Примидон: Құрамы, қолданылуы және жанама әсерлері

Кіріспе

Примидон – әр түрлі сауда атауларымен сатылатын барбитуратты препарат, ұстамалар мен дікілдеуді емдеу үшін қолданылады. Бұл препарат ішінара және жалпыланған ұстамаларға қарсы қолданылады. Примидон 1954 жылы АҚШ-та медициналық қолдануға бекітілген. 2020 жылы АҚШ-та 1 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған 269-шы ең көп қолданылатын препарат болды. Оның жиі кездесетін жанама әсерлеріне ұйқышаңдық, дененің үйлесімсіздігі, құсық және тәбет жоғалтуы жатады.

Эпилепсия

Ол Ұлыбританияда жалпыланған тоникалық-клоникалық және күрделі жартылай ұстамаларға рұқсат етілген. АҚШ-та примидон қосымша (басқа дәрілермен бірге) және монотерапиялық (өздігінен) түрде жалпыланған тоникалық-клоникалық, қарапайым жартылай, күрделі жартылай және миоклоникалық ұстамалар кезінде қолдануға бекітілген. Ашық зерттеулерде примидон эпилепсияны емдеуде тиімді екені көрсетілген. Примидон фенитоинмен, фенобарбиталмен салыстырылды. Примидон негізгі треморды емдеу үшін қолданылатын жалғыз антиконвульсант емес; басқаларына топирамат және габапентин жатады. Басқа фармакологиялық препараттарға альпразолам, клоназепам, атенолол, соталол, надолол, клозапин, нимодипин және ботулинтoксині А жатады. Бұл препараттардың көпшілігі примидоннан кем тиімді болды. Клиникалық сынақта тек пропранолол ғана примидонмен салыстырылды. Белгілі болғанындай, 10 жыл өткен соң Монро екі бақыланатын клиникалық сынақтың мета-талдау нәтижелерін жариялады. Бұл сынақтарда мінез-құлқында өзгешеліктер мен жағдайға сәйкес келмейтін агрессияны көрсеткен, ЭЭГ-де аномалиялар байқалған және антипсихотикалық препараттарға жауап бермеген адамдар қатысты. Оларға түрлі антиконвульсанттар берілгенде, олардың ЭЭГ-лері ғана емес, агрессиясы да жақсарды. 1993 жылдың наурыз айында Оңтүстік Калифорния университетінің медицина мектебінің профессоры С.Г. Хейс емге төзімді депрессия немесе емге төзімді екіполярлық бұзылысы бар 27 адамның 9-ының (33%) примидонға тұрақты оң жауап бергенін хабарлады. Көптеген қатысушыларға примидонмен бірге немесе оның орнына метилфенобарбитал берілді.

