Лоразепам: Қолданылуы, қасиеттері және ескертулер

Кіріспе

Бензодиазепин дәрісі

Лоразепам алғаш рет 1963 жылы патенттелген және 1977 жылы АҚШ-та сатылымға түскен. Ол Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті медицина тізіміне енген. Ол генериктік дәрі ретінде қолжетімді.

Уайымдау

Лоразепам ауыр қылықсыздықпен күресуде қысқа мерзімдік ем ретінде қолданылады. АҚШ-та FDA лоразепам сияқты бензодиазепиндерді төрт аптадан астам қолдануға ұсынбайды. Ол тез әсер етеді және күрт пайда болатын қылықсыздық пен үрейді емдеуге көмектеседі. Лоразепам алаңдаушылықты тиімді түрде басады және ұйқыға көмектеседі, ал бір дозаның әсер ету мерзімі оны ұйқысыздықпен қысқа мерзімді емдеуге, әсіресе ауыр қылықсыздық немесе түнгі үрей кезінде қолдануға ыңғайлы жасайды. Оның әсері салыстырмалы түрде қысқа. Лоразепамды жеті күн қолданғаннан кейін ұйқысыздық пен қылықсыздық қайтадан пайда болуы сияқты қанағаттану белгілері пайда болуы мүмкін.

Қамаулар

Ішекті диазепам немесе лоразепам конвульсивті эпилептикалық статусты емдеудің бірінші қадамы болып табылады. Лоразепам эпилептикалық статусты емдеуде диазепам мен ішекті фенитоинге қарағанда тиімдірек және қосымша дәрі-дәрмектерді қажет ететін ұстамалардың жалғасу қаупі төмен. Дегенмен, кем дегенде егдеулерде, лоразепам мен басқа да препараттарға қарағанда фенобарбиталдың сәттілік деңгейі жоғары. Лоразепамның антиконвульсантты қасиеттері мен фармакокинетикалық профилі оны жедел ұстамаларды тоқтату үшін ішектік қолдануды сенімді етеді, бірақ ұзаққа созылатын седацияға әкелуі мүмкін. Ауызға қабылданатын бензодиазепиндер, соның ішінде лоразепам, кейде резистентті жоғалу ұстамаларын ұзақ мерзімді профилактикалық емдеу ретінде қолданылады; олардың ұстамаға қарсы әсеріне біртіндеп төзімділік дамитындықтан, лоразепам сияқты бензодиазепиндер бірінші таңдау терапиясы болып қарастырылмайды. Сонымен қатар, жиі кездесетін ұстамалардың сипаттамалары (көп сілекей шығу, жақ қысылуы, рефлекстік жұту және т.б.) ауызға қабылдау кезінде қиындықтар тудыруы мүмкін. Лоразепамның антиконвульсантты және орталық нерв жүйесін басаздау қасиеттері алкогольдік абстиненция синдромын емдеу және алдын алу үшін пайдалы. Осы жағдайда, лоразепам үшін бауыр функциясының нашарлауы қауіпті емес, себебі лоразепам метаболизмі үшін бауырда немесе басқа жерде тотығу қажет емес. Лоразепам бауыр ауруының асқын сатысындағы пациенттер үшін ең жақсы көтерілетін бензодиазепин болып табылады.

Седация

Лоразепам кейде механикалық желдету қабылдап жатқан адамдарға қолданылады. Дегенмен, ауыр сырқаттарда пропофолдың тиімділігі және жалпы құны лоразепамнан артық екені анықталды; осы себепті, осы жағдайға пропофол қолдану ұсынылады, ал лоразепам қолданудан жаңылған жөн. Жаңа естеліктердің қалыптасуын тоқтатудағы салыстырмалы тиімділігі, сондай-ақ алаңдаушылықты және күйбеңдеуді басу қабілеті лоразепамды алдын ала емдеуге пайдалы етеді. Ол жалпы наркозға дейін, қажетті наркоз мөлшерін азайту үшін, немесе тіс емдеуі немесе эндоскопия сияқты жағымсыз процедураларға дейін, уайымды азайту, емге мойынсұну деңгейін арттыру және процедураға қатысты естелік жоғалтуын тудыру үшін тағайындалады. Лоразепамды ауыз жолымен процедурадан 90-120 минут бұрын, ал тамырға салу арқылы процедурадан 10 минутқа дейін беруге болады. Лоразепам кейде паллиативтік седацияда мидазоламға альтернатива ретінде қолданылады. Жансақтау бөлімшелерінде лоразепам кейде анксиолиз, гипноз және амнезия тудыру үшін қолданылады.

