Кіріспе

Бензодиазепин дәрісі

• 4 гидроксиалпразолам
• бета-гидроксиалпразолам
| басталуы = 20~60 минут
| жартылай шығарылу уақыты = толық босату: 11~13 сағат. Альпразолам көбінесе қылықсыздық ауруларын, әсіресе паникалық және жалпы қылықсыздық ауруларын (GAD) басқару үшін тағайындалады. Альпразолам әдетте ауыз жолымен қабылданады. Көбінесе байқалатын жанама әсерлерге ұйқышылдық, депрессия немесе сезімдердің басылуы, моторлық дағдылардың жеңілден ауырға дейін төмендеуі, ішек қыбылу, танымдық қабілеттердің нашарлауы немесе төмендеуі, сондай-ақ ояқтық немесе айнала-қоршаған ортаның немесе тіпті мінез-құлқының жалпы хабардарлығының төмендеуі, ауыздың құрғақтығы (жеңіл), жүрек соғу жылдамдығының төмендеуі, жалпы орталық нерв жүйесінің қызметін басу (физиологиялық күштің керісі), шешім қабылдау қабілетінің нашарлауы (әдетте терапиялық дозадан жоғары дозаларда), жадтың қалыптасуының маргиналдыдан ауырға дейін төмендеуі, жаңа ақпаратты өңдеу қабілетінің төмендеуі, сондай-ақ дозаға байланысты жартылай немесе толық амнезия (антероградты амнезия) жатады. Альпразоламды пайдалануды күрт тоқтату жағдайында препаратты тоқтату синдромы пайда болуы мүмкін. 1971 жылы патенттелген және 1981 жылы АҚШ-та медициналық қолдануға бекітілген. Альпразолам – IV тізімге кіретін бақыланатын зат және жиі қолданылатын есірткі. Ол жалпы қолданыстағы дәрі ретінде қол жетімді.

Медициналық қолданыстар

Альпразоламды көлікке байланысты емес алаңдаушылық, паникалық бұзылыстар және химиотерапия салдарынан туындаған жүрек ауруын емдеу үшін қолданады. Көптеген деректер паникалық бұзылыстарды емдеуде альпразоламның тиімділігі 4-10 аптаға дейін сақталады екенін көрсетеді. Дегенмен, паникалық бұзылысы бар адамдарға 8 айға дейін ем жасалған, тиімділігінің жоғалғаны байқалмаған. 2023 жылғы мета-талдау, альпразоламның ұзартылған шығарылымын паникалық бұзылысқа қарсы қолдануға қатысты FDA-ға ұсынылған жарияланған және жарияланбаған реттеуші зерттеулерде, бес клиникалық сынақтың тек біреуі ғана оң нәтиже көрсеткен (20%), ал қалғандары тиімді емес екенін көрсеткен. Жарияланған әдебиетте оң нәтиже берген үш сынақ жарияланған (100%), бірақ олардың тек біреуі ғана нақты оң нәтиже көрсеткен, ал қалған екеуі дұрыс емес көрсетілген. Бір зерттеуде альпразоламды ұзақ мерзімге, жоғары дозада қолданған кейбір пациенттерде қайтымды депрессия дамыған. АҚШ-та альпразолам жалпы алаңдаушылық және паникалық бұзылыстарды, агорафобиямен немесе онсыз емдеу үшін мақұлданған. Альпразоламды миастения гравис, жіті тар бұрышты глаукома, бауыр циррозы сияқты ауыр бауыр жетіспеушілігі, ауыр ұйқы апноэсі, бұрыннан бар тыныс депрессиясы, айқын нейромыстық тыныс алу бұзылысы, жіті өкпе жетіспеушілігі, созылмалы психоз, гиперсезімталдық, альпразоламға немесе басқа бензодиазепиндерге аллергия, және шекаралық жекелік бұзылысы бар адамдарда қолданудан аулақ болу керек немесе медициналық мамандар мұқият бақылауы тиіс, себебі ол өзіне зиян келтіру және бақылау жоғалту қаупін тудыруы мүмкін. Барлық орталық нерв жүйесін басатын препараттар сияқты, альпразолам да қалыпты дозадан артық мөлшерде қолданғанда, әсіресе препаратқа дағдыланбаған адамдарда, ес-сенімділік деңгейін күрт төмендетіп, ұйқышылдықты арттыруы мүмкін.