Жағымсыз әсерлер

Примидон ұйқысырау, әлсіздік, атаксия, көру қабілетінің бұзылуы, нистагм, бас ауруы және бас айналуына себеп болуы мүмкін. Бұл жағымсыз әсерлер ең көп кездесетін жағдайлар, ол қолданушылардың 1%-дан астамында байқалады. Уақытша құлайпаңдық және құсу да жиі кездесетін жағымсыз әсерлер болып табылады. Дюпютреннің келіңшегі – алақан мен саусақтың фасциялық ауруы, ол саусақты (әдетте кішкентай және сақина саусақты) алақанға қарай бейімді иілуге бейімдейді. Бұл ауруды алғаш рет 1941 жылы доктор Лунд сипаттаған, примидон нарыққа түсер алдында 14 жыл бұрын эпилепсиямен ауыратын адамдарда кең таралғанын атап өткен. Лунд сондай-ақ, бұл ауру идиопатиялық және симптомдық эпилепсиясы бар адамдарда бірдей таралатынын және эпилепсияның ауырлығы маңызды емес екенін көрсеткен. Дегенмен, әйелдердің тек төрттен бірі зардап шегген, ал еркектердің жартысы зардап шеккен. 35 жылдан кейін Critcheley және әріптестері пациенттің эпилепсиямен ауырған уақыты мен Дюпютреннің келіңшегіне шалдығу мүмкіндігі арасындағы байланысты хабарлады. Олар бұл фенобарбиталмен емделудің салдарынан туындаған және фенобарбиталдың перифериялық тіндердің өсу факторларын ынталандыратынын болжады. Дюпютреннің келіңшегі көбінесе еуропалық нәсілдегі адамдарда, әсіресе викингтерден тарағандарда кездеседі. Бұл ауру алкоголизм, темекі шегу, қант диабеті, дене жарақаты (тесік немесе қолмен жұмыс істеуден туындаған), туберкулез және ВИЧ-пен де байланысты. Ревматоидты артритпен ауыратын адамдар бұл ауруға аз бейім, ал докторлар Харт пен Хупердің пікірінше, аллопуринол қолдануға байланысты подагра да осылай болуы мүмкін. Бұл жалпы мойындалған жалғыз қауіпті фактор. Антиконвульсанттар түсті терілі адамдарда Дюпютреннің келіңшегінің пайда болу жиілігін арттырмайды. 1975 жылы алғаш рет бауыр порфириясын асқындыратыны хабарланды. 1981 жылы примидонның метаболитінің бірі – фенобарбиталдың in vitro жағдайында жоғары концентрацияда ғана порфирин деңгейін көтеретіні анықталды. Сондай-ақ, ол гамма-глутамилтрансфераза және сілтілік фосфатаза сияқты бауыр ферменттерінің деңгейінің жоғарылауына себеп болуы мүмкін. Примидон эксфолиативті дерматит, Стивенс-Джонсон синдромы және токсикалық эпидермалық некролизді де тудыруы мүмкін. Ең көп қауіп төндіретін топқа институционалды пациенттер, менопаузадан өткен әйелдер, қарт ерлер, бірнеше антиконвульсант қабылдап жүрген адамдар және рахитке бейім балалар жатады. Мегалобластикалық анемия – морфологиялық сипаттамалары бірдей, әртүрлі себептерге байланысты аурулардың жиынтығы: ядроның қалыпты жетілуімен салыстырғанда кешіккен ядроның жетілуінен туындаған, жоғары ядролық-цитоплазмалық қатынасы бар ұлғайған эритроциттер, аномальды мегакариоциттер және кейде гиперсегменттелген нейтрофильдер; этиологиясына қарамастан, барлық мегалобластикалық анемиялар ДНК репликациясының бұзылуын қамтиды. Бұл ауруға шалдыққан антиконвульсант қолданушылар көбінесе жеміс-жидек пен көкөніссіз бірқалыпты диетамен қоректенеді. Бұл антагонистік әсер дигидрофолат редуктазаның тежелуіне емес, фолат метаболизмінің бұзылуына байланысты. Примидон мегалобластикалық анемия қаупін арттырудан басқа, басқа ескі антиконвульсанттар сияқты, нейрондық түтік дефектісінің қаупін де арттырады, ал ферменттерді индукциялайтын антиконвульсанттар сияқты, жүрек-қан тамырларының дефектісі және тілдің жарылуының қаупін де арттырады. Эпилепсиямен ауыратын әйелдерге әдетте фолик қышқылын қабылдау ұсынылады.