Агитация

Лоразепам кейде күшті немесе алаңдаған адамдарды жылдам седациялау қажет болғанда халоперидолдың орнына қолданылады, бірақ халоперидол мен прометазин тиімділігі жақсырақ болғандықтан және лоразепамның тыныс алу функциясына жағымсыз әсері болғандықтан олар артық таңдалады. Дегенмен, мінез-құлқының шектелуі сияқты жағымсыз әсерлер кейбір жедел психоздық жағдайдағы адамдар үшін бензодиазепиндерді қолдануға қолайсыз жасайды. Жедел делирий кейде лоразепаммен емделеді, бірақ ол кері әсерлерге алып келуі мүмкін болғандықтан, оны галоперидолмен бірге беру ұсынылады. Лоразепам бұлшықетке енгізілгенде салыстырмалы түрде баяу сіңіріледі, бұл шектеу жағдайында жиі қолданылатын тәсіл.

Басқа

Кататония, сөйлей алмаумен бірге, лоразепамға жауап береді. Симптомдар қайталануы мүмкін және бірнеше күнге созылатын емдеу қажет болуы мүмкін. Бензодиазепиндерді күрт немесе тым жылдам тоқтату салдарынан туындаған кататония, бензодиазепин синдромының бір бөлігі ретінде, лоразепаммен емделуге тиіс. Лоразепам күтпеген әсерлер беруі мүмкін болғандықтан, кейде галоперидол да бірге тағайындалады. Кейде ол химиялық терапияда, жүрек ауруы мен құсуды емдеу үшін қолданылатын дәрілерге қосымша пайдаланылады, яғни ауруға шалдығу туралы ойларға психологиялық сезімталдықтан туындаған немесе күшейген жүрек ауруы мен құсуды емдеу үшін.

Жағымсыз әсерлер

Лоразепамның көптеген пайдалы әсерлері (мысалы, седативтік, бұлшықеттерді босаңсытатын, мазасыздыққа қарсы және амнезиялық әсерлер) қажетсіз болған жағдайда зиянды әсерлерге айналуы мүмкін. Егдеулерде бензодиазепиндердің салдарынан құлау оқиғалары болуы мүмкін. Зиянды әсерлер егдеулерде жиірек кездеседі және жас адамдарға қарағанда төмен дозада пайда болады. Бензодиазепиндер депрессияны тудыруы немесе күшейте алады. Парадоксалды әсерлер де болуы мүмкін, мысалы, ұстамалардың күшеюі немесе парадоксалды күйзеліс; парадоксалды күйзеліс егдеулерде, балаларда, алкогольге тәуелділік тарихы бар адамдарда, сондай-ақ агрессия немесе ашушаңдық проблемалары бар адамдарда жиірек кездеседі. Седация – лоразепам қабылдаған адамдар ең көп кездесетін жанама әсер. Мазасыздықпен емделген шамамен 3500 адамның тобында лоразепамнан туындаған ең көп кездесетін жанама әсерлер: седация (15,9%), бас айналу (6,9%), әлсіздік (4,2%) және дененің шаршауы (3,4%) болды. Жас ұлғайған сайын седация және дененің шаршауы сияқты жанама әсерлер күшейе түседі. Когнитивтік бұзылу, мінез-құлықтың шектелуі, тыныс депрессиясы және артериялық қысымның төмендеуі де болуы мүмкін. Парадоксалды әсерлер жоғары дозаларда, бұрыннан бар жеке тұлғалық бұзылыстары бар және психикалық аурулары бар адамдарда жиірек кездеседі. Мұндай реакциялар, тіпті адам стресс пен мазасыздықпен күресуге көмектесу үшін тағайындалған дәрі-дәрмектердің әсерінен де туындауы мүмкін. Парадоксалды әсерлер дозаға байланысты болғандықтан, әдетте дозаны азайту немесе лоразепамды толығымен тоқтату арқылы олар басылады. Өзіне зиян келтіру: Бензодиазепиндер өзіне зиян келтіру қаупінің артуымен байланысты, мүмкін, шектеусіздікке байланысты. Бірақ адамдар тұрақты қолдану арқылы оған тез бейімделеді. Амнезияның (немесе тым күшті седацияның) проблемасын болдырмау үшін лоразепамның бастапқы тәуліктік дозасы 2 мг-дан аспауы керек. Бұл түнгі седация үшін де қолданылады. Ұйқы зерттеуіне қатысқан бес адамға түнде 4 мг лоразепам тағайындалды, ал келесі күні кешке үш адам күтпеген жерден сол күннің бір бөлігін есінде сақтамағанын айтты, бұл әсер екі-үш күндік қолданудан кейін толығымен жойылды. Амнезия әсерін седация деңгейіне қарай бағалау мүмкін емес, өйткені екі әсердің байланысы жоқ. Жоғары дозада немесе ұзақ уақыт бойы парентеральді түрде енгізілген лоразепам және оған қосылған еріткіш пропиленгликольдің улануына және улануына әкелуі мүмкін. 2020 жылдың қыркүйегінде АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) барлық бензодиазепиндік препараттар үшін қосымша ескертуді жаңартуды талап етті, осы сыныптағы барлық препараттарда теріс пайдалану, нашар пайдалану, тәуелділік, физикалық тәуелділік және тоқтату реакцияларының қауіптерін сипаттау үшін.