Тамақ пен дәрілік заттардың өзара әсері

Алпразолам негізінен CYP3A4 арқылы метаболизденеді. CYP3A4 ингибиторларын (симметидин, эритромицин, норфлюоксетин, флувоксамин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, пропоксифен және ритонавир) бірге қолдану альпразоламның бауырдағы клиренсін баяулатып, оның жинақталуына және жанама әсерлерінің күшеюіне алып келуі мүмкін. Имипрамин мен дезипраминнің альпразолам таблеткаларымен бірге қолданылуы орташа есеппен тиісінше 31% және 20% арттырады. Алкоголь – ең көп кездесетін өзара әсерлесулердің бірі; алкоголь мен альпразоламды бірге қабылдау бір-біріне күшейткіш әсер етеді, бұл терең ұйқыға шалу, мінез-құлықтың өзгеруі және улануға себеп болуы мүмкін. Алкоголь мен альпразоламды неғұрлым көп қолданса, өзара әсерлесу соғұрлым нашарлайды. Гиперкум туысына жататын өсімдіктер, оның ішінде ақ жуа, керісінше альпразоламның плазмадағы деңгейін төмендетіп, оның емдік тиімділігін азайтуы мүмкін.

Жүктілік және бала емізу

Бензодиазепиндер плацента арқылы ұрыққа өтеді, ұрыққа сіңеді, сондай-ақ ана сүтімен шығарылады. Жүктіліктің соңғы триместрінде қолдану ұрықта дәріге тәуелділік пен туғаннан кейінгі кезеңде абстиненциялық синдромға, сондай-ақ нәрестеде бұлшық әлсіздігіне және тыныс алу проблемаларына әкелуі мүмкін. Дегенмен, бензодиазепиндерді ұзақ мерзім бойы қолданушыларда, тератогенез қаупіне байланысты күрт тоқтату, қанағаттандырылмаған абстиненциялық синдромға және негізгі психикалық денсаулық мәселесінің күрт күшеюіне жоғары риск тудырады. Психотроптық препараттарды, оның ішінде бензодиазепиндерді күрт тоқтату салдарынан спонтанды түсіктер де болуы мүмкін.

