CX717: Есте сақтау және зейін жеткіліксіздігіне қарсы зерттеулер

Кіріспе

Ампакин CX717 – Кристофер Маррс пен Гэри Роджерс 1996 жылы Cortex Pharmaceuticals компаниясында жасаған ампакин қосылысы. Ол нейротрансмиттер глютаматқа әсер етеді, сынақтардың нәтижесінде бұл препарат танымдық қабілеттерді және жадты жақсартатыны анықталды.

Бекіту процесі

2005 жылы АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) Cortex Pharmaceuticals компаниясының АҚШ-та ІІ фазалық клиникалық сынақтарды бастау үшін жаңа дәрі-дәрмекті зерттеу (IND) өтінімін қабылдады. Сондай-ақ, 2005 жылы АҚШ Қорғаныс министрлігі CX717 және ұйқының физиологиялық әсерін зерттеуді қаржыландырды. Зерттеу нәтижесінде, макактар дәрі-дәрмекті алғаннан кейін тез және жақсырақ орындады, сондай-ақ бұл дәрі ұйқысыздықтың әсерін жойды. 2006 жылдың наурыз айының басында Cortex компаниясы CX717-нің ІІ фазадағы шағын пилоттық зерттеуде біріншілік мақсатқа, АДҚБ (ADHD) бағалау шкаласына және қазіргі кездегі барлық АДҚБ емдеу әдістерін бекіту үшін қолданылатын назар және гиперактивтілікке байланысты субшкалаларға оң клиникалық және статистикалық нәтижелер көрсеткенін хабарлады. Cortex Pharmaceuticals баспасөз хабарламасында: "220-дан астам науқас пен сау ересектерге қатысты өткен барлық зерттеулерге сәйкес, бұл зерттеу CX717 қауіпсіз, жақсы төзімді екенін және жүрек соғуының, қан қысымының немесе басқа да жүрек-қан тамырларының қосымша әсерлерін тудырмағанын көрсетті". 2007 жылдың сәуірінде Cortex Pharmaceuticals компаниясы CX717 туралы екі үлкен деректер жиынтығын FDA-ға ұсынды. Бір дерек жиынтығы FDA-ның Альцгеймер ауруын емдеуге арналған неврологиялық дәрілік заттар бөліміне жіберілді, ал екіншісі психиатриялық өнімдер бөліміне жіберілді, онда компания АДҚБ емдеу үшін екінші CX717 IND-ді ұсынды. Cortex Pharmaceuticals компаниясының баспасөз хабарламасына сәйкес, ұсынылған мәліметтер "жануарлар токсикологиясы зерттеулерінде анықталған, бұрын FDA-ның CX717-ді клиникалық бақылауға алуына себеп болған нақты гистопатологиялық өзгерістердің өлімнен кейінгі фиксация артефактісі екенін және жануар тірі кезінде оның тіндерінде табылмағанын анық дәлелдейді". Cortex компаниясының бас атқарушы директоры Роджер Г. Столл: "2006 жылдың 6 қазанында CX717 клиникалық бақылаудан алынып тасталғанда, неврология бөлімі Альцгеймер ауруы бар науқастарда зерттеуді жалғастыру үшін дозаны рұқсат етті, бірақ бұл доза АДҚБ-мен ауыратын науқастарда препаратты бағалауға мүмкіндік бермейтіндей төмен болды. Гистопатологиялық өзгерістердің себебін жақсырақ түсіну үшін қосымша ақпарат қажет болды. Бізде қазір елеулі дерекқор бар, ол түйін үлгілерінің слайдтарын дайындау үшін фиксациялық ерітінді қолданылған кезде гистологиялық өзгерістердің өлімнен кейін пайда болатынын анық көрсетеді". Алайда, 2007 жылдың қазан айында FDA жануарлар токсикологиялық зерттеулерінің нәтижелеріне сүйене отырып, АДҚБ емдеу үшін CX717-нің ІІb фазалық зерттеуіне Cortex-тің IND өтінішін қабылдамады. Cortex компаниясы қосымшаны белсенділігін тоқтату арқылы жауап берді, бірақ "тыныс депрессиясын (ТД) жедел емдеу үшін CX717 әзірлеу жоспарларын жалғастыра береді және Альцгеймер ауруының ПЭТ зерттеуінде CX717 зерттеуін жалғастырады. Кортекс бұрын FDA-ның неврологиялық өнімдер бөлімінде Альцгеймер ауруын емдеу үшін берілген IND өтініміне DPP әрекеттері әсер етпейді деп санайды". Компания құралды жоғары қауіпті жедел жағдайды емдеуде қолдануды мақұлдағаннан кейін және жақсы қалыптасқаннан кейін, АДҚБ емдеу сияқты жоғары дозаларда ұзақ мерзімді қолданудың тәуекелдері FDA-ның қорытындысына қарағанда аз болады деп үміттенеді.