Many beneficial effects of lorazepam (e. g., sedative, muscle relaxant, anti anxiety, and amnesic effects) may become adverse effects when unwanted. In the elderly, falls may occur as a result of benzodiazepines. Adverse effects are more common in the elderly, and they appear at lower doses than in younger people. Benzodiazepines can cause or worsen depression. Paradoxical effects can also occur, such as worsening of seizures, or paradoxical excitement; paradoxical excitement is more likely to occur in the elderly, children, those with a history of alcohol abuse, and in people with a history of aggression or anger problems. Sedation is the side effect people taking lorazepam most frequently report. In a group of around 3,500 people treated for anxiety, the most common side effects complained of from lorazepam were sedation (15.9%), dizziness (6.9%), weakness (4.2%), and unsteadiness (3.4%). Side effects such as sedation and unsteadiness increased with age. Cognitive impairment, behavioral disinhibition and respiratory depression as well as hypotension may also occur. Paradoxical effects are more likely to occur with higher doses, in people with pre existing personality disorders and those with a psychiatric illness. Frustrating stimuli may trigger such reactions, though the drug may have been prescribed to help the person cope with such stress and frustration in the first place. As paradoxical effects appear to be dose related, they usually subside on dose reduction or on complete withdrawal of lorazepam. Suicidality: Benzodiazepines are associated with increased risk of suicide, possibly due to disinhibition. but people soon develop tolerance to this with regular use. To avoid amnesia (or excess sedation) being a problem, the initial total daily lorazepam dose should not exceed 2 mg. This also applies to use for night sedation. Five participants in a sleep study were prescribed lorazepam 4 mg at night, and the next evening, three subjects unexpectedly volunteered memory gaps for parts of that day, an effect that subsided completely after two to three days' use. Amnesic effects cannot be estimated from the degree of sedation present, since the two effects are unrelated. High dose or prolonged parenterally administered lorazepam with its associated solvent can cause propylene glycol intoxication and poisoning. In September 2020, the U. S. Food and Drug Administration (FDA) required the boxed warning be updated for all benzodiazepine medicines to describe the risks of abuse, misuse, addiction, physical dependence, and withdrawal reactions consistently across all the medicines in the class.

