Введение
Триазолобензодиазепинный препарат
Адиназолам (продается под торговой маркой Deracyn) — это транквилизатор класса триазолобензодиазепинов (TBZD), представляющих собой бензодиазепины (BZD) с присоединенным триазольным кольцом. Он обладает анксиолитическими, противосудорожными, седативными и антидепрессивными свойствами. Адиназолам был разработан Джексоном Б. Хестером, который стремился усилить антидепрессивные свойства альпразолама, который он также разработал. Адиназолам никогда не был одобрен FDA и не поступал в открытую продажу; однако он продавался как дизайнерский наркотик.
Реактивность
Адиназолам содержит несколько реакционноспособных фрагментов в своей структуре. Первый – диметиламин, который является умеренно основным, с pKa 6,30, что приводит к протонированию более 5% соединения при физиологическом pH. Третичный амин также может играть важную роль в связывании с белками благодаря способности образовывать водородные связи и, вероятно, является мишенью для метаболизма посредством деметилирования. Диметиламин также неустойчив к окислительному разложению, в результате чего происходит потеря одной метильной группы с образованием N-десметиладиназолама. Возможна также потеря всего диметилметиламина посредством окислительного распада с образованием эстазолама. Вторая реакционноспособная группа – это азот в 4-м положении. С pKa 5,09 он протонируется только при значениях pH ниже физиологического. После протонирования группа неустойчива к гидратации, что приводит к раскрытию диазепинового кольца. Впоследствии происходит отщепление этиламина или повторное замыкание кольца, в результате чего образуются другие структуры.
Синтез
Один из логических способов синтеза адиназолама – реакция с использованием прекурсоров бензодиазепинов. Один из путей, предложенный Hester et al., начинается с 7-хлоро-2-гидразинил-5-фенил-3H-бензо[e][1,4]диазепина. Сначала N-фталимидоил-β-аланин образуется in situ из β-аланина и фталевого ангидрида. Раствор охлаждают и обрабатывают карбонилдиимидазолом. Затем к раствору добавляют 7-хлоро-2-гидразинил-5-фенил-3H-бензо[e][1,4]диазепин и оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого проводят обработку с образованием сольвата этилацетата, в результате чего получается 2-(2-(8-хлоро-6-фенил-4H-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион. Последующая обработка 2-(2-(8-хлоро-6-фенил-4H-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона раствором 88% муравьиной кислоты и 37% водного формальдегида (3:2 моль/моль) при 100 °C в течение 1 часа в атмосфере азота приводит к образованию 2-(2-(4-(2-бензоил-4-хлорфенил)-5-(диметиламино)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона. На этом этапе происходит разрыв диазепинового кольца и перенос фталата. На последнем этапе диазепиновое кольцо восстанавливается с использованием гидразингидрата при 70 °C в течение 1 часа 30 минут в атмосфере азота, что приводит к образованию адиназолама. Другой путь синтеза адиназолама – через эстазолам, как это выполнили Gall et al. В процессе синтеза бис(диметиламино)метан растворяют в ДМФА и охлаждают до 0 °C. Затем раствор обрабатывают ацетилхлоридом в ДМФА, образуя диметил(метилен)аммоний хлорид. Далее в раствор добавляют K2CO3, а затем раствор эстазолама в ДМФА. Смесь нагревают до 60 °C в течение 3 часов, после чего, в результате обработки, получают адиназолам.
Использование и цель
Адиназолам в основном используется благодаря своим анксиолитическим свойствам. Как упоминалось во Введении и будет более подробно описано в разделе «Молекулярный механизм действия», адиназолам является производным бензодиазепина, он воздействует на ГАМК-рецепторы в центральной нервной системе, усиливая ингибирующее действие ГАМК. Это приводит к успокаивающему эффекту, что делает его подходящим для лечения тревожных расстройств, панических расстройств и в качестве антидепрессанта. В статье Amsterdam et al. было проведено исследование с участием 43 амбулаторных пациентов, соответствующих диагностическим критериям для тяжелой депрессии. Пациенты были рандомизированы для получения либо адиназолама, либо имипрамина. Дозировки препаратов корректировались в зависимости от переносимости и потребностей, с еженедельными клиническими оценками и обследованиями с использованием различных шкал. Было установлено, что адиназолам был столь же эффективен, как имипрамин, в лечении тяжелой депрессии, с сопоставимой эффективностью при меланхолической депрессии. Адиназолам вызывал некоторые побочные эффекты, такие как сонливость/седация, сухость во рту, запор, нечеткость зрения, тошнота/рвота/диарея, нервозность и головные боли. Однако, за исключением сонливости/седации, все они проявлялись реже, чем при приеме имипрамина. Исследование предполагает, что адиназолам может быть перспективной альтернативой с потенциальными терапевтическими преимуществами, но для уточнения его клинического профиля и безопасности необходимы дальнейшие исследования.
