Кіріспе
Триазолобензодиазепиндік препарат.
Адиназолам (Deracyn тауарлық атауымен сатылады) – триазолобензодиазепиндер (TBZD) класына жататын транквилизатор, ол триазол сақинасымен біріктірілген бензодиазепиндер (BZD) болып табылады. Ол жоғары мазасыздыққа қарсы, құрысуға қарсы, ұйқы қоздырғыш және антидепрессант қасиеттерге ие. Адиназоламды Джексон Б. Хестер жасаған, ол альпразоламның антидепрессант қасиеттерін күшейтуді көздеген, оны да өзі жасаған. Адиназолам ешқашан FDA бекітілімін алмаған және халыққа сатуға шығарылмаған; алайда, ол дизайнерлік препарат ретінде сатылған.
Реактивтілік
Адиназолам құрамында бірнеше реактивті бөліктер бар. Біріншісі – диметиламин, ол 6,30 pKa мәнімен шамалы негіздік және физиологиялық pH деңгейінде қосылыстың 5%-дан астамы протондалуына себеп болады. Үшінші дәрежелі амин белокпен байланысуда маңызды рөл атқаруы мүмкін, сутектік байланыстар құру қабілетімен және деметилдену арқылы метаболизмге түсу мүмкіндігімен. Диметиламин тотығу арқылы ыдырауға бейім, нәтижесінде N-десметиладиназолам түзіліп, бір метил тобы жоғалады. Тотығу арқылы диметилметанаминнің толық жоғалуы да мүмкін, бұл эстазоламның түзілуіне әкеледі. Екінші реактивті топ – 4-ші орындағы азот. Оның pKa мәні 5,09 болғандықтан, физиологиялық pH деңгейінен төмен pH деңгейінде ғана протондалады. Протондықтанғаннан кейін бұл топ сулы қосылуға бейім, нәтижесінде диазепин сақинасы ашылады. Содан кейін этиламин бөлінеді немесе сақина қайта жабылып, басқа құрылымдар пайда болады.
Синтез
Адиназоламды синтездеудің бір логикалық жолы – бензодиазепин прекурсорларының реакциясын жүргізу болып табылады. Hester және авторлар жасаған бір маршрут 7-хлор-2-гидразинил-5-фенил-3H-бензо[e][1,4]диазепиннен басталады. Алғашқыда N-фталимидоил-β-аланин, β-аланин мен фталь қышқылы ангидридінен in situ түзіледі. Ерітінді салқындатылып, карбонилдиимидазолмен өңделеді. Содан кейін 7-хлор-2-гидразинил-5-фенил-3H-бензо[e][1,4]диазепин ерітіндіге қосылады және бөлме температурасында 18 сағат бойы реакцияға түсуіне рұхсат етіледі. Процедурадан кейін этил ацетатты қолданып сольват жасалып, 2-(2-(8-хлор-6-фенил-4H-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион алынады. 2-(2-(8-хлор-6-фенил-4H-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-дионды 88% құмырсқа қышқылы және 37% сулы формальдегид ерітіндісімен (3:2 моль/моль) 100°C температурада 1 сағат бойы азот атмосферасында өңдеу, 2-(2-(4-(2-бензоил-4-хлорфенил)-5-(диметиламино)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этил)изоиндолин-1,3-дионның түзілуіне әкелді. Бұл кезеңде диазепин сақинасы ажырап, фталат тобы ауысады. Соңғы кезеңде гидразин гидратын 70°C температурада 1 сағат 30 минут бойы азот атмосферасында қолдану арқылы диазепин сақинасы қайта құрылып, адиназолам алынады. Адиназоламды синтездеудің тағы бір жолы – эстазолам арқылы, бұл процедураны Gall және авторлар жүзеге асырды. Синтез кезінде бис(диметиламино)метан ДМФ-да ерітіліп, 0°C-қа дейін салқындатылады. Содан кейін ерітінді ацетилхлоридпен ДМФ-да өңделіп, диметил(метилен)аммоний хлориді тұзы түзіледі. Ерітіндіге K2CO3 қосылып, содан кейін эстазоламның ДМФ ерітіндісі қосылады. Қоспа 60°C температураға 3 сағатқа дейін қыздырылып, өңдеуден кейін адиназолам алынады.
