Алпразолам: описание, применение и побочные эффекты

Введение

Бензодиазепиновые препараты

• 4-гидроксиалпразолам
• бета-гидроксиалпразолам
| начало действия = 20~60 минут
| период полувыведения = полное высвобождение: 11~13 часов. Альпразолам наиболее часто назначают для лечения тревожных расстройств, особенно панического расстройства и генерализованного тревожного расстройства (ГТР). Альпразолам обычно принимают перорально (внутрь). Распространенные побочные эффекты включают сонливость, депрессию или притупление эмоций, легкое или выраженное снижение двигательных навыков, икоту, снижение когнитивных функций, а также снижение бодрости или общего осознания окружающей обстановки и даже поведения, сухость во рту (незначительную), снижение частоты сердечных сокращений, подавление (физиологическое ингибирование) общей активности центральной нервной системы (противоположно физиологическому возбуждению), нарушение способности к принятию решений (обычно при дозах выше терапевтических), от незначительного до выраженного снижения способности к формированию памяти, снижение способности к обработке новой информации, а также частичную или полную амнезию (антероградную амнезию) в зависимости от дозы. Синдром отмены может возникнуть при резком прекращении приема альпразолама. Препарат был запатентован в 1971 году и одобрен для медицинского применения в США в 1981 году. Альпразолам относится к веществам, контролируемым по Списку IV, и часто используется в целях злоупотребления. Он доступен в виде генерических лекарственных средств.

Медицинское применение

Алпразолам используется для лечения тревожных расстройств, панических расстройств и тошноты, вызванной химиотерапией. Большинство данных свидетельствуют о том, что эффективность алпразолама при лечении панического расстройства сохраняется лишь в течение четырех-десяти недель. Однако, пациенты с паническим расстройством получали лечение в открытом режиме до восьми месяцев без видимой потери эффективности. Мета-анализ опубликованных и неопубликованных регуляторных исследований алпразолама пролонгированного действия, представленных в FDA в 2023 году, показал, что положительный результат эффективности был достигнут только в одном из пяти клинических исследований (20%), в то время как остальные оказались отрицательными и не продемонстрировали эффективности. В опубликованной литературе было опубликовано три исследования с положительными результатами (100%), но из них только одно действительно было положительным, а остальные два были признаны некорректно интерпретированными как положительные. В одном исследовании у некоторых пациентов, длительно принимавших алпразолам в высоких дозах, развилась обратимая депрессия. В США алпразолам показан для лечения генерализованного тревожного расстройства и панического расстройства с или без агорафобии. Алпразолам следует избегать или тщательно контролировать медицинскими специалистами у пациентов с миастенией гравис, острой узкоугольной глаукомой, тяжелыми нарушениями функции печени, такими как цирроз, тяжелым апноэ во сне, преходящей депрессией дыхания, выраженными нервно-мышечными респираторными нарушениями, острой дыхательной недостаточностью, хроническим психозом, гиперчувствительностью, аллергией на алпразолам или другие бензодиазепины, а также при пограничном расстройстве личности, поскольку он может спровоцировать суицидальные мысли и потерю контроля. Как и все депрессанты центральной нервной системы, алпразолам в дозах, превышающих обычные, может вызвать значительное снижение уровня бодрствования и усиление сонливости, особенно у лиц, не знакомых с его действием.

Взаимодействие с пищей и лекарствами

Алпразолам в основном метаболизируется посредством CYP3A4. Комбинированное применение ингибиторов CYP3A4, таких как циметидин, эритромицин, норфлуоксетин, флувоксамин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, пропоксифен и ритонавир, замедляет печеночный клиренс алпразолама, что может привести к его накоплению и увеличению выраженности побочных эффектов. При одновременном применении с таблетками алпразолама сообщалось об увеличении средней концентрации имипрамина на 31% и дезипрамина на 20% соответственно. Алкоголь является одним из наиболее частых взаимодействий; сочетание алкоголя и алпразолама оказывает синергетический эффект, который может вызвать выраженную седацию, изменения поведения и интоксикацию. Чем больше алкоголя и алпразолама принято, тем серьезнее взаимодействие. Растения рода Hypericum, включая зверобой продырявленный, напротив, могут снижать концентрацию алпразолама в плазме крови и уменьшать его терапевтический эффект.