Primidone can cause drowsiness, listlessness, ataxia, visual disturbances, nystagmus, headache, and dizziness. These side effects are the most common, occurring in more than 1% of users. Transient nausea and vomiting are also common side effects. Dupuytren's contracture, a disease of the fasciae in the palm and fingers that permanently bends the fingers (usually the little and ring fingers) toward the palm, was first noted to be highly prevalent in epileptic people in 1941 by a Dr. Lund, 14 years before primidone was on the market. Lund also noted that it was equally prevalent in individuals with idiopathic and symptomatic epilepsy and that the severity of the epilepsy did not matter. Only one quarter of the women were affected, though, vs. half of the men. Critcheley et al., 35 years later, reported a correlation between how long a patient had had epilepsy and his or her chance of getting Dupuytren's contracture. They suspected that this was due to phenobarbital therapy, and that the phenobarbital was stimulating peripheral tissue growth factors. Dupuytren's contracture is almost exclusively found in Caucasians, especially those of Viking descent, and highest rates are reported in northern Scotland, Norway, Iceland, and Australia. It has also been associated with alcoholism, heavy smoking, diabetes mellitus, physical trauma (either penetrating in nature or due to manual labor), tuberculosis, and HIV. People with rheumatoid arthritis are less likely to get this, and Drs. Hart and Hooper speculate that this is also true of gout due to the use of allopurinol. This is the only susceptibility factor that is generally agreed upon. Anticonvulsants do not seem to increase the incidence of Dupuytren's contracture in people of color. It was first reported to exacerbate hepatic porphyria in 1975. In 1981, phenobarbital, one of primidone's metabolites, was shown to only induced a significant porphyrin level at high concentrations in vitro. It can also cause elevations in hepatic enzymes such as gamma glutamyl transferase and alkaline phosphatase. Primidone also causes exfoliative dermatitis, Stevens–Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis. The populations usually said to be most at risk are institutionalized people, postmenopausal women, older men, people taking more than one anticonvulsant, and children, who are also at risk of rickets. Megaloblastic anemia is actually a group of related disorders with different causes that share morphological characteristics—enlarged red blood cells with abnormally high nuclear cytoplasmic ratios resulting from delayed maturation of nuclei combined with normal maturation of cytoplasm, into abnormal megakaryocytes and sometimes hypersegmented neutrophils; regardless of etiology, all of the megaloblastic anemias involve impaired DNA replication. The anticonvulsant users who get this also tend to eat monotonous diets devoid of fruits and vegetables. This antagonistic effect is not due to the inhibition of dihydrofolate reductase, the enzyme responsible for the reduction of dihydrofolic acid to tetrahydrofolic acid, but rather to defective folate metabolism. In addition to increasing the risk of megaloblastic anemia, primidone, like other older anticonvulsants, also increases the risk of neural tube defects, and like other enzyme inducing anticonvulsants, it increases the likelihood of cardiovascular defects, and cleft lip without cleft palate. Epileptic women are generally advised to take folic acid,

Сонымен қатар, примидон қабылдаған аналардың жаңа туған нәрестелерінде К витаминіне ұқсас коагуляциялық бұзылыс байқалған. Примидон, фенобарбитал және бензодиазепиндер сияқты, жаңа туған нәрестеде седацияға және өмірдің алғашқы күндерінде абстиненциялық синдромға себеп болуы мүмкін; фенобарбиталдың осыны жасау ықтималдығы ең жоғары. Schaffer және әріптестері 1999 жылы 45 жастағы әйелдің, күніне 50 мг примидонмен қатар литий 600 мг/күн, клозапин 12,5 мг/күн, тразодон 50 мг/күн және алпразолам 4 мг/күн қабылдағаннан кейін үш жарым айдан кейін есту галлюцинацияларын бастан өткізгенін және примидонды тоқтатуға әкелгенін хабарлады. Бұл балаларда гипербелсенділікке де себеп болуы мүмкін; бұл көбінесе сарысудағы төменгі деңгейлерде болады. Бір жағдайда, пациенттің сарысуындағы примидон концентрациясы қалыпты деңгейден жоғары болған кезде кататониялық шизофрения дамыған. Примидон антиконвульсанттық гиперсезімталдық синдромымен байланысты антиконвульсанттардың бірі болып табылады, ал қалғандары карбамазепин, фенитоин және фенобарбитал. Бұл синдром қызба, бөртпе, перифериялық лейкоцитоз, лимфаденопатия және кейде бауыр некрозынан тұрады. Гипераммонемиялық энцефалопатияны 2002 жылдың басында Нагоя қаласының Хигаси жалпы ауруханасының Катано Хироюки хабарлаған, ол бес жыл бойы примидонмен монотерапияда тұрақты болған пациентте астроитомаға операция жасағаннан кейін пайда болды. Сонымен қатар, оның фенобарбитал деңгейі операциядан кейін түсініксіз жоғарылаған. Бұл вальпроаттармен қарағанда барбитураттармен әлдеқайда жиі кездеседі. Рандомизацияланған, бақыланатын сынақ примидонның фенитоин, карбамазепин немесе фенобарбиталға қарағанда импотенцияны тудыруға көбірек бейім екенін көрсетті. Примидон құсуды да тудыруы мүмкін; бұл қолданушылардың 1,0–0,1%-да болады. әлсіздік, ұйқышылдық, құсу, жүрек айну және кейде уақыт өте келе басылатын ошақтық неврологиялық бұзылыстар. Жұтылғаннан кейін бес-жеті күн ішінде толық жазылу жүреді. Кристаллдар ақ түсті.