Ерекше топтар

Балалар мен қарттар – 18 жасқа дейінгі балаларда лоразепамның қауіпсіздігі мен тиімділігі толық анықталмаған, бірақ ол жедел ұстамаларды емдеу үшін қолданылады. Дозалау талаптары жекелеген жағдайлар бойынша белгіленуі керек, әсіресе қарт және дені әлсіз адамдарда, оларда тым қатты ұйқыға кетіп қалу қаупі жоғары. Ұзақ мерзімді емдеу когнитивтік бұзылыстарға алып келуі мүмкін, әсіресе қарт адамдарда, және бұл бұзылыстар толыққанды қайта қалпына келмеуі мүмкін. Қарт адамдар бензодиазепиндерді жас адамдарға қарағанда баяу метаболизмдейді және тіпті плазмадағы бірдей деңгейде болған жағдайда да, бензодиазепиндердің қолайсыз әсерлеріне көбірек сезімтал. Сонымен қатар, қарт адамдар көбінесе басқа да дәрілерді қабылдайды, олар бензодиазепиндердің әсерін күшейте немесе олармен өзара әрекеттесе алады. Бензодиазепиндер, соның ішінде лоразепам, қарт адамдарда құлау мен сүйек сыну қаупін арттырады. Осы себепті, қарт адамдарға ұсынылатын доза жас адамдарға берілетін дозаның шамамен жартысы және екі аптадан аспауы тиіс. Лоразепам қарт адамдарда баяу шығарылуы мүмкін, бұл оның жиналуына және әсерінің күшеюіне әкелуі мүмкін. Лоразепам, басқа бензодиазепиндер мен бензодиазепин емес препараттар сияқты, түнде немесе ертеңгісін оянғанда дене тепе-теңдігі мен тұру қабілетін нашарлатады. Көбінесе құлау және жамбас сүйегінің сыну жағдайлары тіркеледі. Алкогольмен бірге қолдану осы бұзылыстарды күшейтеді. Бұл бұзылыстарға толеранттылық ішінара ғана дамиды, бірақ толық емес. Сонымен қатар, бүйрек ауруы лоразепам деңгейіне минималды әсер етеді. Антиконвульсанттық әсерге толеранттылықтың дамуына байланысты, бензодиазепиндерді эпилепсияны ұзақ мерзімді емдеу үшін қолдану ұсынылмайды. Дозаны арттыру толеранттылықты жеңуге көмектеседі, бірақ толеранттылық жоғары дозаға дамуы мүмкін, ал қолайсыз әсерлер сақталуы және нашарлауы мүмкін. Бензодиазепиндерге толеранттылық механизмі күрделі және ГАБАА рецепторларының төмендеуін, ГАБАА рецепторларының құрамдық бөліктері конфигурациясының өзгеруін, ГАБАА рецептор кешенінен бензодиазепин байланыс орнының ажыратылуын және ішке қабылдануын, сондай-ақ ген экспрессиясының өзгеруін қамтиды.

Children and the elderly – The safety and effectiveness of lorazepam is not well determined in children under 18 years of age, but it is used to treat acute seizures. Dose requirements have to be individualized, especially in people who are elderly and debilitated in whom the risk of oversedation is greater. Long term therapy may lead to cognitive deficits, especially in the elderly, which may only be partially reversible. The elderly metabolize benzodiazepines more slowly than younger people and are more sensitive to the adverse effects of benzodiazepines compared to younger individuals even at similar plasma levels. Additionally, the elderly tend to take more drugs which may interact or enhance the effects of benzodiazepines. Benzodiazepines, including lorazepam, have been found to increase the risk of falls and fractures in the elderly. As a result, dosage recommendations for the elderly are about half of those used in younger individuals and used for no longer than two weeks. Lorazepam may also be slower to clear in the elderly, leading potentially to accumulation and enhanced effects. Lorazepam, similar to other benzodiazepines and nonbenzodiazepines, causes impairments in body balance and standing steadiness in individuals who wake up at night or the next morning. Falls and hip fractures are frequently reported. The combination with alcohol increases these impairments. Partial, but incomplete, tolerance develops to these impairments. Similarly kidney disease has minimal effects on lorazepam levels. Due to the development of tolerance to the anticonvulsant effects, benzodiazepines are generally not recommended for long term use for the management of epilepsy. Increasing the dose may overcome tolerance, but tolerance may then develop to the higher dose and adverse effects may persist and worsen. The mechanism of tolerance to benzodiazepines is complex and involves GABAA receptor downregulation, alterations to subunit configuration of GABAA receptors, uncoupling and internalisation of the benzodiazepine binding site from the GABAA receptor complex as well as changes in gene expression.

