Примидон: Применение при судорогах, треморе и других состояниях.

Введение

Препараты барбитуратов, применяемые для лечения судорог и тремора.

Примидон, продаваемый под различными торговыми названиями, – это лекарственный препарат из группы барбитуратов, используемый для лечения парциальных и генерализованных судорог.

К распространенным побочным эффектам относятся сонливость, нарушение координации, тошнота и потеря аппетита. Примидон был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1954 году. В 2020 году он занимал 269-е место среди наиболее часто назначаемых лекарственных средств в Соединенных Штатах, по количеству выписанных рецептов превышающее 1 миллион.

Эпилепсия

В Великобритании препарат лицензирован для лечения генерализованных тонико-клонических и сложных парциальных приступов. В Соединенных Штатах примидон одобрен для применения в качестве дополнительной терапии (в сочетании с другими препаратами) и монотерапии (самостоятельно) при генерализованных тонико-клонических припадках, простых парциальных припадках, сложных парциальных припадках и миоклонических припадках. Открытые клинические наблюдения показали эффективность примидона в лечении эпилепсии. Примидон сравнивали с фенитоином и фенобарбиталом. Примидон – не единственный противосудорожный препарат, используемый при эссенциальном треморе; другие включают топирамат и габапентин. К другим фармакологическим средствам относятся альпразолам, клоназепам, атенолол, соталол, надолол, клозапин, нимодипин и ботулинический токсин типа А. Многие из этих препаратов оказались менее эффективными, чем примидон. Только пропранолол сравнивался с примидоном в клиническом исследовании. Известно, что спустя 10 лет Монро опубликовал результаты метаанализа двух контролируемых клинических испытаний, проведенных с участием людей, демонстрирующих нехарактерную и ситуативно неуместную агрессию, с аномальными показателями ЭЭГ и с плохой реакцией на антипсихотики; в одном из исследований специально упоминалось участие пациентов с психозом. При назначении им различных противосудорожных препаратов улучшались не только показатели ЭЭГ, но и снижалась агрессия. В марте 1993 года С.Г. Хейс из Медицинской школы Университета Южной Калифорнии сообщил, что у 9 из 27 человек (33%) с депрессией, устойчивой к лечению, или биполярным расстройством, резистентным к терапии, наблюдалась стойкая положительная динамика на фоне приема примидона. Часть пациентов также получала метилфенобарбитал в дополнение к примидону или вместо него.

Побочные эффекты

Примидон может вызывать сонливость, апатию, атаксию, нарушения зрения, нистагмус, головную боль и головокружение. Эти побочные эффекты наиболее распространены, встречаясь у более чем 1% пациентов. Транзиторная тошнота и рвота также являются частыми побочными эффектами. Контрактура Дюпюйтена, заболевание фасций ладони и пальцев, приводящее к постоянному сгибанию пальцев (обычно мизинца и безымянного пальца) в ладонном направлении, впервые была отмечена как часто встречающаяся у людей с эпилепсией в 1941 году доктором Лундом, за 14 лет до появления примидона на рынке. Лунд также отметил, что это заболевание одинаково распространено у людей с идиопатической и симптоматической эпилепсией, и что тяжесть эпилепсии не имеет значения. Однако, этим заболеванием страдает лишь четверть женщин, в то время как половина мужчин. Критичели и соавт., спустя 35 лет, сообщили о корреляции между продолжительностью эпилепсии и вероятностью развития контрактуры Дюпюйтена. Они предположили, что это связано с терапией фенобарбиталом, который стимулирует факторы роста периферических тканей. Контрактура Дюпюйтена почти исключительно встречается у людей европеоидной расы, особенно у потомков викингов, а самые высокие показатели зарегистрированы в северной Шотландии, Норвегии, Исландии и Австралии. Она также связана с алкоголизмом, курением, сахарным диабетом, физическими травмами (проникающими или вызванными тяжелым физическим трудом), туберкулезом и ВИЧ. Люди с ревматоидным артритом менее подвержены этому заболеванию, и доктора Харт и Хупер предполагают, что это также верно для подагры из-за применения аллопуринола. Это единственный общепризнанный фактор восприимчивости. Антиконвульсанты, по-видимому, не увеличивают частоту возникновения контрактуры Дюпюйтена у людей с цветной кожей. Впервые о том, что примидон может усугублять печеночную порфирию, было сообщено в 1975 году. В 1981 году было показано, что фенобарбитал, один из метаболитов примидона, вызывает значительное повышение уровня порфиринов только при высоких концентрациях in vitro. Он также может вызывать повышение уровня печеночных ферментов, таких как гамма-глутамилтрансфераза и щелочная фосфатаза. Примидон также может вызывать эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольшему риску подвержены люди, находящиеся в стационарах, женщины в постменопаузе, пожилые мужчины, пациенты, принимающие более одного противосудорожного препарата, и дети, которые также подвержены риску развития рахита. Мегалобластная анемия – это группа взаимосвязанных заболеваний с различными причинами, но общими морфологическими характеристиками: увеличенные эритроциты с аномально высоким соотношением ядро/цитоплазма, обусловленным задержкой созревания ядер в сочетании с нормальным созреванием цитоплазмы, приводящим к образованию аномальных мегакариоцитов и иногда гиперсегментированных нейтрофилов; независимо от этиологии, все мегалобластные анемии связаны с нарушением репликации ДНК. Пациенты, принимающие противосудорожные препараты и страдающие этим заболеванием, также склонны к употреблению однообразной пищи, бедной фруктами и овощами. Этот антагонистический эффект обусловлен не ингибированием дигидрофолатредуктазы, фермента, ответственного за восстановление дигидрофолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой кислоты, а дефектом метаболизма фолиевой кислоты. Помимо повышения риска мегалобластной анемии, примидон, как и другие старые противосудорожные препараты, также увеличивает риск дефектов нервной трубки, а как и другие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, повышает вероятность развития сердечно-сосудистых дефектов и расщелины губы без расщелины неба. Женщинам с эпилепсией обычно рекомендуется принимать фолиевую кислоту.