Беременность и грудное вскармливание

Бензодиазепины проникают через плаценту, попадают в плод и также выделяются с грудным молоком. Применение в последнем триместре беременности может вызвать лекарственную зависимость у плода и синдром отмены в послеродовом периоде, а также неонатальную вялость и респираторные расстройства. Однако у пациентов, длительно принимающих бензодиазепины, резкая отмена препарата из-за опасений тератогенного воздействия сопряжена с высоким риском развития тяжелого синдрома отмены и выраженного эффекта "рикошета" основного психического расстройства. Внезапная отмена психотропных препаратов, включая бензодиазепины, также может приводить к спонтанным выкидышам.

Передозировка

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 миллиграммов в день. Передозировка альпразоламом вызывает чрезмерное угнетение центральной нервной системы (ЦНС). Другие утверждают, что существует существенный риск злоупотребления и развития зависимости как у пациентов, так и у лиц, не использующих препарат по назначению, и что короткий период полувыведения и быстрое начало действия могут повысить этот риск. Альпразолам, как и другие бензодиазепины, связывается со специфическими участками рецептора ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). При связывании с этими участками, называемыми бензодиазепиновыми рецепторами, он модулирует эффект рецепторов GABAA и, следовательно, ГАМКергических нейронов. Симптомы отмены и обратного развития заболевания часто возникают и требуют постепенного снижения дозы для минимизации абстинентного синдрома при прекращении приема. Вероятность развития абстинентных реакций выше, если препарат назначается в дозе, превышающей рекомендованную, или если пациент полностью прекращает прием лекарства, не давая организму постепенно адаптироваться к более низкой дозе. В 1992 году Ромах и коллеги сообщили, что эскалация дозы не является характерной чертой для длительных пользователей альпразолама, и что большинство длительных пользователей альпразолама меняют свою первоначальную схему регулярного применения на схему контроля симптомов только при необходимости. К распространенным симптомам отмены альпразолама относятся недомогание, слабость, бессонница, тахикардия, головокружение и предобморочное состояние. У пациентов, принимающих более 4 мг в день, повышен риск развития зависимости. Прекращение приема этого препарата может вызвать симптомы отмены при резком прекращении или быстром снижении дозы, которые в некоторых случаях могут привести к судорогам, а также к выраженному делирию, подобному тому, который вызывается антихолинергическими тропановыми алкалоидами дурман-травы (скополамином и атропином). Прекращение приема этого препарата также может вызвать реакцию, называемую "тревога отмены". В исследовании 1983 года только у 5% пациентов, внезапно прекративших прием бензодиазепинов длительного действия после менее чем восьми месяцев, проявились симптомы отмены, но у 43% пациентов, принимавших их более восьми месяцев, они возникли. При приеме альпразолама, бензодиазепина короткого действия, в течение восьми недель у 65% пациентов наблюдалась значительная тревога отмены. В некоторой степени эти старые бензодиазепины обладают свойством самотитрации. Было обнаружено, что бензодиазепины диазепам и оксазепам вызывают меньше абстинентных реакций, чем альпразолам, темазепам или лоразепам. Факторы, определяющие риск развития психологической или физической зависимости и тяжесть симптомов отмены бензодиазепинов при снижении дозы альпразолама, включают: используемую дозу, продолжительность применения, частоту приема, личностные особенности пациента, предшествующее употребление перекрестно-зависимых/перекрестно-толерантных препаратов (алкоголь или другие седативные-снотворные средства), текущее употребление перекрестно-зависимых/перекрестно-толерантных препаратов, использование других бензодиазепинов короткого действия и высокой потенции, а также способ прекращения приема. Альпразолам является положительным аллостерическим модулятором рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) типа А. При связывании с рецептором усиливается эффект ГАМК, что приводит к ингибированию нейронов головного мозга. Это приводит к таким эффектам, как снижение тревожности, мышечная релаксация, антидепрессантное и противосудорожное действие. Активность альпразолама в центральной нервной системе зависит от дозы. Это бензодиазепин с триазольным кольцом в своей структуре. Как бензодиазепин, альпразолам оказывает разнообразное терапевтическое и побочное действие, связываясь с бензодиазепиновым участком рецептора GABAA и модулируя его функцию; ГАМК-рецепторы являются наиболее распространенными ингибирующими рецепторами в головном мозге. Химическая и рецепторная система ГАМК опосредует ингибирующее или успокаивающее действие альпразолама на нервную систему. Связывание альпразолама с рецептором GABAA, являющимся хлоридным каналом, усиливает действие ГАМК, нейротрансмиттера. Когда ГАМК связывается с рецептором GABAA, канал открывается и хлорид проникает в клетку, что делает ее более устойчивой к деполяризации. Следовательно, альпразолам оказывает депрессивное действие на синаптическую передачу, снижая тревожность. Рецептор GABAA состоит из 5 субъединиц из возможных 19, и рецепторы GABAA, состоящие из различных комбинаций субъединиц, обладают разными свойствами, разным расположением в головном мозге и, что важно, разной активностью в отношении бензодиазепинов. Альпразолам и другие триазолобензодиазепины, такие как триазолам, имеющие триазольное кольцо, присоединенное к их диазепиновому кольцу, обладают антидепрессивными свойствами. Это, возможно, связано с сходством с трициклическими антидепрессантами, поскольку они имеют два бензольных кольца, присоединенных к диазепиновому кольцу. Альпразолам вызывает выраженное подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Терапевтические свойства альпразолама аналогичны другим бензодиазепинам и включают анксиолитическое, противосудорожное, миорелаксирующее, снотворное и амнезическое действие; однако он в основном используется в качестве анксиолитика. Было показано, что введение альпразолама по сравнению с лоразепамом вызывает статистически значимое увеличение концентрации внеклеточного дофамина D1 и D2 в полосатом теле.