Қайтарып алу

Лоразепамды күрт немесе тым жылдам тоқтату кезінде, алкоголь мен барбитураттарды тоқтатудағыдай, алаңдаушылық және физикалық қанағаттандырылмау белгілері байқалуы мүмкін. Лоразепам, басқа бензодиазепин препараттары сияқты, физикалық тәуелділікке, құмарлыққа және бензодиазепин синдромына әкелуі мүмкін. Дозасы жоғары болған сайын және препаратты қабылдау ұзақ болған сайын, жағымсыз қанағаттандырылмау белгілері пайда болу қаупі де артады. Дегенмен, стандартты дозадан кейін және қысқа мерзімді қолданудан кейін де қанағаттандырылмау белгілері пайда болуы мүмкін. Бензодиазепинмен емдеуді мүмкіндігінше тез, дозаны баяу және біртіндеп азайту арқылы тоқтату керек. Кері реакциялар көбінесе емделіп жатқан жағдайға ұқсас болуы мүмкін, бірақ әдетте одан күштірек болады және диагностикалау қиын болуы мүмкін. Қанағаттандырылмау белгілері жеңіл алаңдаушылық пен ұйқысыздықтан бастап, ұстамалар мен психоз сияқты ауыр белгілерге дейін жетеді. Ұзақ мерзімді қолдану, жоғары дозаларды қолдану, күрт немесе тым жылдам азайту сияқты факторлар қанағаттандырылмау қаупі мен ауырлығын арттырады. Ұзақ әрекет ететін бензодиазепиндерге қарағанда, лоразепам сияқты қысқа әрекет ететін бензодиазепиндер ауыр қанағаттандырылмау синдромын тудыруы мүмкін. Лоразепамға физикалық тәуелділікке оңай түсуі (әсіресе, Ativan бренді айтылды) және одан қанағаттандырылмау 1980 жылдардың басында Эстер Рантзеннің BBC телесериалы "That's Life!" бағдарламасында, бірнеше бөлімде препарат туралы хабарламада британдық қоғамға мәлім болды.

Өзара әрекеттесулер

Лоразепам шамадан тыс мөлшерде қолданылғанда көбінесе өлімге әкеп соқпайды, бірақ алкогольмен бірге қабылдағанда тыныс алуды басаңдатуы мүмкін. Бұл комбинация екі препараттың да тежеуші және есте сақтау қабілетіне әсер ететін әсерін күшейтеді, бұл ұятты немесе қылмыстық салдарларға алып келуі мүмкін. Кейбір мамандар лоразепаммен емделу кезінде алкоголь ішуден сақтандыру керектігін айтады, бірақ мұндай нақты ескертулер әрқашан жасалмайды. Лоразепамды басқа препараттармен, мысалы, опиоидтармен немесе басқа гипноздық препараттармен бірге қолданғанда қосымша жағымсыз әсерлер пайда болуы мүмкін. Вальпроат лоразепамның метаболизмін тежейді, ал карбамазепин, ламотригин, фенобарбитал, фенитоин және рифампин оның метаболизмін жылдамдатады. Кейбір антидепрессанттар, фенобарбитал, фенитоин және карбамазепин сияқты құрысуға қарсы препараттар, седативті антигистаминдер, опиаттар, антипсихотиктер және алкоголь лоразепаммен бірге қабылданғанда седативті әсерді күшейтеді. Мұндай айырмашылықтың себебі негізінен бензодиазепиннің нейрорецепторларды өзгертуші ретіндегі әрекетінде, емес, белсендіруші ретіндегі әрекетінде жатыр. Дегенмен, лоразепам және оған ұқсас препараттар алкогольмен бірлесіп әрекет етеді, бұл дозадан асыру қаупін арттырады. Жедел жағдайда емдеуді құсутыру, асқазанды шаю және белсендірілген көмірді қолдану арқылы бастау керек. Басқа жағдайларда, емдеу бақылаудан тұрады, оның ішінде тірілдерді қадағалау, қолдау көрсету және қажет болған жағдайда, оның қауптерін ескере отырып, флумазенилді тамырға салу. Пациенттерге мейірімді және түсініктікпен қарау қажет, себебі жоғары дозада берілген немесе қабылданған кезде бензодиазепиндер парадоксалды реакцияларды тудыруы мүмкін. Егер оларға көңіл көрсетілсе, тіпті жалған болса да, олар жақсы жауап беруі мүмкін, бірақ олар қынжырлы жағдайларға пропорционалсыз агрессиямен жауап беруі мүмкін. Бұл жағдайда мүмкіндікті пайдаланып кеңес берудің шектеулі мәні бар, өйткені препараттың әсерінен туындаған алдыңғы есте сақтамаушылық салдарынан пациент бұл туралы кейін еске түсіре алмайды.

