людей. Долгосрочное применение седативных гипнотиков при бессоннице не имеет достаточной доказательной базы и традиционно не рекомендуется из-за опасений по поводу потенциальных побочных эффектов, таких как когнитивные нарушения (антероградная амнезия), дневная сонливость, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений. Кроме того, эффективность и безопасность длительного применения этих препаратов остаются невыясненными. В заключение было отмечено, что необходимы дополнительные исследования для оценки долгосрочных эффектов лечения и определения наиболее подходящей стратегии лечения для пожилых людей с хронической бессонницей. Мета-анализ 2009 года выявил более высокую частоту инфекций.

A 2018 Cochrane review found that it produced moderate improvement in sleep onset and maintenance. The authors suggest that where preferred non pharmacological treatment strategies have been exhausted, eszopiclone provides an efficient treatment for insomnia. In 2014, the US Food and Drug Administration asked that the starting dose be lowered from 2 milligrams to 1 milligram after it was observed in a study that even eight hours after taking the drug at night, some people were not able to cope with their next day activities like driving and other activities that require full alertness. Eszopiclone is slightly effective in the treatment of insomnia where difficulty in falling asleep is the primary complaint. The benefit over placebo was found to be of questionable clinical significance. In 2015, the American Geriatrics Society reviewed the safety information about eszopiclone and similar drugs and concluded that the "nonbenzodiazepine, benzodiazepine receptor agonist hypnotics (eszopiclone, zaleplon, zolpidem) are to be avoided without consideration of duration of use because of their association with harms balanced with their minimal efficacy in treating insomnia." The review made this determination both because of the relatively large dangers to elderly individuals from zolpidem and other "z drugs" together with the fact the drugs have "minimal efficacy in treating insomnia." This was a change from the 2012 AGS recommendation, which suggested limiting use to 90 days or less. The review stated: "the 90‐day‐use caveat [was] removed from nonbenzodiazepine, benzodiazepine receptor agonist hypnotics, resulting in an unambiguous 'avoid' statement (without caveats) because of the increase in the evidence of harm in this area since the 2012 update." An extensive review of the medical literature regarding the management of insomnia and the elderly found that there is considerable evidence of the effectiveness and durability of non drug treatments for insomnia in adults of all ages and that these interventions are underutilized. Compared with the benzodiazepines, the nonbenzodiazepine sedative hypnotics, including eszopiclone appeared to offer few, if any, significant clinical advantages in efficacy or tolerability in elderly persons. It was found that newer agents with novel mechanisms of action and improved safety profiles, such as the melatonin receptor agonists, hold promise for the management of chronic insomnia in elderly people. Long term use of sedative hypnotics for insomnia lacks an evidence base and has traditionally been discouraged for reasons that include concerns about such potential adverse drug effects as cognitive impairment (anterograde amnesia), daytime sedation, motor incoordination, and increased risk of motor vehicle accidents and falls. In addition, the effectiveness and safety of long term use of these agents remain to be determined. It was concluded that more research is needed to evaluate the long term effects of treatment and the most appropriate management strategy for elderly persons with chronic insomnia. A 2009 meta analysis found a higher rate of infections.

Побочные эффекты

Снотворные средства, включая эсзопиклон, ассоциируются с повышенным риском смертности. Повышенная чувствительность к эсзопиклону является противопоказанием к его применению. Наличие нарушений функции печени, период лактации и виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания (например, управление транспортными средствами), следует учитывать при определении частоты приема и дозировки. Метаанализ 2009 года выявил, что у пациентов, принимающих эсзопиклон или другие снотворные препараты, частота развития легких инфекций, таких как фарингит или синусит, была на 44% выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Зависимость

В Соединенных Штатах эсзопиклон отнесен к списку IV контролируемых веществ согласно Закону о контролируемых веществах. Использование эсзопиклона может вызывать физическую и психологическую зависимость.