Өте көп дозалау

Ұсынылатын ең жоғары тәуліктік доза – 10 миллиграмм. Алпразоламның шамадан тыс дозада қолданылуы орталық нерв жүйесінің (ОНЖ) күшті басуына алып келеді. Басқа мамандар пациенттерде де, медициналық емес қолданушыларда да теріс пайдалану мен тәуелділік қаупі бар екенін, ал қысқа жартылай өмір мерзімі мен әсер етудің жылдам басталуы теріс пайдалану қаупін арттыратынын айтады. Алпразолам, басқа бензодиазепиндер сияқты, GABAA (гамма-аминосүтті қышқыл) рецепторларының белгілі бір участаларына байланысады. Осы участарға, бензодиазепин рецепторлары деп аталатындарға байланысқанда, ол GABAA рецепторларының және, демек, GABA-ергиялық нейрондардың әсерін өзгертеді. Қолдануды тоқтату және кері реакциялар жиі кездеседі және қолдануды тоқтату кезінде жағымсыз әсерлерді азайту үшін дозаны біртіндеп төмендетуді қажет етеді. Егер препарат ұсынылғаннан жоғары дозада қолданылса немесе адам денеге төмен дозалық режимге бейімделуге мүмкіндік бермей, дәріні қабылдауды тоқтатса, қолдануды тоқтату реакцияларының пайда болу ықтималдығы артады. 1992 жылы Ромах және әріптестері дозаны арттырудың ұзақ мерзімді алпразолам қолданушыларға тән емес екенін және ұзақ мерзімді алпразолам қолданушылардың көпшілігі бастапқы тұрақты қолдану үлгісін қажет болған кезде ғана симптомдарды бақылауға ауыстыратынын хабарлады. Алпразоламды қолдануды тоқтатудың жиі кездесетін белгілеріне әлсіздік, шаршаңқылық, ұйқысыздық, тахикардия, бас қысылуы және бас айналуы жатады. Күніне 4 мг-дан артық мөлшерде қабылдау тәуелділікке әкелуі мүмкін. Бұл препаратты күрт тоқтату немесе жылдам дозаны төмендету кезінде, кейбір жағдайларда, құрысуларға және Datura антихолинергиялық тропан алкалоидтарының (скополамин және атропин) тудырғандарына ұқсас айқын сананың шатыруына әкелуі мүмкін. Бұл препаратты тоқтату қайталанған алаңдаушылық деп аталатын реакцияны тудыруы мүмкін. 1983 жылғы зерттеуде, 8 айдан кем уақыттан кейін ұзақ әрекет ететін бензодиазепиндерді қабылдауды кенеттен тоқтатқан пациенттердің тек 5%-ы ғана қолдануды тоқтату белгілерін көрсетсе, 8 айдан астам қабылдағандардың 43%-ында олар байқалды. Алпразоламды, қысқа әрекет ететін бензодиазепин, сегіз апта қабылдаған пациенттердің 65%-ында елеулі қайталанған алаңдаушылық пайда болды. Бұл ескі бензодиазепиндердің кейбіреулері өзінен-өзі дозаны төмендетуге бейім. Бензодиазепиндер диазепам және оксазепам альпразолам, темазепам немесе лоразепамға қарағанда азырақ қолдануды тоқтату реакцияларын тудырады. Алпразоламның дозасын төмендету кезінде психологиялық немесе физикалық тәуелділік қаупін және бензодиазепин қолдануды тоқтату белгілерінің ауырлығын анықтайтын факторлар: қолданылған доза, қолдану ұзақтығы, дозалау жиілігі, жеке тұлғаның ерекшеліктері, бұрын тәуелділікпен байланысты препараттарды (алкоголь немесе басқа да седативтік гипнотикалық препараттарды) қолдану, тәуелділікпен байланысты препараттарды қазіргі уақытта қолдану, басқа қысқа әрекет ететін, жоғары тиімді бензодиазепиндерді қолдану және қолдануды тоқтату әдісі. Алпразолам – гамма-аминосүтті қышқылының (GABA) А типіндегі рецепторының оң аллостериялық модуляторы. Рецептормен байланысқанда, ГАМК әсері күшейеді, бұл мидағы нейрондарды тежеуге алып келеді. Бұл алаңдаушылықты азайту, бұлшықеттерді босаңсыту, антидепрессанттық және құрысуға қарсы әсерлерге әкеледі. Алпразоламның орталық нерв жүйесіндегі белсенділігі дозаға байланысты. Бұл құрылымына триазол сақинасы қосылған бензодиазепин. Бензодиазепин ретінде алпразолам GABAA бензодиазепин рецепторлық учаскесіне байланысу арқылы және оның функциясын өзгерту арқылы әртүрлі терапиялық және жағымсыз әсерлерді тудырады; GABA рецепторлары мидағы ең көп таралған тежегіш рецептор болып табылады. GABA химиялық және рецептор жүйесі альпразоламның нерв жүйесіне тежегіш немесе тыныштандыратын әсерін қамтамасыз етеді. Алпразоламның хлорид иондарының арнасы – GABAA рецепторына байланысуы ГАМК нейротрансмиттерінің әсерін күшейтеді. ГАМК GABAA рецепторымен байланысқанда арна ашылады және хлорид жасушаға кіреді, бұл оны деполяризацияға төзімді етеді. Сондықтан альпразолам синапстық берілуді басаңдатады, алаңдаушылықты азайтады. GABAA рецепторы 19 мүмкін суббөлімнен 5-тен тұрады, ал әртүрлі суббөлімдерден құралған GABAA рецепторларының әртүрлі қасиеттері, мидың әртүрлі жерлері және, ең маңыздысы, бензодиазепиндерге қатысты әртүрлі белсенділігі бар. Алпразолам және триазолам сияқты триазолбензодиазепиндер, құрылымына триазол сақинасы қосылған, антидепрессанттық қасиеттерге ие болып көрінеді. Бұл, мүмкін, олардың трициклді антидепрессанттармен ұқсастығына байланысты, өйткені оларда диазепин сақинасына қосылған екі бензол сақинасы бар. Алпразолам гипоталамус-гипофиз-бүйрек безі осінің айқын басуын тудырады. Алпразоламның терапиялық қасиеттері басқа бензодиазепиндерге ұқсас және алаңдаушылықты басу, құрысуға қарсы, бұлшықеттерді босаңсыту, ұйқыға көмектесу және есте сақтау қабілетін жоғалту сияқтыларды қамтиды; алайда, ол негізінен алаңдаушылықты басу үшін қолданылады. Лоразепаммен салыстырғанда альпразолам беру стриаттағы сыртқы дофамин D1 және D2 концентрацияларының статистикалық мағыналы жоғарылауына әкеледі деп көрсетілген.