Дене сұйықтықтарында анықтау

Лоразепам ауруханаға жатқызылған адамдардағы улануды растау, мас күйде көлік жүргізу фактісін анықтау немесе сот-медициналық өлімді тергеу мақсатында қан немесе плазмада сандық түрде анықталуы мүмкін. Қан немесе плазмадағы концентрация әдетте 10–300 мкг/л аралығында болады, емдік мақсатта препаратты қабылдаған немесе мас күйде көлік жүргізу фактісі бойынша ұсталған адамдарда. Жедел дозадан артық дозаланған жағдайда шамамен 300–1000 мкг/л мөлшерінде кездеседі. Лоразепамды бензодиазепиндерді анықтауға арналған стандартты несептегі скринингтік тесттермен анықтау мүмкін емес. Бұл скринингтік тесттердің көпшілігі тек оксазепам глюкуронид метаболизміне түсетін бензодиазепиндерді ғана анықтай алады.

Фармакология

Лоразепамның қаустұйғыштыққа қарсы, ұйқы тартқыш, гипнотикалық, есте сақтау қабілетін жоғалтуға, құрысуға қарсы және бұлшықеттерді босаңсытатын қасиеттері бар. Ол жоғары қуатты бензодиазепин, оның ерекшелігі, артықшылықтары мен кемшіліктері көбінесе оның фармакокинетикалық қасиеттерімен (су мен майдың нашар ерігіштігі, жоғары ақуыз байланысы және фармакологиялық белсенді емес глюкуронид түріне дейін антиоксидативті метаболизм) және оның жоғары салыстырмалы қуатымен (лоразепамның 1 мг дозасы диазепамның 10 мг дозасымен бірдей әсер етеді) түсіндіріледі. Лоразепамның биологиялық жартылай ыдырау периоды 10–20 сағатты құрайды.