Өзара әрекеттесулер

Примидонды моноамин оксидаза ингибиторларымен (МАОИ), мысалы, изокарбоксазидпен (Marplan), фенельзинмен (Nardil), прокарбазинмен (Matulane), селегилинмен (Eldepryl), траннилципроминмен (Parnate) бірге қабылдау немесе олардың кез келгенін тоқтатудан кейін екі апта ішінде примидонның әсерін күшейтуі немесе ұстамалар сипатын өзгертуі мүмкін. Изониазид, МАОИ қасиеттері бар туберкулезге қарсы препарат, примидон метаболизмін күшті түрде тежейді. Көптеген құрысуға қарсы препараттар сияқты, примидон да басқа құрысуға қарсы препараттармен өзара әрекеттеседі. Клобазам примидонның шығарылуын азайтады, месуксимид примидон қабылдаушылардағы фенобарбиталдың плазмалық деңгейін арттырады, примидон да, фенобарбитал да карбамазепин метаболизмін CYP3A4 арқылы үдетіп жібереді, ал ламотригиннің шығарылуын примидон арттырады. CYP3A4 индукторы болумен қатар, ол CYP1A2 индукторы болып табылады, бұл оның флувоксамин, клозапин, оланзапин және трициклді антидепрессанттар сияқты субстраттармен өзара әрекеттесуіне себеп болады. Сондай-ақ, ол бупропион, ефавиренз, прометазин, селегилин және сертралин сияқты CYP2B6 субстраттарымен, амиодарон, паклитаксел, пиоглитазон, репаглинид және розиглитазон сияқты CYP2C8 субстраттарымен, босентан, целекоксиб, дапсон, флуоксетин, глимепирид, глипизид, лозартан, монтелукаст, натеглинид, паклитаксел, фенитоин, сульфонамидтер, триметоприм, варфарин және зафирлукаст сияқты CYP2C9 субстраттарымен өзара әрекеттеседі. Бұдан өзге, ол эстрогендермен де өзара әрекеттеседі. Дексаметазонның, синтетикалық стероид гормонының метаболизміне де кедергі келтіреді, сондықтан Ұлыбританияда тұратын 14 жасар қыздың емдеу схемасынан оны шығару оның гиперкортизолемиясына әкелді. 1990 жылы Вашингтон университетінің медицина мектебінің анестезиология бөлімінің Темпелхофф және әріптестері примидон және басқа да құрысуға қарсы препараттар пациенттің жүрек соғуына байланысты краниотомия кезінде қажетті фентанил мөлшерін арттыратынын хабарлады.

Әрекет ету механизмі

Примидонның антиконвульсантты әсерінің нақты механизмі 50 жылдан астам уақыт өткен соң да әлі белгісіз. Ол, жоғары жиілікті қайталамалы әрекет потенциалдарының туындауын тежейтін, кернеуге тәуелді натрий арналарымен өзара әрекеттесу арқылы әрекет етеді деп саналады. Примидонның эссенциалды треморға (белгілі бір түрдегі дікіс) әсері фенилэтилмалонамид (PEMA) арқылы жүрмейді. Оның негізгі метаболиті – фенобарбитал – өзі де күшті антиконвульсант болып табылады және примидонның эпилепсияның көптеген түрлеріне әсер етуіне үлкен үлес қосады. Бреннердің фармакологиясы бойынша, ол сондай-ақ ГАМК-тың (гамма-аминобүтир қышқылы) арқасында хлорид иондарының ағынын күшейтеді, соның салдарынан мембраналық потенциал гиперполяризацияланады. Примидонның TRPM3 ион арнасын тікелей тежеуі жақында дәлелденді; бұл әсердің оның антиконвульсантты әсеріне қатысы бар-жоғы белгісіз, бірақ 2021 жылы TRPM3-тың функциясын күшейтетін мутациялар эпилепсиямен және зиякерлік қабілетінің жетіспеуімен байланысты екені көрсетілді.