Фармакокинетика

Алпразолам ауыз арқылы қабылданады және жақсы сіңіріледі – альпразоламның 80% қан сарысуындағы ақуыздарға (көбінесе альбуминге) байланысады. Альпразоламның концентрациясы бірден екі сағат ішінде ең жоғары деңгейге жетеді. Ол хлороформда сәл еруге қабілетті, спиртте жақсы ериді, ацетонда сәл ериді және суда ерімейді. Оның балқу температурасы – .

Синтез

Алпразоламды синтездеу үшін триазоламды синтездеуге қолданылатын әдіспен бірдей әдіс қолданылуы мүмкін, бірақ бастапқы зат ретінде 2-амино-5-хлорбензофенон пайдаланылады. Дегенмен, 2,6-дихлор-4-фенилхинолиннен басталатын және гидразинмен реакцияласып 6-хлор-2-гидразино-4-фенилхинолин беретін, оңайрақ синтез әдісі ұсынылған. Қоспаны триэтил ортоацетатпен қайнату триазол сақинасының түзілуімен циклденуге алып келеді. Содан кейін өнім ацетон ерітіндісінде периодты және рутений диоксидінің қатысуымен тотығуға ұшырайды, нәтижесінде 2-[4-(3'-метил-1,2,4-триазол)]-5-хлорбензофенон пайда болады. Формальдегидпен оксиметилдеуден кейін алынған өнім фосфор трибромидімен өңделеді, соның нәтижесінде 2-[4-(3'-метил-5'-бромметил-1,2,4-триазол)]-5-хлорбензофенон алынады. Бром атомын аммиакпен алмастыру арқылы алпразолам триазолобензофеноны түзіледі, одан кейін алпразолам алу үшін молекулааралық гетероциклдеу жүзеге асырылады.