Primidone can cause drowsiness, listlessness, ataxia, visual disturbances, nystagmus, headache, and dizziness. These side effects are the most common, occurring in more than 1% of users. Transient nausea and vomiting are also common side effects. Dupuytren's contracture, a disease of the fasciae in the palm and fingers that permanently bends the fingers (usually the little and ring fingers) toward the palm, was first noted to be highly prevalent in epileptic people in 1941 by a Dr. Lund, 14 years before primidone was on the market. Lund also noted that it was equally prevalent in individuals with idiopathic and symptomatic epilepsy and that the severity of the epilepsy did not matter. Only one quarter of the women were affected, though, vs. half of the men. Critcheley et al., 35 years later, reported a correlation between how long a patient had had epilepsy and his or her chance of getting Dupuytren's contracture. They suspected that this was due to phenobarbital therapy, and that the phenobarbital was stimulating peripheral tissue growth factors. Dupuytren's contracture is almost exclusively found in Caucasians, especially those of Viking descent, and highest rates are reported in northern Scotland, Norway, Iceland, and Australia. It has also been associated with alcoholism, heavy smoking, diabetes mellitus, physical trauma (either penetrating in nature or due to manual labor), tuberculosis, and HIV. People with rheumatoid arthritis are less likely to get this, and Drs. Hart and Hooper speculate that this is also true of gout due to the use of allopurinol. This is the only susceptibility factor that is generally agreed upon. Anticonvulsants do not seem to increase the incidence of Dupuytren's contracture in people of color. It was first reported to exacerbate hepatic porphyria in 1975. In 1981, phenobarbital, one of primidone's metabolites, was shown to only induced a significant porphyrin level at high concentrations in vitro. It can also cause elevations in hepatic enzymes such as gamma glutamyl transferase and alkaline phosphatase. Primidone also causes exfoliative dermatitis, Stevens–Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis. The populations usually said to be most at risk are institutionalized people, postmenopausal women, older men, people taking more than one anticonvulsant, and children, who are also at risk of rickets. Megaloblastic anemia is actually a group of related disorders with different causes that share morphological characteristics—enlarged red blood cells with abnormally high nuclear cytoplasmic ratios resulting from delayed maturation of nuclei combined with normal maturation of cytoplasm, into abnormal megakaryocytes and sometimes hypersegmented neutrophils; regardless of etiology, all of the megaloblastic anemias involve impaired DNA replication. The anticonvulsant users who get this also tend to eat monotonous diets devoid of fruits and vegetables. This antagonistic effect is not due to the inhibition of dihydrofolate reductase, the enzyme responsible for the reduction of dihydrofolic acid to tetrahydrofolic acid, but rather to defective folate metabolism. In addition to increasing the risk of megaloblastic anemia, primidone, like other older anticonvulsants, also increases the risk of neural tube defects, and like other enzyme inducing anticonvulsants, it increases the likelihood of cardiovascular defects, and cleft lip without cleft palate. Epileptic women are generally advised to take folic acid,