The maximum recommended daily dose is 10 milligrams per day. Alprazolam overdoses cause excess central nervous system (CNS) depression. Others state that there is a substantial risk of misuse and dependence in both patients and non medical users and that the short half life and rapid onset of action may increase the risk of misuse. Alprazolam, like other benzodiazepines, binds to specific sites on the GABAA (gamma aminobutyric acid) receptor. When bound to these sites, which are referred to as benzodiazepine receptors, it modulates the effect of GABAA receptors and, thus, of GABAergic neurons. Withdrawal and rebound symptoms commonly occur and necessitate a gradual reduction in dosage to minimize withdrawal effects when discontinuing. There is a higher chance of withdrawal reactions if the drug is administered in a higher dosage than recommended, or if a person stops taking the medication altogether without slowly allowing the body to adjust to a lower dosage regimen. In 1992, Romach and colleagues reported that dose escalation is not a characteristic of long term alprazolam users and that the majority of long term alprazolam users change their initial pattern of regular use to one of symptom control only when required. Some common symptoms of alprazolam discontinuation include malaise, weakness, insomnia, tachycardia, lightheadedness, and dizziness. Those taking more than 4 mg per day have an increased potential for dependence. This medication may cause withdrawal symptoms upon abrupt withdrawal or rapid tapering, which in some cases have been known to cause seizures, as well as marked delirium similar to that produced by the anticholinergic tropane alkaloids of Datura (scopolamine and atropine). The discontinuation of this medication may also cause a reaction called rebound anxiety. In a 1983 study, only 5% of patients who abruptly ceased taking long acting benzodiazepines after less than eight months demonstrated withdrawal symptoms, but 43% who had been taking them for more than eight months did. With alprazolam, a short acting benzodiazepine, taken for eight weeks, 65% of patients experienced significant rebound anxiety. To some degree, these older benzodiazepines are self tapering. The benzodiazepines diazepam and oxazepam have been found to produce fewer withdrawal reactions than alprazolam, temazepam, or lorazepam. Factors that determine the risk of psychological dependence or physical dependence and the severity of the benzodiazepine withdrawal symptoms during dose reduction of alprazolam include: dosage used, length of use, frequency of dosing, personality characteristics of the individual, previous use of cross dependent/cross tolerant drugs (alcohol or other sedative hypnotic drugs), current use of cross dependent/ tolerant drugs, use of other short acting, high potency benzodiazepines, and method of discontinuation.]] Alprazolam is a positive allosteric modulator of the gamma aminobutyric acid (GABA) type A receptor. When it binds to the receptor, effects of GABA are enhanced leading to inhibition of neurons in the brain. This results in effects including reduced anxiety, muscle relaxant, antidepressant and anticonvulsant activity. The activity of alprazolam in the central nervous system is dose dependent. a benzodiazepine with a triazole ring attached to its structure. As a benzodiazepine, alprazolam produces a variety of therapeutic and adverse effects by binding to the GABAA benzodiazepine receptor site and modulating its function; GABA receptors are the most prolific inhibitory receptor within the brain. The GABA chemical and receptor system mediates inhibitory or calming effects of alprazolam on the nervous system. Binding of alprazolam to the GABAA receptor, a chloride ion channel, enhances the effects of GABA, a neurotransmitter. When GABA binds the GABAA receptor the channel opens and chloride enters the cell which makes it more resistant to depolarisation. Therefore, alprazolam has a depressant effect on synaptic transmission to reduce anxiety. The GABAA receptor is made up of 5 subunits out of a possible 19, and GABAA receptors made up of different combinations of subunits have different properties, different locations within the brain, and, importantly, different activities with regard to benzodiazepines. Alprazolam and other triazolobenzodiazepines such as triazolam that have a triazole ring fused to their diazepine ring appear to have antidepressant properties. This is perhaps due to the similarities shared with tricyclic antidepressants, as they have two benzene rings fused to a diazepine ring. Alprazolam causes a marked suppression of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis. The therapeutic properties of alprazolam are similar to other benzodiazepines and include anxiolytic, anticonvulsant, muscle relaxant, hypnotic and amnesic; however, it is used mainly as an anxiolytic. Giving alprazolam, as compared to lorazepam, has been demonstrated to elicit a statistically significant increase in extracellular dopamine D1 and D2 concentrations in the striatum.

