Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Алкогольді ішімдіктерді қабылдауды тоқтатуға арналған седативті/гипнотикалық дәрілер
Sedative/Hypnotic medication for alcohol withdrawal
Клометиязол (кейде хлорметиязол деп те аталады) – 1930 жылдары Hoffmann La Roche компаниясы әзірлеген седативті және гипнотикалық дәрі. Бұл препарат алкогольді ішімдіктерді қабылдауды тоқтатудың жедел симптомдарын емдеу және алдын алу үшін қолданылады. Оның құрылымы тиаминге (В1 витаминіне) ұқсас, бірақ ол седатив, гипноз, бұлшықеттерді босаңсытатын және құрысуға қарсы әсер етеді, дәстүрлі барбитураттармен бірдей әрекет ету механизміне ие. Сондай-ақ, барлық басқа емдеу әдістері сәтсіз болған жағдайда, қарт адамдардағы алағайлық, тыныштық жоқтығы, қысқа мерзімді ұйқысыздық және Паркинсон ауруын басқару үшін сирек қолданылады. Ұлыбританияда бұл препарат Heminevrin (AstraZeneca Pharmaceuticals) таңбасымен сатылады. Басқа таңбалар: Румынияда Nevrin, Германияда Distraneurin және Испанияда Distraneurine. Препарат 192 мг мөлшеріндегі майлы ерітіндідегі бос негіз түрінде капсулалармен немесе клометиязол эдизилаты сиропы түрінде ұсынылады. Оның басқа ұқсас препараттармен салыстырғанда жоғары уыттылығына байланысты, ол кез келген жағдай бойынша бірінші таңдау ретінде ұсынылмайды және есірткіге тәуелділік тарихы жеке немесе отбасылық болған науқастарға, яғни тәуелділік қаупі жоғары адамдарға ерекше қауіпті.
Clomethiazole (also called chlormethiazole) is a sedative and hypnotic originally developed by Hoffmann La Roche in the 1930s. The drug is used in treating and preventing symptoms of acute alcohol withdrawal. It is structurally related to thiamine (vitamin B1), but acts like a sedative, hypnotic, muscle relaxant and anticonvulsant, having the same mechanism of action as traditional barbiturates. It is also rarely used for the management of agitation, restlessness, short term insomnia and Parkinson's disease in the elderly, when all other treatment options have failed. In the UK, it is sold under the brand Heminevrin (AstraZeneca Pharmaceuticals). Other brand names include Nevrin in Romania, Distraneurin in Germany and Distraneurine in Spain. The drug is marketed either as a free base in an oily solution containing 192 mg in capsule form, or as clomethiazole edisylate syrup. Due to its high toxicity compared to similar drugs it is not recommended as a first line treatment for any indication and is particularly dangerous to patients with an elevated risk for drug abuse such as those with a personal or familial history of addiction.
Фармакология
Клометиязол ГАБАА рецепторларының барбитураттар/пикротоксиндер ошағында оң аллостериялық модулятор ретінде әрекет етеді. Ол осы рецептордағы GABA нейротрансмиттерінің әсерін күшейтеді. ГАМК – мидағы негізгі тежегіш нейротрансмиттер және оның құрамында тәуелсіздік тудырмайтын, құрысуға қарсы, ұйқы тартқызып, гипнотикалық әсерлер бар. Клометиязолдың тағы бір әсер ету механизмі бар, ол оның кейбір гипотермиялық және нейропротективтік әсерлерін қамтамасыз етеді. Оксазолдың гомологы да белгілі, ол аз ғана QSAR ақпаратын ұсынады. Барбитураттардан өзгеше, клометиязол қоздырғыш аминқышқылдарына электрофизиологиялық жауаптарға әсер етпейді, сонымен қатар ол хлорид иондарына тікелей әсер етеді. Клометиязол – CYP2E1 ферментінің қуатты ингибиторы, ол этанол метаболизмін баяулатады, сондықтан ол алкогольді қабылдаудан бас тарту кезінде қолданылады. Бұдан бөлек, ол CYP2B6 және, мүмкін, CYP2A6 ингибиторы болып табылады, демек, бұл ферменттердің плазмалық клиренсіне әсер етуі мүмкін. Клометиязол карбамазепинмен бірге тамырға енгізілген кезде оның клиренсі 30%-ға артады, бұл плазмадағы концентрацияның пропорционалды түрде төмендеуіне алып келеді. Сондықтан, карбамазепинмен немесе басқа күшті CYP3A4 индукторларымен бірге тамырға енгізгенде клометиязолдың дозасын арттыру қажет.