Фармакокинетика

Примидон фенобарбитал мен ПЕМА-ға айналады; цитохром P450 ферменттерінің нақты қайсысы жауапты екені әлі белгісіз. Примидон метаболизмінің жылдамдығы фенобарбиталмен алдын ала емдеу кезінде айтарлықтай артты, примидонмен алдын ала емдеу кезінде орташа артты, ал ПЕМА-мен алдын ала емдеу кезінде төмендеді. 1983 жылы жаңа шағын метаболит, p-гидроксипримидон табылды. Примидон, карбамазепин, фенобарбитал және фенитоин – терапиялық дозаларда болатын ең қуатты бауыр ферментін индукциялайтын дәрілердің қатарында. Шын мәнінде, осы дәрілерді қабылдаған адамдарда бауыр ферментінің индукциясы ең жоғары деңгейде байқалды. CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5, CYP1E1 және CYP2E қосалқы туысы. Бұл изоферменттердің гендік экспрессиясын адамның прегнандарды қабылдау рецепторы X (PXR) және конститутивті андростан рецепторы (CAR) реттейді. Фенобарбитал CYP2B6 индукциясын екеуі де қамтамасыз етеді. Примидон PXR-ды белсендірмейді. Примидонның фенобарбиталға айналу жылдамдығы жасқа кері пропорционалды болды; ең жоғары көрсеткіштер ең үлкен жастағы науқастарда (ең жоғары жасы 55 жас) байқалды. 70–81 жастағы адамдарда, 18–26 жастағыларға қарағанда, примидон, фенобарбитал және ПЕМА-ның бүйрек клиренсі төмендеді, маңыздылығы жоғарылау ретімен, сондай-ақ зәрде ПЕМА-ның үлесі арта түсті. Клиникалық маңызы белгісіз. Примидонның фенобарбиталға айналу пайызы иттерде 5%-ға, ал адамдарда 15%-ға тең деп есептелді. 12 жылдан кейін жасалған зерттеулер көрсеткендей, сіріндідегі фенобарбиталдың мөлшері әрбір мг/кг қабылдаған примидон үшін 0,111 мг/100 мл-ге тең. Бір жыл бұрын жариялаған авторлар примидонның 24,5%-ы фенобарбиталға метаболизденеді деп болжады, бірақ Каппи мен Бакли баяндаған науқастың сарысу деңгейі 8,5 мг/100 мл орнына 44,4 мг/100 мл болуы керек еді, егер бұл үлкен доза қабылдаған адамдар үшін дұрыс болса. Морли мен Уинн баяндаған науқастың сарысудағы барбитурат деңгейі 50 мг/100 мл-ге жетер еді, бұл өлімге алып келуі мүмкін еді. Примидонның эпилепсияға тиімділігі алғаш рет 1949 жылы Юле Богге дәлелдеді. Ол оның ұқсас құрысуға қарсы әсерге ие екенін, бірақ нақтырақ, яғни азырақ байланысты седативтік әсерлері бар екенін анықтады. Бір жылдан кейін оны Ұлыбритания мен Германияда AstraZeneca деп аталатын Imperial Chemical Industry компаниясы нарыққа шығарды. 1952 жылы Нидерландыда бекітілді. Сондай-ақ 1952 жылы докторлар Хэндли мен Стюарт басқа емге жауап бермеген науқастарды емдеуде оның тиімділігін көрсетті; эпилепсияның себебі белгілі адамдарға қарағанда идиопатиялық жалпыланған эпилепсиясы бар адамдарға тиімдірек екендігі байқалды. Сол жылы Францияда да бекітілді. Примидон 1954 жылы АҚШ-та Wyeth компаниясы Mysoline тауарлық атауымен енгізілді.