Альпразоламның түрлері

Алпразоламның тұрақты шығарылатын және ауызша ыдырайтын таблеткалары 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг және 2 мг таблеткалар түрінде қолжетімді. Алайда, АҚШ-та есірткіні пайдаланудан емделушілердің сипаттамаларын жыл сайын жинақтап отыратын Емдеу эпизодтық деректер жиынтығының (TEDS) нәтижелеріне сүйенсек, «бастапқы транквилизатор» (бензодиазепин түрлерін қоса алғанда) қолдануға байланысты жағдайлар 1992 жылдан 2002 жылға дейін 79%-ға өсті, бұл бензодиазепиндердің теріс пайдаланылуының артуы мүмкін екенін көрсетеді. АҚШ-тағы Ауруларды бақылау және алдын алу орталықтары (CDC) 2004 және 2008 жылдар аралығында бензодиазепиннің медициналық емес қолданылуымен байланысты шұғыл жәрдемге жүгіну санының 89%-ға өскенін хабарлады. Альпразолам – АҚШ-та ең көп тағайындалатын және теріс пайдаланылатын бензодиазепиндердің бірі. АҚШ-тың Есірткіге қарсы күрес және психикалық денсаулық сақтау басқармасы жүргізген кең ауқымды зерттеуде бензодиазепиндердің кең таралғандығына байланысты ең көп қолданылатын дәрілік препараттар болып табылатыны және ауруханалардың шұғыл және жедел жәрдем бөлімдеріне жүгінудің барлық жағдайларының 35%-ын құрайтыны анықталды. Бензодиазепиндерді ерлер де, әйелдер де бірдей деңгейде теріс мақсатта пайдаланады. Есепте альпразоламның ең көп таралған бензодиазепин екені, одан кейін клоназепам, лоразепам және диазепам екені көрсетілді. 2004 және 2006 жылдар аралығында бензодиазепинге байланысты шұғыл жәрдем бөліміне жүгіну саны 36%-ға өсті. Күшті депрессанттарды бірнеше препаратпен бірге қолдану денсаулыққа ең жоғары қауіп төндіреді, өйткені дозадан асып кету мүмкіндігі артады, бұл өлімге әкелетін тыныс алудың тоқтауына себеп болуы мүмкін. 1990 жылғы зерттеуде диазепамның басқа бензодиазепиндерге қарағанда теріс пайдалануға бейімділігі жоғары екені және кейбір деректер альпразолам мен лоразепамның осы жағынан диазепамға ұқсас екенін көрсетеді. Альпразоламды инъекциялау туралы хабарлар бар, бұл қан тамырларына зиян келтіруге, қан тамырларының бітелуіне (эмболизация) және бұлшықет тінінің ыдырауына (рабдомиолиз) әкелуі мүмкін. Альпразолам суда нашар ериді – суға ұнтақталғанда толық еритін жоқ (pH 7 кезінде 40 мкг/мл H2O). Сондай-ақ, альпразоламды мұрынға шашу арқылы қолдану туралы да мәліметтер бар. Дозаның төмен салмағына байланысты, бір жағдайда альпразолам ЛСД сияқты блоттер қағазына таратылған. Альпразоламды және басқа бензодиазепиндерді теріс пайдалану когнитивтік бұзылуларға әкелуі мүмкін. Альпразолам әдетте алға бағытталған амнезияны (жаңа оқиғаларды еске түсіре алмау) тудырады, бірақ Панджаби университетінің Фармацевтикалық ғылымдар және дәрі-дәрмектерді зерттеу кафедрасы жүргізген егешқұстардағы зерттеу альпразоламның кері амнезияны (амнезияға дейінгі оқиғаларды еске түсіре алмау) тудыруы мүмкін екенін анықтады. 2016 жылғы зерттеуде «альпразоламды ұзақ уақыт қолдану есте сақтау қабілетіне әсер етеді, бірақ назар және психомоторлық өнімділік өзгермейді» деп көрсетілді. 2016 жылғы рандомизацияланған бақыланатын сынақ «жалпы алғанда, бензодиазепиннің ұзақ мерзімді қолданушылары оны тоқтату кезінде толыққанды танымдық жағдайда болмауы мүмкін» деп мәлімдеді.

Танымал мәдениет

Алпразоламға арнайы атаулар географиялық орналасуына қарай өзгешеленеді. Көбінесе қолданылатын атаулардың кейбіреуі – "Xanax" саудалық атауының өңделген түрі, мысалы, Xannies (немесе Xanies) және Zannies-тің дыбыстық сәйкестігі; олардың дәрілік тобына сілтемелер, мысалы, бензодиазепиндер немесе баяулатушылар; немесе олардың пішіні мен түсіне қатысты айтылатын сөздер (көбінесе тікбұрышты, тесілген таблетка немесе сопақ пішіндес таблетка): таяқшалар, баспалдақтар, Xanbars, Xans, Z таяқшалары, тұтқалар, бұршақтар, футбол пішіндес таблеткалар, тақталар, жоталар, таяқтар, көк түсті таблеткалар немесе көк футбол пішіндес таблеткалар. 2022 жылғы "Таблеткаларыңды іш: Ксанакс" фильмі осы препараттың тарихы мен қолданылуына шолу ұсынады.