Пайдалануы мен мақсаты
Адиназолам негізінен оның анксиолитикалық қасиеттері үшін қолданылады. Кіріспеде айтылғандай, және молекулалық әсер ету механизмі бөлімінде түсіндіріледі, адиназолам бензодиазепиннің туындысы болып табылады, ол орталық жүйке жүйесіндегі ГАМК рецепторларына әсер етеді, ГАМК-тың тежегіш әсерін күшейтеді. Бұл тыныштандыратын әсерге алып келеді, сондықтан ол алаңдаушылық ауруларын, паникалық бұзылыстарды емдеуге және антидепрессант ретінде қолдануға жарамды. Амстердам және авторлардың мақаласында 43 амбулаториялық пациент қатысқан зерттеу жүргізілді, олар үлкен депрессияға қатысты диагностикалық критерийлерге сай келді. Пациенттер кездейсоқ түрде адиназолам немесе имипрамин қабылдауға бөлінді. Дозалар төзімділік пен қажеттілікке қарай түзетілді, апта сайынғы клиникалық бағалаулар және әртүрлі шкалалар қолданылды. Зерттеу көрсеткендей, адиназолам үлкен депрессияны емдеуде имипраминмен бірдей тиімді, сондай-ақ меланхолиялық депрессияны емдеуде де ұқсас тиімділік көрсетті. Адиназоламның ұйқысырау/седеция, ауыздың құрғауы, іш қату, көрудің нашарлауы, жүрек айну/құсу/диарея, нервоздық және бас ауруы сияқты жағымсыз әсерлері болды. Алайда, ұйқысырау/седециядан басқа, барлық жағымсыз әсерлер имипраминге қарағанда азырақ байқалды. Зерттеу адиназоламның тиімді терапиялық әсерлері бар перспективті балама болу мүмкін екенін көрсетеді, бірақ оның клиникалық сипаттамасын және қауіпсіздігін нақтылау үшін қосымша зерттеулер қажет.
Қолжетімділік
Адиназолам 1980 және 1990 жылдары антидепрессант ретінде әзірленді және тестіленді, бірақ бастапқы бағалау кезеңінен кейін зерттеулер мен сынақтар азайды. Оның фармакологиялық қасиеттерін одан әрі зерттеу туралы ақпарат шектеулі. 1990 жылдары АҚШ-тың Тағам және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) адиназоламды мақұлдамағандықтан, ол кеңінен медициналық қолданыстан шығарылды. Осы мақұлдамадан кейін адиназолам 2015 жыл шамасында қайта пайда болды, нарықта «дизайнерлік препарат» ретінде қолданыла бастады. Бұл статустың және функцияның өзгеруі медициналық емес жағдайларда қолданылуына қатысты сұрақтар тудырады. «Дизайнерлік препараттар» өзгертілген химиялық құрамы мен теріс пайдалануға бейімділігіне байланысты реттеуші органдар үшін көбінесе қиындықтар туғызады.
Жанама әсерлер
Адиназоламды қолданған кезде адамдар қысқа және ұзақ мерзімді түрлі жағымсыз әсерлерге тап болуы мүмкін. Алғашқыда, қысқа мерзімді жиі кездесетін жағымсыз әсерлерге ұйқышылдық, седация және жеңіл когнитивтік бұзылыстар жатады. Дозаны артық қолдану бұлшық әлсіздігін, атаксияны, сөйлеу қиындығын және әсіресе балаларда парадоксалдық қозғыштықты, сондай-ақ рефлекстердің төмендеуін, сананың шатыруын және ауыр жағдайларда команы тудыруы мүмкін. Адамдар арасында жүргізілген зерттеуде адиназоламның (30 мг және 50 мг) диазепам, лоразепам және плацебомен салыстырғандағы субъективті әсерлері мен қанағаттанбау мүмкіндігі адиназоламның ең көп "психикалық және физикалық седацияны" және ең көп "психикалық жағымсыздықты" тудыратынын көрсетті. Ұзақ мерзімде адиназоламды ұзақ қолдану толеранттылықтың дамуына әкелуі мүмкін, сондықтан бірдей терапиялық әсерге жету үшін жоғары дозалар қажет болуы мүмкін. Осылайша, дозаны арттыру жағымсыз әсерлер мен ықтимал асқынулар қаупін арттыруы мүмкін. Адиназоламды ұзақ уақыт