Фармакокинетика

Лоразепам жоғары дәрежеде белокпен байланысады және фармакологиялық белсенді емес метаболиттерге кеңінен метаболизденеді. Лоразепам 3-гидрокси тобында тез конъюгацияланып, лоразепам глюкуронидіне айналады, ол кейін зәрмен шығарылады. Лоразепам глюкурониді жануарларда орталық нерв жүйесіне әсер ететіндей белгілі емес. Лоразепамның плазмадағы деңгейі берілген дозаға пропорционалды. 6 айға дейін қолданылғанда лоразепамның жинақталуына қатысты дерек жоқ. Диазепамды тұрақты түрде қолданғанда, оның жартылай шығарылу мерзімі ұзақ болғандықтан және белсенді метаболиттері бар, сондықтан жинақталу мүмкіндігі бар. Клиникалық мысал: Диазепам ұзақ уақыттан бері эпилептикалық статусты емдеуге арналған басты препарат болып табылады; оның жоғары липидтік ерігіштігі оны ауызша немесе тік ішек арқылы берілгенде бірдей жылдамдықпен сіңірілуін қамтамасыз етеді (интравендік емес жолдар ауруханадан тыс жағдайларда ыңғайлы), бірақ диазепамның жоғары липидтік ерігіштігі сонымен қатар оның тамыр кеңістігінде қалып қоймай, тез басқа дене тіндеріне қайта бөлінуін білдіреді. Диазепамның құрыштық әсерін сақтау үшін диазепам дозасын бірнеше рет қайталау қажет болуы мүмкін, бұл организмде артық жинақталуға әкеледі. Лоразепам мүлдем басқаша; оның липидтік ерігіштігінің төмен болуы оның ішек арқылы берілгеннен басқа кез келген жолмен салыстырмалы түрде баяу сіңірілуіне себеп болады, бірақ енгізілгеннен кейін тамыр кеңістігінен тыс айтарлықтай қайта бөлінбейді. Сондықтан лоразепамның құрыштық әсері ұзаққа созылады, бұл қайталанған дозалар қажеттілігін азайтады. Егер адамның диазепамның бір немесе екі дозасын қабылдағаннан кейін құрыштықтары тоқтағаны белгілі болса, бұл артық болуы мүмкін, өйткені лоразепамның бір дозасын қабылдағанмен салыстырғанда седативті әсері аз болады (диазепамның құрыштық/седативті әсері 15-30 минуттан кейін тоқтаса, лоразепамның әсері 12-24 сағатқа созылады). Дегенмен, лоразепамның ұзаққа созылған седациясы оның әсерінің сенімді ұзақтығы үшін қабылданатын құрбандық болуы мүмкін, әсіресе егер адамды басқа мекемеге ауыстыру қажет болса. Лоразепам эпилепсиялық ұстамаларды тоқтатуда диазепамнан артық болмаса да, эпилептикалық статуста таңдаулы препарат ретінде диазепамды ығыстырып шығаруда. Лоразепамның сарысудағы деңгейі берілген дозаға пропорционалды. 2 мг лоразепамды ауызша қабылдау 2 сағаттан кейін шамамен 20 нг/мл шамасындағы ең жоғары сарысу деңгейіне жетеді. Сол дозаны интравендік түрде беру нәтижесінде ертерек және жоғары сарысу деңгейіне жетеді, сонымен қатар метаболизденбеген (белсенді) лоразепамның салыстырмалы үлесі жоғары болады. Тұрақты түрде қолданғанда, ең жоғары сарысу деңгейі үш күннен кейін жетеді. Ұзақ мерзімді қолдану, 6 айға дейін, одан әрі жинақталуға әкелмейді, бұл оның айқын амнезиялық әсерлерін түсіндіруі мүмкін. Лоразепам әсерінің шамасы мен ұзақтығы дозаға байланысты, яғни үлкен дозалар күштірек және ұзаққа созылған әсерге ие, өйткені мида бензодиазепин препараттарының рецепторлары жеткілікті, ал клиникалық дозалар барлық рецепторлардың шамамен 3% ғана толуына әкеледі. Лоразепам және басқа бензодиазепиндердің құрыштық қасиеттері толық немесе ішінара кернеуге тәуелді натрий каналдарымен байланысты болуы мүмкін, бензодиазепин рецепторларымен емес. Ұзақ мерзімді қайталанатын оқшаулау, мысықтардың жұлын жасушаларының культураларында натрий каналдарының инактивациядан деактивацияға өтуін баяулату арқылы, бензодиазепиннің әсерімен шектеледі, соның салдарынан рефрактерлік кезең ұзарады.

Lorazepam is highly protein bound and is extensively metabolized into pharmacologically inactive metabolites. Lorazepam is rapidly conjugated at its 3 hydroxy group into lorazepam glucuronide which is then excreted in the urine. Lorazepam glucuronide has no demonstrable CNS activity in animals. The plasma levels of lorazepam are proportional to the dose given. There is no evidence of accumulation of lorazepam on administration up to six months. On regular administration, diazepam will accumulate, since it has a longer half life and active metabolites, these metabolites also have long half lives. Clinical example: Diazepam has long been a drug of choice for status epilepticus; its high lipid solubility means it gets absorbed with equal speed whether given orally, or rectally (nonintravenous routes are convenient outside of hospital settings), but diazepam's high lipid solubility also means it does not remain in the vascular space, but soon redistributes into other body tissues. So, it may be necessary to repeat diazepam doses to maintain peak anticonvulsant effects, resulting in excess body accumulation. Lorazepam is a different case; its low lipid solubility makes it relatively slowly absorbed by any route other than intravenously, but once injected, it will not get significantly redistributed beyond the vascular space. Therefore, lorazepam's anticonvulsant effects are more durable, thus reducing the need for repeated doses. If a person is known to usually stop convulsing after only one or two diazepam doses, it may be preferable because sedative after effects will be less than if a single dose of lorazepam is given (diazepam anticonvulsant/sedative effects wear off after 15–30 minutes, but lorazepam effects last 12–24 hours). The prolonged sedation from lorazepam may, however, be an acceptable trade off for its reliable duration of effects, particularly if the person needs to be transferred to another facility. Although lorazepam is not necessarily better than diazepam at initially terminating seizures, lorazepam is, nevertheless, replacing diazepam as the intravenous agent of choice in status epilepticus. Lorazepam serum levels are proportional to the dose administered. Giving 2 mg oral lorazepam will result in a peak total serum level of around 20 ng/mL around two hours later, A similar lorazepam dose given intravenously will result in an earlier and higher peak serum level, with a higher relative proportion of unmetabolised (active) lorazepam. On regular administration, maximum serum levels are attained after three days. Longer term use, up to six months, does not result in further accumulation. which may also explain its marked amnesic effects. The magnitude and duration of lorazepam effects are dose related, meaning larger doses have stronger and longer lasting effects, because the brain has spare benzodiazepine drug receptor capacity, with single, clinical doses leading only to an occupancy of some 3% of the available receptors. The anticonvulsant properties of lorazepam and other benzodiazepines may be, in part or entirely, due to binding to voltage dependent sodium channels rather than benzodiazepine receptors. Sustained repetitive firing seems to get limited, by the benzodiazepine effect of slowing recovery of sodium channels from inactivation to deactivation in mouse spinal cord cell cultures, hence prolonging the refractory period.