Фармакокинетика

Алпразолам принимается внутрь и хорошо абсорбируется – 80% алпразолама связывается с белками сыворотки (в основном с альбумином). Концентрация алпразолама достигает максимума через один-два часа. Он слегка растворим в хлороформе, растворим в спирте, слабо растворим в ацетоне и нерастворим в воде. Его температура плавления составляет .

Синтез

Для синтеза алпразолама можно использовать тот же метод, что и для триазолама, за исключением того, что он начинается с 2-амино-5-хлоробензофенона. Однако предложен альтернативный, более простой синтез, исходя из 2,6-дихлоро-4-фенилхинолина, который реагирует с гидразином с образованием 6-хлоро-2-гидразино-4-фенилхинолина. Кипячение смеси с триэтилортоацетатом приводит к циклизации и формированию триазольного кольца. Продукт подвергается окислительному разложению в присутствии периодата и диоксида рутения в ацетоновом растворе, в результате чего образуется 2-[4-(3'-метил-1,2,4-триазоло)]-5-хлорбензофенон. Оксиметилирование формальдегидом дает продукт, который обрабатывают трибромидом фосфора, получая 2-[4-(3'-метил-5'-бромметил-1,2,4-триазоло)]-5-хлорбензофенон. Замещение атома брома на аминогруппу посредством аммиака приводит к образованию алпразоламтриазолобензофенона, после чего происходит межмолекулярная гетероциклизация с образованием алпразолама.