қолдану тәуелділік мүмкіндігін де қамтиды, онда адамдар психологиялық және физикалық тұрғыдан мазасыздық белгілерін басқару үшін препаратқа тәуелді болуы мүмкін. Тәуелділік маңызды қиындықтар тудырады, себебі дозаны тез азайту абстиненттік синдромды тудыруы мүмкін, қайта оралатын мазасыздық пен ұйқысыздықтан бастап, ұстамалар сияқты ауыр көріністерге дейін. Сонымен қатар, адиназоламды ұзақ уақыт қолдану когнитивтік бұзылуға әкелуі мүмкін, бұл жадқа, назарға және жалпы когнитивтік функцияларға әсер етеді. Адиназоламның ГАБАА рецепторына жоғары байланыстығы бар, бірақ оның метаболиттері [3H]флунитразепамның (радиомаркировкаланған) байланысын 20-40 есеге дейін тежеуге қабілетті. Адиназоламның немесе басқа бензодиазепиндердің байланысуы бензодиазепин рецепторларында конформациялық өзгерістерді тудырады, бұл ГАБА-ға байланыстылығын арттырады, нәтижесінде нейрондық белсенділік төмендейді. Нейрондық белсенділіктің төмендеуі байқалған клиникалық әсерлерді түсіндіреді. Бензодиазепиндердің әртүрлі фармакологиялық қасиеттері олардың α-суббұрындыларының әртүрлілігіне байланысты болуы мүмкін. α1-суббұрындысы седативтік, антероградты амнезиялық және құрысуға қарсы әсерлер үшін қажет; ал α2-суббұрындысымен анксиолитикалық әсерлер және миорелаксантты әсерлер GABAA рецепторлары арқылы жүзеге асырылады, олар α2, α3 және α5 суббұрындыларын қамтиды. Адиназоламның немесе басқа бензодиазепиндердің байланысуы хлорид иондарының ағынын арттырады, соның салдарынан мембраналық потенциалдың поляризациясын арттырады. Негізгі метаболиті – N-десметиладиназолам. НДМАД бензодиазепин рецепторларына алдынғысына қарағанда 25 есе жоғары байланысты, бұл пероральді түрде қолданғаннан кейін бензодиазепинге ұқсас әсерлерге себеп болады. 1986 жылғы тамыз айында жарияланған осы журналда Сетхи, Фрэнсис және Дэй проадифеннің N-десметиладиназоламның түзілуін тежегенін хабарлады. Адиназоламды жұтқаннан кейін ол негізінен N-деалкилдену арқылы бауыр және ішек жолдары арқылы метаболизденеді. Адиназолам ішек арқылы қабылдағаннан кейін ішек және бауыр арқылы белсенді метаболитке айналуы мүмкін, өйткені бұл препарат CYP3A4 субстраты болып табылады, бірақ бауыр метаболизмінен бұрын ішек метаболизмі маңызды рөл атқарады. CYP3A4 – ішек пен бауырдағы фермент, ол дәрілік заттардың метаболизмінде маңызды рөл атқарады. Сондықтан, адиназоламның ішек метаболизмін зерттеу осы заттың жалпы фармакологиясын түсіну үшін де маңызды. Бірнеше зерттеулерге сәйкес, адиназоламның негізгі метаболиттері, сондай-ақ цитохром P450 ферменттері, мысалы CYP3A4 катализдейтін окистендіру реакцияларын қамтитын 1-фазалық метаболиттер деп аталатын моно-N-десметиладиназолам (белсенді метаболит) және (N,N-ди)десметиладиназолам болып табылады. Моно-N-десметиладиназолам адиназоламның трансформациясы арқылы пайда болады, онда азотқа қосылған метил тобы N-деалкилдену арқылы алынып тасталады, ал бұл белсенді метаболит одан әрі десметиладиназоламға метаболизденеді, онда тағы бір метил тобы алынып тасталады және сутегі атомымен алмастырылады. Десметиладиназоламның деаминациялануы аралық метаболиттің пайда болуына әкеледі, ол альфа-гидроксилану арқылы альфа-гидроксиалпразоламға немесе бүйір тізбектің бөлінуі арқылы эстазоламға айналады, бұл аз мөлшердегі метаболиттер. Адиназолам мен оның метаболиттерінің метаболизмі.