In 2005 the U. S. Food and Drug Administration (FDA) accepted Cortex Pharmaceuticals' Investigational New Drug (IND) application to initiate pilot Phase II clinical trials in the United States. Also, in 2005, the United States Department of Defense funded a study to look into CX717 and the physiological effects of sleepiness. The study found that rhesus monkeys performed faster and better after receiving the drug, and it counteracted the effects of sleep deprivation. In early March 2006 Cortex reported that, in a small pilot Phase II study, CX717 had demonstrated positive clinical and statistical results on the primary endpoint, the ADHD rating scale and the sub scales related to attention and hyperactivity which are used for the approval of all currently available ADHD treatments. According to a Cortex Pharmaceuticals press release, "Consistent with all previous studies involving over 220 patients and healthy adults, this study demonstrated that CX717 was safe, well tolerated, and produced no increase in heart rate, blood pressure or other cardiovascular side effects". In April 2007 Cortex Pharmaceuticals submitted two large data packages to the FDA regarding CX717. One data set went to the FDA's Division of Neurology Drug Products for the treatment of Alzheimer's disease, while the other went to the Division of Psychiatry Products where the company filed a second CX717 IND for the treatment of ADHD. According to a Cortex Pharmaceuticals press release, the submitted data package "provides clear evidence that the specific histopathological changes seen in animal toxicology studies, which previously caused the FDA to put CX717 on clinical hold, is a postmortem fixation artifact and is not found in the tissue of the animal when it is still living". Roger G Stoll PhD, chief executive officer of Cortex, stated, "When CX717 was removed from clinical hold on October 6, 2006 by the Neurology Division a dose was permitted for continuing a study in patients with Alzheimer's disease, but that dose was too low to permit the assessment of the drug in patients with ADHD. Further information was needed to better understand the cause of the histopathological changes. We now have a substantial data base which clearly documents the fact that the histological changes of concern occur postmortem when the fixative solution is used to prepare the slides of the tissue specimens." However, in October 2007 the FDA denied Cortex's IND application for a Phase IIb study of CX717 for treatment of ADHD, based on the same animal toxicology results. Cortex responded by inactivating the application, although it will "continue its plans to develop CX717 for the acute treatment of respiratory depression (RD) and continue its study of CX717 in its Alzheimer's disease PET scan study. Cortex believes that the IND application previously filed with the Division of Neurology Products of the FDA for the treatment of Alzheimer's disease will not be affected by the actions of the DPP." The company hopes that after the use of the compound in treating a high risk acute condition is approved and well established, the risks of longer term use at higher doses, such as for treatment of ADHD, will be shown to be less than the FDA had concluded.

Тыныс алуды басаңдатуды қалпына келтіру үшін қолдану

CX 717-нің салыстырмалы түрде нашар ауыздық биожетімділігі және қан-ми тосқауылынан өту қабілеті Cortex компаниясын CX 717-нің 800 мг ауыздық формуласын АДҚҚ үшін әзірлеуден бас тартуға мәжбүр етті, бірақ оның мидағы әсерін зерттеу жұмыстары жалғасуда. Сонымен қатар, CX 1739-дың ауыздық формуласы да зерттелуде, ол CX 717-ге қарағанда шамамен 3,5 есе күштірек, ауыздық биожетімділігі жақсы және ұйқыдағы апноэні емдеу үшін сынақтан өтуде. Тағы бір зерттеу CX 717-нің тынысты басу эффектісіне қарсы неврологиялық механизмдерін қарастырды және оның адамдарда анальгезияға әсер етпей, бұл жанама эффектіні азайту үшін опиоидтық препараттармен бірге қолданылуы мүмкін екенін көрсетті.

Қатынасты АМФАкиндар

Cortex Pharmaceuticals компаниясының CX 546 және CX 614 сияқты басқа AMPAkine препараттары Альцгеймер ауруын және ЖҚСБ (қысқаша назар аудару және гипербелсенділік синдромы) емдеу үшін зерттелген. Бұл препараттар Альцгеймер ауруының белгілерін азайтуда белгілі бір тиімділік көрсетті және аурудың прогрессирлеуін тежейтін болып үміттенілді, бірақ CX 546 және CX 614 препараттарының биожетімділігі төмен, сондықтан олар тек 1000 мг немесе одан да жоғары дозаларда ғана тиімді. CX 717 және CX 1739 – осы қатардағы жаңа және күштірек препараттар.