Кроме того, у новорожденных, чьи матери принимали примидон, наблюдается дефект свертывания крови, напоминающий дефицит витамина К. Примидон, как и фенобарбитал и бензодиазепины, также может вызывать седацию у новорожденного и синдром отмены в течение первых нескольких дней жизни; фенобарбитал наиболее вероятно вызывает это состояние. Шаффер и соавт. (1999) сообщили о случае неэффективного лечения 45-летней женщины, принимавшей примидон 50 мг/сутки в сочетании с литием 600 мг/сутки, клозапином 12,5 мг/сутки, тразодоном 50 мг/сутки и альпразоламом 4 мг/сутки в течение трех с половиной месяцев, у которой развились слуховые галлюцинации, что привело к отмене примидона. Он также может вызывать гиперактивность у детей, чаще всего при низких концентрациях в сыворотке крови. Известен случай развития кататонической шизофрении у пациентки при превышении нормальной концентрации примидона в сыворотке крови. Примидон является одним из противосудорожных препаратов, связанных с синдромом гиперчувствительности к противосудорожным препаратам, наряду с карбамазепином, фенитоином и фенобарбиталом. Этот синдром характеризуется лихорадкой, сыпью, периферическим лейкоцитозом, лимфаденопатией и иногда некрозом печени. Случай гипераммониемической энцефалопатии был описан Катано Хироюки из Больницы Нагоя Сити Хигаси в начале 2002 года у пациентки, которая стабильно принимала примидон в монотерапии в течение пяти лет, прежде чем перенести операцию по поводу астроцитомы, типа опухоли головного мозга. Кроме того, уровень фенобарбитала у нее необъяснимо повысился после операции. Это гораздо чаще встречается при применении вальпроатов, чем барбитуратов. Рандомизированное контролируемое исследование показало, что примидон с большей вероятностью вызывает импотенцию, чем фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал. Примидон также может вызывать рвоту, которая возникает у 1,0–0,1% пациентов. Летаргия, сонливость, рвота, тошнота и, иногда, очаговые неврологические дефициты, которые со временем уменьшаются. Полное выздоровление наступает в течение пяти-семи дней после приема препарата. Кристаллы белые.

Взаимодействия

Прием примидона с ингибиторами моноаминооксидазы (МАОИ), такими как изокарбоксазид (Marplan), фенельзин (Nardil), прокарбазин (Matulane), селегилин (Eldepryl), траннилципромин (Parnate) или в течение двух недель после прекращения приема любого из них, может потенцировать действие примидона или изменить характер судорог. Изониазид, противотуберкулезный препарат, обладающий свойствами ИМАО, известен своей способностью значительно ингибировать метаболизм примидона. Как и многие противосудорожные средства, примидон взаимодействует с другими противосудорожными препаратами. Клобазам снижает клиренс примидона, месуксимид повышает концентрацию фенобарбитала в плазме у пациентов, принимающих примидон, примидон и фенобарбитал ускоряют метаболизм карбамазепина посредством CYP3A4, а кажущийся клиренс ламотригина повышается под воздействием примидона. Помимо индукции CYP3A4, примидон также является индуктором CYP1A2, что обуславливает его взаимодействие с субстратами, такими как флувоксамин, клозапин, оланзапин и трициклические антидепрессанты. Он также взаимодействует с субстратами CYP2B6, включая бупропион, эфавиренз, прометазин, селегилин и сертралин; с субстратами CYP2C8, такими как амиодарон, паклитаксел, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон; и с субстратами CYP2C9, такими как босентан, целекоксиб, дапсон, флуоксетин, глимепирид, глипизид, лозартан, монтелукаст, натеглинид, паклитаксел, фенитоин, сульфонамиды, триметоприм, варфарин и зафирлукаст. Примидон также взаимодействует с эстрогенами. Он также вмешивается в метаболизм дексаметазона, синтетического стероидного гормона, вплоть до того, что его исключение из схемы лечения 14-летней девочки, проживающей в Соединенном Королевстве, привело к гиперкортизолемии. Темпелхофф и его коллеги из кафедры анестезиологии Медицинской школы Вашингтонского университета сообщили в 1990 году, что примидон и другие противосудорожные препараты увеличивают необходимую дозу фентанила во время краниотомии, основываясь на частоте сердечных сокращений пациента.