Немедицинское применение

Исследование потенциала немедицинского использования эсзопиклона показало, что у людей с установленной историей немедицинского употребления бензодиазепинов, эсзопиклон в дозах 6 и 12 мг вызывал эффекты, сходные с эффектами диазепама 20 мг. В исследовании было установлено, что при этих дозах, превышающих максимальные рекомендуемые в два или более раза, наблюдалось дозозависимое увеличение числа сообщений об амнезии, седации, сонливости и галлюцинациях как при приеме эсзопиклона (Lunesta), так и диазепама (Valium). Центры контроля за отравлениями сообщили, что в период с 2005 по 2006 год в штате Техас было зарегистрировано в общей сложности 525 случаев передозировки эсзопиклоном, большинство из которых были предприняты с намерением совершить самоубийство. Если эсзопиклон был принят в течение последнего часа, передозировку можно лечить введением активированного угля или промыванием желудка.

Взаимодействия

Существует повышенный риск угнетения центральной нервной системы при одновременном применении эсзопиклона с другими препаратами, угнетающими ЦНС, включая антипсихотики, седативные и снотворные средства (например, барбитураты или бензодиазепины), антигистаминные препараты, опиоиды, фенотиазины и некоторые антидепрессанты. Повышенный риск угнетения центральной нервной системы также наблюдается при приеме других лекарственных средств, ингибирующих метаболическую активность системы ферментов печени CYP3A4. К таким препаратам относятся нельфинавир, ритонавир, кетоконазол, итраконазол и кларитромицин. Алкоголь усиливает эффект эсзопиклона при одновременном применении.

Фармакология

Эсзопиклон воздействует на бензодиазепиновое связывающее место, расположенное на нейронах GABAA, в качестве положительного аллостерического модулятора. Эсзопиклон быстро абсорбируется после перорального приема, пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются в пределах от 0,45 до 1,3 часа. Что касается связывания с бензодиазепиновыми рецепторами и соответствующей силы действия, 3 мг эсзопиклона эквивалентны 10 мг диазепама.

История

В спорной статье 2009 года, опубликованной в New England Journal of Medicine под названием «Потерянное в передаче: информация FDA о лекарствах, до которой не доходят врачи», сообщалось, что самое крупное из трех клинических испытаний Лунесты показало, что препарат «превосходил плацебо» по сравнению с плацебо, при этом в среднем сокращал время засыпания лишь на 15 минут. «Врачи, заинтересованные в эффективности препарата, не могут найти информацию об эффективности в инструкции: в ней лишь указано, что Лунеста превосходит плацебо. Данные об эффективности представлены в медицинском обзоре FDA, но только начиная со страницы 306 из 403. В самом продолжительном и масштабном исследовании фазы 3 пациенты, принимавшие Лунесту, сообщали о засыпании в среднем на 15 минут быстрее и о продолжительности сна в среднем на 37 минут больше, чем пациенты в группе плацебо. Однако, в среднем, пациенты, принимавшие Лунесту, по-прежнему соответствовали критериям бессонницы и не отмечали клинически значимого улучшения бодрости или функциональности на следующий день».

Доступность в Европе

11 сентября 2007 года Sepracor заключила маркетинговое соглашение с британской фармацевтической компанией GlaxoSmithKline о правах на продажу эсзопиклона (под названием Lunivia, а не Lunesta) в Европе. Ожидалось, что Sepracor получит около 155 миллионов долларов США в случае успешного завершения сделки. Однако в 2009 году Sepracor отозвала заявку на регистрацию после того, как EMA заявила об отказе в присвоении эсзопиклону статуса «нового активного вещества», поскольку он был по существу слишком фармакологически и терапевтически схож с зопиклоном, чтобы считаться новым патентоспособным продуктом. В связи с истечением срока действия патента на зопиклон, такое решение позволило бы другим компаниям законно производить более дешевые генерические версии эсзопиклона для европейского рынка. По состоянию на 2012 год Sepracor не повторно подавала заявку на регистрацию, и эсзопиклон не доступен в Европе. Сделка с GSK не состоялась, и GSK вместо этого заключила соглашение на 3,3 миллиарда долларов на маркетинг снотворного таблетки альморексант компании Actelion, которая прошла до третьей фазы клинических испытаний, прежде чем разработка была прекращена из-за побочных эффектов.