Primidone converts to phenobarbital and PEMA; it is still unknown which exact cytochrome P450 enzymes are responsible. The rate of primidone metabolism was greatly accelerated by phenobarbital pretreatment, moderately accelerated by primidone pretreatment, and reduced by PEMA pretreatment. In 1983, a new minor metabolite, p hydroxyprimidone, was discovered. Primidone, carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin are among the most potent hepatic enzyme inducing drugs in existence, which occurs at therapeutic doses. In fact, people taking these drugs have displayed the highest degree of hepatic enzyme induction on record. CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5, CYP1E1, and the CYP2E subfamily. The gene expression of these isoenzymes is regulated by human pregnane receptor X (PXR) and constitutive androstane receptor (CAR). Phenobarbital induction of CYP2B6 is mediated by both. Primidone does not activate PXR. The rate of metabolism of primidone into phenobarbital was inversely related to age; the highest rates were in the oldest patients (the maximum age being 55). People aged 70–81, relative to people aged 18–26, have decreased renal clearance of primidone, phenobarbital, and PEMA, in ascending order of significance, and that there was a greater proportion of PEMA in the urine. The clinical significance is unknown. The percentage of primidone converted to phenobarbital has been estimated to be 5% in dogs and 15% in humans. Work done 12 years later found that the serum phenobarbital 0.111 mg/100 mL for every mg/kg of primidone ingested. Authors publishing a year earlier estimated that 24.5% of primidone was metabolized to phenobarbital, but the patient reported by Kappy and Buckley would have had a serum level of 44.4 mg/100 mL instead of 8.5 mg/100 mL if this were true for individuals who have ingested a large dose. The patient reported by Morley and Wynne would have had serum barbiturate levels of 50 mg/100 mL, which would have been fatal. The effectiveness of Primidone for epilepsy was first demonstrated in 1949 by Yule Bogue. He found it to have a similar anticonvulsant effect, but more specific, i. e. with fewer associated sedative effects. It was brought to market a year later by the Imperial Chemical Industry, now known as AstraZeneca in the United Kingdom and Germany. In 1952, it was approved in the Netherlands. Also in 1952, Drs. Handley and Stewart demonstrated its effectiveness in the treatment of patients who failed to respond to other therapies; it was noted to be more effective in people with idiopathic generalized epilepsy than in people whose epilepsy had a known cause. That same year, it was approved in France. Primidone was introduced in 1954 under the brandname Mysoline by Wyeth in the United States.

Мегалобластық анемиямен байланысты

1954 жылы Чалмерс пен Бохаймер препараттың мегалобластикалық анемиямен байланысты екенін хабарлады. 1954 және 1957 жылдар аралығында примидон және/немесе фенитоинмен байланысты мегалобластикалық анемияның 21 жағдайы тіркелді. Көптеген жағдайларда анемия витамин тапшылығынан, әдетте фолий қышқылының жетіспеушілігінен, ал бір жағдайда В12 витаминінің жетіспеушілігінен туындады. Бұл фолий қышқылының, фенитоиннің, фенобарбиталдың және примидонның құрылымдық ұқсастығымен байланысты болуы мүмкін. Фолий қышқылы мегалобластикалық анемияның белгілерін жеңілдететіні 1940 жылдары, оны жаңа ғана ашқаннан кейін анықталды, бірақ әдеттегі науқас ЦНС және ПНС симптомдарының тоқтауымен және анемиядан толыққанды айығу үшін В12 терапиясы қабылдағаннан кейін ғана жазылды. Бес жыл бұрын фолий қышқылының жетіспеушілігі егеуқұйрықтардағы туа біткен кемістіктермен байланысты болған. Кейбір мамандар примидонды осы сирек кездесетін жанама әсердің болу ықтималдығы төмен болғандықтан, қолданудан шектеуге тым құнды деп есептейді.

Қол жетімді нысандар

Примидон 250 мг/5 мл суспензия және 50 мг, 125 мг және 250 мг таблеткалар түрінде қолжетімді. Канадада шайнамалы таблетка түрінде де қолжетімді. Ол бірнеше әртүрлі брендтермен сатылады, оның ішінде Mysoline (Канада, Ирландия, Жапония, Ұлыбритания, АҚШ), Prysoline (Израиль, Rekah Pharmaceutical Products, Ltd.), Apo Primidone, Liskantin (Германия, Desitin), Resimatil (Германия, Sanofi Synthélabo GmbH), Mylepsinum (Германия, AWD. pharma GmbH & Co., KG) және Sertan (Мажарстан, 250 мг таблеткалар, ICN Pharmaceuticals Inc.).

Ветеринариялық мақсаттар

Примидон ветеринариялық қолданысқа ие, оның ішінде шошқа аналықтарында агрессивті мінез-құлық пен жекебасқұлықтың алдын алу, сондай-ақ иттер мен басқа жануарлардағы жүйкелік бұзылыстарды емдеу үшін қолданылады.