Механизм действия

После более чем 50 лет точный механизм противосудорожного действия примидона остается неизвестным. Считается, что он действует посредством взаимодействия с вольтаж-зависимыми натриевыми каналами, ингибируя высокочастотную повторяющуюся генерацию потенциалов действия. Эффект примидона при эссенциальном треморе не опосредован фенилэтилмалонамидом (PEMA). Основной метаболит, фенобарбитал, также является мощным противосудорожным средством и, вероятно, вносит вклад в эффекты примидона при многих формах эпилепсии. Согласно «Фармакологии Бреннера», он также усиливает поток хлоридов, опосредованный ГАМК, тем самым гиперполяризуя мембранный потенциал. Недавно было показано, что примидон непосредственно ингибирует ионный канал TRPM3; неясно, способствует ли этот эффект его противосудорожному действию, однако в 2021 году было установлено, что мутации, приводящие к усилению функции TRPM3, связаны с эпилепсией и интеллектуальной недостаточностью.

Фармакокинетика

Примидон превращается в фенобарбитал и ПЭМА; до сих пор неизвестно, какие именно ферменты цитохрома P450 ответственны за это. Скорость метаболизма примидона значительно ускорилась при предварительном применении фенобарбитала, умеренно ускорилась при предварительном применении примидона и снизилась при предварительном применении ПЭМА. В 1983 году был обнаружен новый минорный метаболит – п-гидроксипримидон. Примидон, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин входят в число наиболее мощных препаратов, индуцирующих печеночные ферменты, причем это происходит в терапевтических дозах. Фактически, у людей, принимающих эти препараты, была зафиксирована наивысшая степень индукции печеночных ферментов. CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5, CYP1E1 и подсемейство CYP2E. Экспрессия генов этих изоферментов регулируется человеческим прегнановым рецептором X (PXR) и конститутивным андростановым рецептором (CAR). Индукция CYP2B6 фенобарбиталом опосредована обоими этими веществами. Примидон не активирует PXR. Скорость метаболизма примидона в фенобарбитал была обратно пропорциональна возрасту; самые высокие показатели наблюдались у пожилых пациентов (максимальный возраст – 55 лет). У людей в возрасте 70–81 лет, по сравнению с людьми в возрасте 18–26 лет, снижен почечный клиренс примидона, фенобарбитала и ПЭМА (в порядке возрастания значимости), а также увеличена доля ПЭМА в моче. Клиническая значимость этого факта неизвестна. По оценкам, процент примидона, превращающегося в фенобарбитал, составляет 5% у собак и 15% у людей. Исследования, проведенные 12 лет спустя, показали, что уровень фенобарбитала в сыворотке крови составляет 0,111 мг/100 мл на каждый мг/кг принятого примидона. Авторы, опубликовавшие результаты годом ранее, оценили, что 24,5% примидона метаболизируется в фенобарбитал, однако у пациента, описанного Каппи и Бакли, уровень сыворотки составил бы 44,4 мг/100 мл вместо 8,5 мг/100 мл, если бы это соответствовало действительности для людей, принявших большую дозу. У пациента, описанного Морли и Уинн, уровень барбитуратов в сыворотке крови составил бы 50 мг/100 мл, что было бы смертельно. Эффективность примидона при эпилепсии впервые была продемонстрирована в 1949 году Юлом Богом. Он обнаружил, что препарат обладает аналогичным противосудорожным эффектом, но более специфичным, то есть с меньшим количеством сопутствующих седативных эффектов. Год спустя препарат был выпущен на рынок компанией Imperial Chemical Industry, ныне известной как AstraZeneca в Великобритании и Германии. В 1952 году препарат был одобрен в Нидерландах. Также в 1952 году доктора Хэндли и Стюарт продемонстрировали его эффективность в лечении пациентов, не отвечающих на другие виды терапии; было отмечено, что он более эффективен у людей с идиопатической генерализованной эпилепсией, чем у людей, у которых эпилепсия имела известную причину. В том же году препарат был одобрен во Франции. В 1954 году примидон был представлен в США компанией Wyeth под торговой маркой Mysoline.