Формы алпразолама

Алпразолам выпускается в виде таблеток пролонгированного действия и таблеток, распадающихся в полости рта, в дозировках 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг и 2 мг. Однако, согласно данным, полученным в США в рамках Treatment Episode Data Set (TEDS) – ежегодного сборника характеристик пациентов, получающих лечение по поводу злоупотребления психоактивными веществами, – количество госпитализаций, связанных с употреблением "транквилизаторов первичного действия" (включая, но не ограничиваясь, бензодиазепинами), увеличилось на 79% в период с 1992 по 2002 год, что указывает на возможное увеличение злоупотребления бензодиазепинами. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в США сообщили о росте на 89% числа обращений в отделения скорой помощи по всей стране, связанных с немедицинским использованием бензодиазепинов в период с 2004 по 2008 год. Алпразолам является одним из наиболее часто назначаемых и злоупотребляемых бензодиазепинов в Соединенных Штатах. Крупномасштабное общенациональное исследование, проведенное Управлением по борьбе с наркоманией и психическим здоровьем (SAMHSA), показало, что в США бензодиазепины являются наиболее часто используемыми лекарственными препаратами в рекреационных целях благодаря их широкой доступности, на их долю приходится 35% всех обращений в отделения скорой помощи и неотложной помощи, связанных с наркотиками. Мужчины и женщины в равной степени склонны к рекреационному употреблению бензодиазепинов. В отчете указано, что альпразолам является наиболее распространенным бензодиазепином, используемым в рекреационных целях, за ним следуют клоназепам, лоразепам и диазепам. Количество обращений в отделения скорой помощи, связанных с бензодиазепинами, увеличилось на 36% в период с 2004 по 2006 год. Сочетание нескольких сильнодействующих депрессантов вызывает наибольшую обеспокоенность для здоровья, поскольку значительно повышает риск передозировки, которая может привести к смертельной респираторной депрессии. Исследование 1990 года показало, что диазепам обладает более высоким потенциалом злоупотребления по сравнению со многими другими бензодиазепинами, и некоторые данные свидетельствуют о том, что альпразолам и лоразепам в этом отношении схожи с диазепамом. Имеются отдельные сообщения об инъекциях альпразолама, вызывающих серьезные повреждения кровеносных сосудов, их закупорку (эмболизацию) и разрушение мышечной ткани (рабдомиолиз). Алпразолам плохо растворим в воде – при измельчении в воде он не полностью растворяется (40 мкг/мл H2O при pH 7). Также поступали сообщения о вдыхании альпразолама. Из-за небольшого веса дозы в одном случае альпразолам распространялся на промокательной бумаге, подобно ЛСД. Злоупотребление альпразоламом и другими бензодиазепинами, как было показано, вызывает когнитивные нарушения. Обычно альпразолам вызывает антероградную амнезию (неспособность запоминать новые события), но исследование, проведенное на мышах в Департаменте фармацевтических наук и исследований лекарственных средств Университета Пенджаби, также показало, что альпразолам может вызывать ретроградную амнезию (неспособность вспомнить события, произошедшие до начала амнезии). Одно исследование 2016 года показало, что "хроническое применение альпразолама влияет на память, но внимание и психомоторные функции остаются не затронутыми". В рандомизированном контролируемом исследовании 2016 года говорится, что "в целом, длительные пользователи бензодиазепинов могут не находиться в полном когнитивном состоянии после отмены препарата".

Alprazolam regular release and orally disintegrating tablets are available as 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, and 2 mg tablets, However, based on US findings from the Treatment Episode Data Set (TEDS), an annual compilation of patient characteristics in substance abuse treatment facilities in the United States, admissions due to "primary tranquilizer" (including, but not limited to, benzodiazepine type) drug use increased 79% from 1992 to 2002, suggesting that misuse of benzodiazepines may be on the rise. The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in the U. S. reported an 89 percent increase in emergency room visits nationwide related to nonmedical benzodiazepine use between 2004 and 2008. Alprazolam is one of the most commonly prescribed and misused benzodiazepines in the United States. A large scale nationwide U. S. government study conducted by the Substance Abuse and Mental Health Services Administration concluded that, in the US, benzodiazepines are recreationally the most frequently used pharmaceuticals due to their widespread availability, accounting for 35% of all drug related visits to hospital emergency and urgent care facilities. Men and women are equally likely to use benzodiazepines recreationally. The report found that alprazolam is the most common benzodiazepine for recreational use, followed by clonazepam, lorazepam, and diazepam. The number of emergency department visits due to benzodiazepines increased by 36% between 2004 and 2006. and people with borderline personality disorder. The poly drug use of powerful depressant drugs poses the highest level of health concerns due to a significant increase in the likelihood of experiencing an overdose, which may cause fatal respiratory depression. A 1990 study found that diazepam has a higher misuse potential relative to many other benzodiazepines and that some data suggest that alprazolam and lorazepam resemble diazepam in this respect. Anecdotally, injection of alprazolam has been reported, causing dangerous damage to blood vessels, closure of blood vessels (embolization) and decay of muscle tissue (rhabdomyolysis). Alprazolam is not very soluble in water—when crushed in water it does not fully dissolve (40 μg/ml of H2O at pH 7). There are also reports of alprazolam being snorted. Due to the low weight of a dose, alprazolam, in one case, was distributed on blotter paper in a manner similar to LSD. Misuse of alprazolam and other benzodiazepines has been shown to cause cognitive impairment. Alprazolam has typically caused anterograde amnesia effects (inability to recall new events), but a study conducted on mice by the Department of Pharmaceutical Sciences and Drug Research at Punjabi University has also determined that alprazolam can produce retrograde amnesic effects (inability to remember events occurring before amnesia). One 2016 study found that "chronic administration of alprazolam affects memory but attentive and psychomotor performance remained unaffected". A 2016 randomized controlled trial stated that "overall, long term benzodiazepine users may not be in their full cognitive state upon withdrawal".