Clomethiazole acts as a positive allosteric modulator at the barbiturate/picrotoxin site of the GABAA receptor. It works to enhance the action of the neurotransmitter GABA at this receptor. GABA is the major inhibitory neurotransmitter in the brain and produces anxiolytic, anticonvulsant, sedative, and hypnotic effects. Clomethiazole appears to also have another mechanism of action mediating some of its hypothermic and neuroprotective effects. The oxazole homologue is also known providing a little QSAR information. As opposed to barbiturates, clomethiazole doesn't affect the electrophysiological responses to excitatory aminoacids, and additionally, it also directly acts on chloride ion channels. Clomethiazole is a potent CYP2E1 enzyme inhibitor which slows down the metabolism of ethanol, hence its use in alcohol withdrawal. It is also an inhibitor of CYP2B6 and possibly CYP2A6 and thus can affect the plasma clearance of substrates of those enzymes. When clomethiazole is administered via IV in addition to carbamazepine, its clearance is increased by 30%, which results in a proportional reduction in plasma concentration. Therefore, when co administered with carbamazepine or other potent CYP3A4 inducers via IV, it is necessary to increase the dose of clomethiazole.
Жағымсыз әсерлер
Клометиязолды ұзақ мерзімді және жиі қолдану толеранттылықты және физикалық тәуелділікті тудыруы мүмкін. Кенеттен тоқтату алкоголь немесе бензодиазепин тоқтату симптомдарына ұқсас белгілерге әкелуі мүмкін.
Long term and frequent use of clomethiazole can cause tolerance and physical dependence. Abrupt withdrawal may result in symptoms similar to those of sudden withdrawal of alcohol or benzodiazepines.
Өте көп дозалау
Клометиазол, әсіресе шамадан тыс мөлшерде қолданғанда өте уытты және қауіпті, тіпті өлімге әкелуі мүмкін. Алкоголь оның әсерін күшейтеді. Препараттың жоғары дозада қауімі өлімге әкелуі мүмкін болғандықтан, клометиазолды қатаң бақылаусыз ортада, мысалы, ауруханадан тыс жерде тағайындау ұсынылмайды, әсіресе диазепам сияқты аз уытты баламалары бар екенін ескере отырып. Диазепам – бензодиазепиндер класына жататын көптеген препараттардың бірі, ол ұзақ жартылай ыдырау кезеңіне (50-100 сағат) ие және пациент алкоголь немесе басқа да белгілі бір дәрілерді қабылдамаса, өлімге әкелетін дозадан асатын дозаның қаупі өте төмен. Клометиазолдың барбитураттар кешеніне әсер етуіне байланысты, бензодиазепинге қарсы дәрі флумазенил дозаны асыра қолданудың салдарына қарсы әрекет ете алмайды; дозаны асыра қолдануды емдеуге тек пациенттің көмексіз тыныс алуына жеткілікті мөлшерде препарат метаболизмделгенше және/немесе организмнен шығарылғанша механикалық желдеткіш аппаратты қолдану шектеледі. The Who рок-тобының барабаншысы Кит Мун клометиазолды шамадан тыс мөлшерде қабылдап қайтыс болды.
Clomethiazole is particularly toxic and dangerous if overdosed and is potentially fatal. Alcohol multiplies the effect. As the drug can be fatal in high doses, prescribing clomethiazole outside of a controlled environment, for example a hospital, is not recommended, especially because there are much less toxic alternatives, such as diazepam. Diazepam is one of many drugs belonging to the benzodiazepine class, with a long half life (50–100 hours) and a very low risk of a fatal overdose, so long as the patient does not also consume alcohol or certain other types of medication. Due to clomethiazole's action at the barbiturate complex the benzodiazepine antidote flumazenil cannot reverse the effects of overdose; overdose treatment is restricted to the application of a mechanical ventilation apparatus until enough of the drug has been metabolized and/or excreted for the patient to breathe sufficiently without assistance. Drummer Keith Moon of the rock band The Who died of a clomethiazole overdose.