Аллодиния: боль от ненормальных стимулов.

Введение

Ощущение боли от стимулов, которые обычно не вызывают боль.

Аллодиния – это состояние, при котором боль возникает в ответ на стимул, который обычно не вызывает болевых ощущений. Например, солнечный ожог может вызвать временную аллодинию, при которой обычно безболезненные раздражители, такие как прикосновение одежды или струя холодной или теплой воды, становятся очень болезненными. Это отличается от гипералгезии, которая представляет собой усиленную реакцию на обычно болезненный стимул. Термин происходит…

Причины

Аллодиния – клинический признак многих болевых состояний, таких как нейропатии, комплексный региональный болевой синдром, постгерпетическая невралгия, фибромиалгия и мигрень. Аллодиния также может быть вызвана некоторыми популяциями стволовых клеток, применяемых для лечения повреждений нервов, в том числе повреждений спинного мозга.

На клеточном уровне

Типы клеток, участвующие в ноцицепции и механической чувствительности, являются клетками, ответственными за аллодинию. У здоровых людей ноцицепторы воспринимают информацию о клеточном стрессе или повреждении, а также температуру на коже и передают ее в спинной мозг. Клеточные тела этих нейронов расположены в спинномозговых ганглиях – важных структурах, находящихся по обе стороны спинного мозга. Аксоны затем проходят через задний рог, чтобы установить связи со вторичными нейронами. Вторичные нейроны перекрещиваются на противоположную (контралатеральную) сторону спинного мозга и достигают ядер таламуса. Оттуда информация передается через один или несколько нейронов в соматосенсорную кору головного мозга. Механорецепторы следуют схожему пути. Однако они не перекрещиваются на уровне спинного мозга, а в нижней части продолговатого мозга. Кроме того, они сгруппированы в тракты, пространственно отличные от ноцицептивных трактов. Несмотря на это анатомическое разделение, механические рецепторы могут влиять на активность ноцицепторов, устанавливая связи с теми же интернейронами, активация которых может уменьшить или устранить ощущение боли. Другой способ модуляции передачи болевой информации – через нисходящие волокна из головного мозга. Эти волокна действуют через различные интернейроны, блокируя передачу информации от ноцицепторов ко вторичным нейронам. Оба этих механизма модуляции боли вовлечены в патологию аллодинии. Ряд исследований предполагает, что повреждение спинного мозга может привести к потере и реорганизации ноцицепторов, механических рецепторов и интернейронов, что приводит к передаче болевой информации механическими рецепторами. Другое исследование сообщает о появлении нисходящих волокон в месте повреждения. Все эти изменения в конечном итоге влияют на нейронные цепи внутри спинного мозга, и измененный баланс сигналов, вероятно, вызывает интенсивное ощущение боли, связанное с аллодинией. Различные типы клеток также связаны с аллодинией. Например, есть данные о том, что микроглия в таламусе может способствовать развитию аллодинии, изменяя свойства вторичных ноцицепторов. Тот же эффект достигается в спинном мозге путем привлечения клеток иммунной системы, таких как моноциты/макрофаги и Т-лимфоциты.

The cell types involved in nociception and mechanical sensation are the cells responsible for allodynia. In healthy individuals, nociceptors sense information about cell stress or damage and temperature at the skin and transmit it to the spinal cord. The cell bodies of these neurons lie in dorsal root ganglia, important structures located on both sides of the spinal cord. The axons then pass through the dorsal horn to make connections with secondary neurons. The secondary neurons cross over to the other (contralateral) side of the spinal cord and reach nuclei of the thalamus. From there, the information is carried through one or more neurons to the somatosensory cortex of the brain. Mechanoreceptors follow the same general pathway. However, they do not cross over at the level of the spinal cord, but at the lower medulla instead. In addition, they are grouped in tracts that are spatially distinct from the nociceptive tracts. Despite this anatomical separation, mechanoreceptors can influence the output of nociceptors by making connections with the same interneurons, the activation of which can reduce or eliminate the sensation of pain. Another way to modulate the transmission of pain information is via descending fibers from the brain. These fibers act through different interneurons to block the transmission of information from the nociceptors to secondary neurons. Both of these mechanisms for pain modulation have been implicated in the pathology of allodynia. Several studies suggest that injury to the spinal cord might lead to loss and re organization of the nociceptors, mechanoreceptors and interneurons, leading to the transmission of pain information by mechanoreceptors A different study reports the appearance of descending fibers at the injury site. All of these changes ultimately affect the circuitry inside the spinal cord, and the altered balance of signals probably leads to the intense sensation of pain associated with allodynia. Different cell types have also been linked to allodynia. For example, there are reports that microglia in the thalamus might contribute to allodynia by changing the properties of the secondary nociceptors. The same effect is achieved in the spinal cord by the recruitment of immune system cells such as monocytes/macrophages and T lymphocytes.

