Қалыпты түрғысынан ауыртпайтын нәрседен туындайтын ауырсыну сезімі

Кіріспе

Алюдиния – әдетте ауырсыну тудырмайтын стимулдардан болатын ауырсыну сезімі. Алюдиния кезінде, әдетте ауырсынуға себеп болмайтын нәрселер ауырсынуды қоздырады. Мысалы, күн күйігі уақытша алюдинияға алып келуі мүмкін, сондықтан әдетте ауыртпайтын тітіркендіргіштер, мысалы, киім кию немесе оған суық немесе жылы су құю қатты ауырсынуға шақыруы мүмкін. Бұл гипералгезиядан өзгеше, гипералгезия – қалыпты түрде ауырсыну тудыратын стимулға шамадан тыс реакция. Бұл термин келеді .

Себептер

Аллодина - нейропатия, күрделі аймақтық ауырсыну синдромы, постгерпестік невральгия, фибромиалгия және мигрень сияқты көптеген ауырсыну синдромдарының клиникалық көрінісі. Аллодина кейбір жағдайларда жүйке зақымдануын емдеуге қолданылатын, оның ішінде омыртқа миы зақымдануын емдеуге арналған дің жасушаларынан да туындауы мүмкін.

Ұяшық деңгейі

Ноцицепция мен механикалық сезімге қатысты жасуша түрлері аллодинияға жауапты. Денсау адамдарда ноцицепторлар жасуша стресі немесе зақымдануы және температура туралы ақпаратты теріде сезінеді де, оны жұлынға жібереді. Бұл нейрондардың денелері арқалық түбірлік ганглияларында орналасқан, жұлынның екі жағындағы маңызды құрылымдар. Одан кейін аксондар екіншілік нейрондармен байланыс құру үшін арқалық мүйізден өтеді. Екіншілік нейрондар жұлынның қарсы жағына өтіп, таламустың ядроларына жетеді. Содан кейін ақпарат бір немесе бірнеше нейрон арқылы мидың соматосенсорлық қабығына жеткізіледі. Механорецепторлар да шамамен осы жолмен қозғалады. Бірақ олар жұлын деңгейінде емес, сопақ мида (medulla) қарсы жаққа өтеді. Сонымен қатар, олар ноцицептивті жолдардан кеңістікте бөлінген жолдарда топтасқан. Бұл анатомиялық ажырауына қарамастан, механорецепторлар ортақ интернейрондармен байланыс жасай отырып, ноцицепторлардың жұмысына әсер ете алады, олардың белсенділігі ауырсыну сезімін азайтуы немесе жоюы мүмкін. Ауырсыну туралы ақпараттың берілуін реттеудің тағы бір жолы – мидан түсетін талшықтар арқылы. Бұл талшықтар әртүрлі интернейрондар арқылы әрекет ете отырып, ноцицепторлардан екіншілік нейрондарға ақпарат беруді тоқтатады. Ауырсынуды реттеудің осы екі механизмі де аллодиния патологиясына қатысты. Көптеген зерттеулер жұлынның зақымдануы ноцицепторлардың, механорецепторлардың және интернейрондардың жоғалуына және қайта ұйымдастырылуына алып келуі мүмкін екенін көрсетеді, нәтижесінде механорецепторлар ауырсыну туралы ақпаратты жібереді. Тағы бір зерттеуде зақымдалған жерде мидан түсетін талшықтардың пайда болуы туралы хабарламалар бар. Бұл өзгерістердің бәрі жұлын ішіндегі тізбекке әсер етеді, ал сигналдардың өзгеретін тепе-теңдігі, әлдеқайда, аллодиниямен байланысты ауырсынудың күшті сезімін тудырады. Аллодиниямен байланысты әртүрлі жасуша түрлері де бар. Мысалы, таламустағы микроглия екіншілік ноцицепторлардың қасиеттерін өзгерту арқылы аллодинияға үлес қосуы мүмкін деген мәліметтер бар. Дәл осындай әсер жұлында иммундық жүйе жасушаларын, мысалы моноциттер/макрофагтар мен Т лимфоциттерін қосу арқылы жүзеге асырылады.

The cell types involved in nociception and mechanical sensation are the cells responsible for allodynia. In healthy individuals, nociceptors sense information about cell stress or damage and temperature at the skin and transmit it to the spinal cord. The cell bodies of these neurons lie in dorsal root ganglia, important structures located on both sides of the spinal cord. The axons then pass through the dorsal horn to make connections with secondary neurons. The secondary neurons cross over to the other (contralateral) side of the spinal cord and reach nuclei of the thalamus. From there, the information is carried through one or more neurons to the somatosensory cortex of the brain. Mechanoreceptors follow the same general pathway. However, they do not cross over at the level of the spinal cord, but at the lower medulla instead. In addition, they are grouped in tracts that are spatially distinct from the nociceptive tracts. Despite this anatomical separation, mechanoreceptors can influence the output of nociceptors by making connections with the same interneurons, the activation of which can reduce or eliminate the sensation of pain. Another way to modulate the transmission of pain information is via descending fibers from the brain. These fibers act through different interneurons to block the transmission of information from the nociceptors to secondary neurons. Both of these mechanisms for pain modulation have been implicated in the pathology of allodynia. Several studies suggest that injury to the spinal cord might lead to loss and re organization of the nociceptors, mechanoreceptors and interneurons, leading to the transmission of pain information by mechanoreceptors A different study reports the appearance of descending fibers at the injury site. All of these changes ultimately affect the circuitry inside the spinal cord, and the altered balance of signals probably leads to the intense sensation of pain associated with allodynia. Different cell types have also been linked to allodynia. For example, there are reports that microglia in the thalamus might contribute to allodynia by changing the properties of the secondary nociceptors. The same effect is achieved in the spinal cord by the recruitment of immune system cells such as monocytes/macrophages and T lymphocytes.