Тарих

Тарихи тұрғыдан алғанда, лоразепам – «классикалық» бензодиазепиндердің бірі. Басқаларына диазепам, клоназепам, оксазепам, нитразепам, флуразепам, бромазепам және хлоразепат жатады. Лоразепамды алғаш рет 1977 жылы Wyeth Pharmaceuticals компаниясы Ativan және Temesta саудалық атауларымен ұсынды. Препаратты зерттеу жөніндегі президент Д. Дж. Ричардс жасады. Уайет компаниясының лоразепамға алғашқы патенты АҚШ-та бұрын тоқтатылды.

Рекреациялық пайдалану

Лоразепам басқа мақсаттарда да қолданылады, мысалы, ойын-сауық үшін, препараттың құнарлы әсеріне қол жеткізу мақсатымен немесе дәрігердің ұсынымына қайшы, ұзақ мерзімге қабылдау кезінде. 2006 жылы SAMHSA жүргізген, жалпыұлттық, АҚШ үкіметінің зерттеуі көрсеткендей, фармацевтикалық препараттарға байланысты шұғыл медициналық көмекке жүгіну жағдайларында седативтік гипнотиктер АҚШ-та медициналық мақсатынан тыс ең көп қолданылатын препараттар болып табылады. Дәрі-дәрмектерге байланысты шұғыл медициналық көмекке жүгінудің 35% седативтік гипнотиктермен байланысты. Осы санатта ең көп қолданылатыны – бензодиазепиндер. Еркектер мен әйелдер бензодиазепиндерді медициналық емес мақсаттарда шамалас пайдаланады. Өзін-өзі өлтіруге талпынған жағдайларда қолданылатын препараттардың ішінде бензодиазепиндер ең көп қолданылатын фармацевтикалық препараттар болып табылады, олардың үлесі 26% құрайды. Лоразепам осы шұғыл медициналық көмекке жүгіну статистикасында рецепт бойынша алынбаған үшінші ең көп қолданылатын бензодиазепин еді.

Құқықтық мәртебе

Лоразепам АҚШ-та және халықаралық деңгейде Біріккен Ұлттар Ұйымының Психотроптық заттар туралы конвенциясына сәйкес, Бақыланатын заттар туралы заң бойынша IV тізімдегі препарат болып табылады. Канадада бұл Бақыланатын есірткілер және заттар туралы заңға сәйкес IV тізімдегі есірткі. Ұлыбританияда бұл 2001 жылғы Есірткілерді теріс пайдалану туралы ережеге сәйкес C класының 4-ші тізімі бойынша бақыланатын есірткі болып табылады.

Баға белгілеу

2000 жылы АҚШ-тың Mylan фармацевтикалық компаниясы, 1998 жылы белгілі бір ингредиенттерге эксклюзивті лицензиялық келісімдер алғаннан кейін, жалпы лоразепам бағасын 2600%-ға және жалпы хлоразепат бағасын 3200%-ға көтергені туралы FTC-нің айыптауларын реттеу үшін 147 миллион доллар төлеуге келісті.