Доступность
Адиназолам был разработан и испытан как антидепрессант в 1980-х и 1990-х годах, но после первоначального периода оценки исследования и тестирование прекратились. Информации о дальнейших исследованиях его фармацевтических свойств крайне мало. Отказ FDA в регистрации адиназолама в 1990-х годах привел к тому, что он не стал использоваться в медицинской практике. После этого отказа адиназолам вновь появился около 2015 года, распространяясь на рынке как дизайнерский наркотик. Это изменение статуса и назначения вызывает вопросы о его применении вне медицинских целей. Дизайнерские наркотики часто создают проблемы для регулирующих органов из-за их измененного химического состава и склонности к злоупотреблению.
Побочные эффекты
При использовании адиназолама у людей могут возникнуть различные побочные эффекты, как краткосрочные, так и долгосрочные. Вначале, распространенные побочные эффекты в краткосрочной перспективе могут включать сонливость, седацию и легкие когнитивные нарушения. Передозировка может привести к мышечной слабости, атаксии, дизартрии и, особенно у детей, парадоксальному возбуждению, а также к уменьшению рефлексов; в более тяжелых случаях может возникнуть спутанность сознания и кома. Исследование на людях, сравнивающее субъективные эффекты и потенциал злоупотребления адиназоламом (30 мг и 50 мг) с диазепамом, лоразепамом и плацебо, показало, что адиназолам вызывает наибольшее "психическое и физическое успокоение" и наибольший "психический дискомфорт". В долгосрочной перспективе длительное применение адиназолама может привести к развитию толерантности, при которой для достижения тех же терапевтических эффектов требуются более высокие дозы. Следовательно, увеличение дозы может повысить риск побочных эффектов и возможных осложнений. Длительное использование адиназолама также несет в себе возможность развития зависимости, когда люди могут стать психологически и физически зависимыми от лекарства для купирования симптомов тревоги. Зависимость представляет собой серьезную проблему, поскольку быстрое снижение дозы может вызвать симптомы отмены, начиная от тревоги и бессонницы, до более серьезных проявлений, таких как судороги. Кроме того, длительное применение адиназолама может привести к когнитивным нарушениям, влияющим на память, концентрацию и общую когнитивную функцию. Адиназолам обладает высоким аффинитетом к рецептору GABAA, однако его метаболиты в 20–40 раз более эффективно ингибируют связывание [3H]флунитразепама (используемого в качестве радиолиганда). Связывание адиназолама или других бензодиазепинов действует как агонист, вызывая конформационное изменение в бензодиазепиновом рецепторе, что увеличивает аффинность к ГАМК и, в свою очередь, снижает нейронную активность. Это снижение нейронной активности объясняет наблюдаемые клинические эффекты. Различные фармакологические свойства бензодиазепинов можно объяснить разнообразием α-субъединиц. α1-субъединица необходима для седативного, антероградного амнезического и противосудорожного действия; анксиолитический эффект и миорелаксация опосредуются рецепторами GABAA, содержащими α2, α3 и α5-субъединицы. Связывание адиназолама или других бензодиазепинов увеличивает приток ионов хлора и, следовательно, повышает поляризацию мембранного потенциала. Основным метаболитом является N-десметиладиназолам. NDMAD имеет приблизительно в 25 раз более высокую аффинность к бензодиазепиновым рецепторам по сравнению со своим предшественником, что объясняет бензодиазепиноподобный эффект после перорального введения. В августовском выпуске этого же журнала в 1986 году Сетти, Фрэнсис и Дей сообщили, что проадифен ингибирует образование N-десметиладиназолама. Адиназолам после приема внутрь в основном метаболизируется путем N-деалкилирования печеночным и кишечным путями. Адиназолам может подвергаться кишечной и печеночной конверсии в свой активный метаболит после перорального приема, поскольку этот препарат является субстратом CYP3A4, хотя кишечный метаболизм играет значительную роль до печеночного метаболизма. CYP3A4 – это фермент в кишечнике и печени, играющий важную роль в метаболизме лекарств. Поэтому изучение кишечного метаболического пути адиназолама также важно для понимания общей фармакологии этого вещества. Согласно нескольким исследованиям, основными метаболитами адиназолама, также известными как метаболиты фазы 1, которые включают окислительные реакции, катализируемые ферментами цитохрома P450, такими как CYP3A4, являются моно-N-десметиладиназолам (активный метаболит) и (N,N-ди)десметиладиназолам. Моно-N-десметиладиназолам образуется в результате трансформации адиназолама, при которой метильная группа, присоединенная к азоту, удаляется путем N-деалкилирования, и этот активный метаболит далее метаболизируется в десметиладиназолам, где другая метильная группа удаляется и заменяется атомом водорода. Дезаминирование десметиладиназолама приводит к образованию промежуточного метаболита, который подвергается альфа-гидроксилированию с образованием альфа-гидроксиалпразолама или расщеплению боковой цепи с образованием эстазолама, которые являются незначительными метаболитами. Метаболизм адиназолама и его метаболитов.