Primidone converts to phenobarbital and PEMA; it is still unknown which exact cytochrome P450 enzymes are responsible. The rate of primidone metabolism was greatly accelerated by phenobarbital pretreatment, moderately accelerated by primidone pretreatment, and reduced by PEMA pretreatment. In 1983, a new minor metabolite, p hydroxyprimidone, was discovered. Primidone, carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin are among the most potent hepatic enzyme inducing drugs in existence, which occurs at therapeutic doses. In fact, people taking these drugs have displayed the highest degree of hepatic enzyme induction on record. CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5, CYP1E1, and the CYP2E subfamily. The gene expression of these isoenzymes is regulated by human pregnane receptor X (PXR) and constitutive androstane receptor (CAR). Phenobarbital induction of CYP2B6 is mediated by both. Primidone does not activate PXR. The rate of metabolism of primidone into phenobarbital was inversely related to age; the highest rates were in the oldest patients (the maximum age being 55). People aged 70–81, relative to people aged 18–26, have decreased renal clearance of primidone, phenobarbital, and PEMA, in ascending order of significance, and that there was a greater proportion of PEMA in the urine. The clinical significance is unknown. The percentage of primidone converted to phenobarbital has been estimated to be 5% in dogs and 15% in humans. Work done 12 years later found that the serum phenobarbital 0.111 mg/100 mL for every mg/kg of primidone ingested. Authors publishing a year earlier estimated that 24.5% of primidone was metabolized to phenobarbital, but the patient reported by Kappy and Buckley would have had a serum level of 44.4 mg/100 mL instead of 8.5 mg/100 mL if this were true for individuals who have ingested a large dose. The patient reported by Morley and Wynne would have had serum barbiturate levels of 50 mg/100 mL, which would have been fatal. The effectiveness of Primidone for epilepsy was first demonstrated in 1949 by Yule Bogue. He found it to have a similar anticonvulsant effect, but more specific, i. e. with fewer associated sedative effects. It was brought to market a year later by the Imperial Chemical Industry, now known as AstraZeneca in the United Kingdom and Germany. In 1952, it was approved in the Netherlands. Also in 1952, Drs. Handley and Stewart demonstrated its effectiveness in the treatment of patients who failed to respond to other therapies; it was noted to be more effective in people with idiopathic generalized epilepsy than in people whose epilepsy had a known cause. That same year, it was approved in France. Primidone was introduced in 1954 under the brandname Mysoline by Wyeth in the United States.

Связь с мегалобластной анемией

В 1954 году Чалмерс и Бохаймер сообщили о связи препарата с мегалобластной анемией. В период с 1954 по 1957 год было зарегистрировано 21 случай мегалобластной анемии, связанной с примидоном и/или фенитоином. В большинстве этих случаев анемия была обусловлена дефицитом витаминов, как правило, дефицитом фолиевой кислоты, в одном случае – дефицитом витамина B12. Это могло быть связано со структурным сходством между фолиевой кислотой, фенитоином, фенобарбиталом и примидоном. Уже в 1940-х годах было установлено, что фолиевая кислота облегчает симптомы мегалобластной анемии, вскоре после ее открытия, однако полное выздоровление – прекращение симптомов в ЦНС и ПНС, а также устранение анемии – у типичного пациента наступало только при терапии витамином B12. За пять лет до этого дефицит фолиевой кислоты был связан с пороками развития у крыс. Некоторые считали примидон слишком ценным препаратом, чтобы ограничивать его применение из-за небольшой вероятности этого редкого побочного эффекта.

Доступные формы

Примидон выпускается в виде суспензии 250 мг/5 мл, а также в форме таблеток по 50 мг, 125 мг и 250 мг. В Канаде он также доступен в виде жевательных таблеток. Препарат продается под различными торговыми названиями, включая Mysoline (Канада, Ирландия, Япония, Великобритания, США), Prysoline (Израиль, Rekah Pharmaceutical Products, Ltd.), Apo Primidone, Liskantin (Германия, Desitin), Resimatil (Германия, Sanofi Synthélabo GmbH), Mylepsinum (Германия, AWD. pharma GmbH & Co., KG) и Sertan (Венгрия, таблетки 250 мг, ICN Pharmaceuticals Inc.).

Ветеринарное применение

Примидон используется в ветеринарии, включая профилактику агрессивного поведения и каннибализма у свиней-непосед, а также лечение нервных расстройств у собак и других животных.