Молекулярный уровень

Существует значительное количество данных, подтверждающих, что так называемая сенсибилизация центральной нервной системы способствует развитию аллодинии. Сенсибилизация – это увеличение реактивности нейронов после повторной стимуляции. Помимо повторной активности, повышение уровня определенных соединений приводит к сенсибилизации. Работы многих исследователей позволили выявить пути, которые могут вызывать нейронную сенсибилизацию как в таламусе, так и в задних рогах спинного мозга. Оба эти пути зависят от продукции хемокинов и других молекул, важных для воспалительного ответа. Важной молекулой в таламусе, по-видимому, является цистеин-цистеиновый хемокин-лиганд 21 (CCL21). Концентрация этого хемокина повышается в вентролатеральном ядре таламуса, где вторичные ноцицептивные нейроны формируют синаптические связи с другими нейронами. Источник CCL21 точно не установлен, но существует две вероятные возможности. Во-первых, он может синтезироваться в первичных ноцицептивных нейронах и транспортироваться в таламус. Однако, наиболее вероятно, что нейроны, присущие вентролатеральному ядру, производят хотя бы часть CCL21. Физиологическим ответом на связывание, вероятно, является выработка простагландина E2 (PGE2) под действием циклооксигеназы 2 (COX2). Активированная микроглия, продуцирующая PGE2, может затем сенсибилизировать ноцицептивные нейроны, что проявляется в снижении их болевого порога. Механизм, ответственный за сенсибилизацию центральной нервной системы на уровне спинного мозга, отличается от такового в таламусе. Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) и его рецептор представляются ключевыми молекулами, отвечающими за сенсибилизацию нейронов в задних рогах спинного мозга. Макрофаги и лимфоциты проникают в спинной мозг, например, в результате травмы, и высвобождают TNFα и другие провоспалительные молекулы. Затем TNFα связывается с рецепторами TNF, экспрессируемыми на ноцицепторах, активируя MAPK/NF-κB пути. Это приводит к увеличению продукции TNFα, его высвобождению и связыванию с рецепторами на клетках, которые его высвободили (автокринная сигнализация). Другим следствием повышения уровня TNFα является высвобождение PGE2, механизм и эффект которого аналогичны таковым в таламусе.

There is a strong body of evidence that the so called sensitization of the central nervous system contributes to the emergence of allodynia. Sensitization refers to the increased response of neurons following repetitive stimulation. In addition to repeated activity, the increased levels of certain compounds
lead to sensitization. The work of many researchers has led to the elucidation of pathways that can result in neuronal sensitization both in the thalamus and dorsal horns. Both pathways depend on the production of chemokines and other molecules important in the inflammatory response. An important molecule in the thalamus appears to be cysteine cysteine chemokine ligand 21 (CCL21). The concentration of this chemokine is increased in the ventral posterolateral nucleus of the thalamus where secondary nociceptive neurons make connections with other neurons. The source of CCL21 is not exactly known, but two possibilities exist. First, it might be made in primary nociceptive neurons and transported up to the thalamus. Most likely, neurons intrinsic to the ventral posterolateral nucleus make at least some of it. The physiologic response to the binding is probably the production of prostaglandin E2 (PGE2) by cyclooxygenase 2 (COX 2). Activated microglia making PGE2 can then sensitize nociceptive neurons as manifested by their lowered threshold to pain. The mechanism responsible for sensitization of the central nervous system at the level of the spinal cord is different from the one in the thalamus. Tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) and its receptor are the molecules that seem to be responsible for the sensitization of neurons in the dorsal horns of the spinal cord. Macrophages and lymphocytes infiltrate the spinal cord, for example, because of injury, and release TNF alpha and other pro inflammatory molecules. TNF alpha then binds to the TNF receptors expressed on nociceptors, activating the MAPK/NF kappa B pathways. This leads to the production of more TNF alpha, its release, and binding to the receptors on the cells that released it (autocrine signalling). Another outcome of the increased TNF alpha is the release of PGE2, with a mechanism and effect similar to the ones in the thalamus.