Молекулалық деңгейі

Орталық жүйке жүйесінің сезімталдығы аллодинияның пайда болуына күшті дәлелдер бар. Сезімталдық – қайталанатын стимуляциядан кейін нейрондардың жауап беру қабілетінің артуы. Қайталанатын белсенділікпен қатар, кейбір заттардың деңгейінің жоғарылауы сезімталдыққа алып келеді. Көптеген зерттеушілердің жұмысы таламуста және дорсальды мүйіздерде нейрондық сезімталдыққа себеп болатын жолдарды анықтауға мүмкіндік берді. Екі жолдың да химиялық медиаторлар мен қабыну реакциясында маңызды басқа да молекулалардың өндірісіне байланысты екені анықталды. Таламустағы маңызды молекула – цистеин-цистеин хемокин лиганды 21 (CCL21) болып көрінеді. Бұл хемокиннің концентрациясы таламустың вентролатеральды ядросында артады, онда екіншілік ноцицептивті нейрондар басқа нейрондармен байланыс жасайды. CCL21-нің қайнар көзі нақты белгісіз, бірақ екі мүмкіндік бар. Біріншіден, ол алғашқы ноцицептивті нейрондарда синтезделіп, таламусқа тасымалдануы мүмкін. Көбінесе, вентролатеральды ядроның өзіндік нейрондары оның бір бөлігін өндіреді. Бұл байланысқа физиологиялық жауап – циклооксигеназа 2 (COX 2) арқылы простагландин E2 (PGE2) өндірісі болуы мүмкін. PGE2 өндіретін белсенді микроглиялар ноцицептивті нейрондарды сезімталдандыра алады, бұл олардың ауырсыну шегінің төмендеуімен көрінеді. Жұлынның деңгейінде орталық жүйке жүйесінің сезімталдануына жауапты механизм таламустағыдан өзгеше. Ісік некрозы факторы альфа (TNF-альфа) және оның рецепторы – жұлынның дорсальды мүйіздеріндегі нейрондардың сезімталдануына жауапты молекулалар. Мысалы, макрофагтар мен лимфоциттер жарақаттан кейін жұлынға еніп, TNF-альфа және басқа да қабынуға түрткіс беретін молекулаларды бөліп шығарады. TNF-альфа ноцицепторларда экспрессияланатын TNF рецепторларына байланысып, MAPK/NF-каппа B жолдарының белсенділігін қамтамасыз етеді. Бұл TNF-альфаның одан да көп өндірілуіне, оның босатылуына және оны шығарған жасушалардағы рецепторларға байланысуына (автокриндік сигнализация) әкеледі. TNF-альфа деңгейінің артуының тағы бір салдары – таламустағыға ұқсас механизм мен әсері бар PGE2-нің босауы.

There is a strong body of evidence that the so called sensitization of the central nervous system contributes to the emergence of allodynia. Sensitization refers to the increased response of neurons following repetitive stimulation. In addition to repeated activity, the increased levels of certain compounds
lead to sensitization. The work of many researchers has led to the elucidation of pathways that can result in neuronal sensitization both in the thalamus and dorsal horns. Both pathways depend on the production of chemokines and other molecules important in the inflammatory response. An important molecule in the thalamus appears to be cysteine cysteine chemokine ligand 21 (CCL21). The concentration of this chemokine is increased in the ventral posterolateral nucleus of the thalamus where secondary nociceptive neurons make connections with other neurons. The source of CCL21 is not exactly known, but two possibilities exist. First, it might be made in primary nociceptive neurons and transported up to the thalamus. Most likely, neurons intrinsic to the ventral posterolateral nucleus make at least some of it. The physiologic response to the binding is probably the production of prostaglandin E2 (PGE2) by cyclooxygenase 2 (COX 2). Activated microglia making PGE2 can then sensitize nociceptive neurons as manifested by their lowered threshold to pain. The mechanism responsible for sensitization of the central nervous system at the level of the spinal cord is different from the one in the thalamus. Tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) and its receptor are the molecules that seem to be responsible for the sensitization of neurons in the dorsal horns of the spinal cord. Macrophages and lymphocytes infiltrate the spinal cord, for example, because of injury, and release TNF alpha and other pro inflammatory molecules. TNF alpha then binds to the TNF receptors expressed on nociceptors, activating the MAPK/NF kappa B pathways. This leads to the production of more TNF alpha, its release, and binding to the receptors on the cells that released it (autocrine signalling). Another outcome of the increased TNF alpha is the release of PGE2, with a mechanism and effect similar to the ones in the thalamus.