Введение
Седативное/снотворное средство для лечения алкогольной абстиненции
Клометиазол (также называемый хлорметиазолом) — это седативное и снотворное средство, впервые разработанное компанией Hoffmann La Roche в 1930-х годах. Препарат используется для лечения и профилактики симптомов острого алкогольного абстинентного синдрома. Он структурно связан с тиамином (витамин B1), но оказывает седативное, снотворное, миорелаксирующее и противосудорожное действие, имея тот же механизм действия, что и традиционные барбитураты. Также он редко применяется для купирования возбуждения, беспокойства, кратковременной бессонницы и болезни Паркинсона у пожилых людей, когда все другие методы лечения оказались неэффективными. В Великобритании препарат продается под торговой маркой Heminevrin (AstraZeneca Pharmaceuticals). Другие торговые названия включают Nevrin в Румынии, Distraneurin в Германии и Distraneurine в Испании. Препарат выпускается в виде свободного основания в масляном растворе, содержащем 192 мг в капсулах, или в виде сиропа клометиазола эдизилата. Ввиду высокой токсичности по сравнению с аналогичными препаратами, он не рекомендуется в качестве терапии первой линии при каких-либо показаниях и особенно опасен для пациентов с повышенным риском злоупотребления психоактивными веществами, например, при наличии личного или семейного анамнеза зависимости.
Фармакология
Клометиазол действует как положительный аллостерический модулятор в месте связывания барбитуратов/пикротоксинов рецептора ГАМК-А. Он усиливает действие нейромедиатора ГАМК на этот рецептор. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в мозге и вызывает анксиолитический, противосудорожный, седативный и снотворный эффекты. Клометиазол, по-видимому, обладает и другим механизмом действия, опосредующим некоторые из его гипотермических и нейропротекторных эффектов. Также известен оксазольный аналог, предоставляющий некоторую информацию о соотношении структура-активность (QSAR). В отличие от барбитуратов, клометиазол не влияет на электрофизиологические ответы на возбуждающие аминокислоты и, кроме того, непосредственно воздействует на хлоридные ионные каналы. Клометиазол является мощным ингибитором фермента CYP2E1, что замедляет метаболизм этанола, и поэтому он используется при алкогольном синдроме отмены. Он также является ингибитором CYP2B6 и, возможно, CYP2A6, и таким образом может влиять на плазменный клиренс субстратов этих ферментов. При внутривенном введении клометиазола совместно с карбамазепином его клиренс увеличивается на 30%, что приводит к пропорциональному снижению концентрации в плазме. Следовательно, при совместном внутривенном введении с карбамазепином или другими мощными индукторами CYP3A4 необходимо увеличивать дозу клометиазола.
Побочные эффекты
Длительное и частое применение клометиазола может вызвать толерантность и физическую зависимость. Резкое прекращение приема может привести к симптомам, сходным с таковыми при внезапной отмене алкоголя или бензодиазепинов.
Передозировка
Клометиазол особенно токсичен и опасен при передозировке и может быть смертельным. Алкоголь усиливает его действие. Учитывая, что препарат может быть фатальным в высоких дозах, не рекомендуется назначать клометиазол вне условий контролируемой среды, например, в больнице, особенно поскольку существуют гораздо менее токсичные альтернативы, такие как диазепам. Диазепам – один из многих препаратов класса бензодиазепинов, характеризующийся длительным периодом полувыведения (50–100 часов) и очень низким риском смертельной передозировки, при условии, что пациент не употребляет алкоголь или определенные другие лекарственные средства. В связи с тем, что клометиазол воздействует на барбитуратный комплекс, противоядие от бензодиазепинов – флумазенил – не может обратить эффекты передозировки; лечение передозировки сводится к применению аппарата искусственной вентиляции легких до тех пор, пока не будет метаболизировано и/или выведено достаточное количество препарата, чтобы пациент мог самостоятельно дышать. Барабанщик Кит Мун из рок-группы The Who умер от передозировки клометиазолом.