Топирамат: Эпилепсия мен мигреньді емдеуге қолданылатын дәрі

Кіріспе

Эпилепсия мен мигреньді емдеуге қолданылатын дәрі.

Топирамат, басқа атауларының ішінде Topamax брендімен сатылады, эпилепсияны емдеу және мигреньді алдын алу үшін қолданылады. Эпилепсия жағдайында бұл жалпыланған немесе ошақты ұстамаларды емдеуді, сондай-ақ концентрациялану қиындығы сияқты когнитивтік функцияның төмендеуін қамтиды. Қайырсыздан туындаған жағымсыз әсерлерге суицид, аммиак деңгейінің артуынан туындайтын энцефалопатия және бүйрек тастары жатады. Дәрігерлердің толық құрамымен қауіп-қатер мен пайдасы туралы мұқият талқылау қажет. Топирамат лактация кезінде "үйлесімді болуы мүмкін" деп есептеледі және бала эмизуге қарсы көрсетілмейді, бірақ нәрестеде диарея немесе жеткіліксіз салмақ жинау белгілері байқалса, бақылау ұсынылуы мүмкін. Әсер ету механизмі толыққанды түсініксіз. 2021 жылы АҚШ-та 10 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған 66-шы ең көп қолданылатын дәрі болды.

Медициналық қолданыстар

Топирамат балалар мен ересектерде эпилепсияны емдеу үшін қолданылады және бастапқыда құрысуға қарсы препарат ретінде пайдаланылған, өйткені ол ұстамалардың жиілігін азайтады. Топирамат дәрілерді тым көп қолданудан туындайтын бас ауруын емдеу үшін де қолданылады және Еуропалық Неврологиялық Қоғамдар Федерациясы бұл жағдай үшін тиімділігін көрсеткен аз қанна препараттың бірі ретінде ұсынады.

Ауырсыну

2018 жылғы шолуда топираматтың созылмалы бел ауруына ешқандай пайдасы жоқ екені анықталды. Топираматтың диабетикалық нейропатияда, қаназдық нейропатияда, оны жеткілікті түрде сынаған жалғыз жағдайда, құбыла ретінде тиімділігі дәлелденбеген.

Басқа

Топираматты мақұлданбаған қолданылудың бір түрі – екіполярлық бұзылысты емдеу. 2010 жылы жарияланған шолу топираматтың шекаралық жеке тұлғалық бұзылыстың белгілерін емдеуде тиімді екенін көрсетті, бірақ авторлар бұл бір ғана рандомизацияланған бақыланатын сынаққа негізделгенін және оны растау қажет екенін атап өтті. Топирамат алкоголизмді емдеу үшін де қолданылады. АҚШ-тың Ардагерлер істері және Қорғаныс министрлігінің 2015 жылғы есірткіге тәуелділік бұзылыстары жөніндегі нұсқауларында топирамат алкогольге тәуелділік бұзылыстарына қатысты ұсынымдарда "құдіретті" деп көрсетілген. Басқа қолданылуларының қатарында семіздікті емдеу, ашкөздікпен жеу синдромы және антипсихотикалық препараттар қабылдаудың салдарынан салмақ қосуды болдырмау кіреді. 2012 жылы АҚШ-та салмақ жоғалту үшін фентермин және топираматтың комбинациясы бекітілді.

Өте көп дозалау

Топираматтың жедел және созылмалы әсерінен туындаған симптомдар асимптоматикалықтан эпилептикалық статуске дейін, тіпті бұрын ұстамалары болмаған пациенттерде де кездеседі. Балаларда артық дозалау галлюцинацияларға алып келуі мүмкін. Артық дозаның ең көп кездесетін белгілері – көздің қарамағының кеңеюі, ұйқышылдық, бас айналу, психомоторлық алағайлық және қалыптан тыс, үйлесімсіз дене қозғалыстары. Топираматтың ішкі жатыр құрылғыларына (ИЖҚ) және Депо Провераға ешқандай әсері жоқ. Топираматты сатуға жібергеннен кейін хабарламаларда олигогидроз және гипертермия жайында мәлімделді; антимускариндік препараттар (мысалы, троспий) бұл бұзылыстарды нашарлатуы мүмкін.

Фармакология

Топирамат молекуласы – сульфамат модификацияланған қант, дәлірек айтқанда, фруктоза диацетониді, фармацевтикалық препарат үшін ерекше химиялық құрылым. Топирамат ауыз арқылы қабылданғаннан кейін тез сіңіріледі. Оның жартылай ыдырау периоды 21 сағатты құрайды, ал қалыпты бүйрек функциясы бар пациенттерде препараттың тұрақты концентрациясына 4 күн ішінде жетеді. Препараттың көп бөлігі (70%) өзгермеген күйінде зәрмен шығарылады. Қалғаны гидроксилдену, гидролиз және глюкуронидтеу арқылы кеңінен метаболизмге ұшырайды. Адамдарда 6 метаболит анықталды, олардың ешқайсысы берілген дозаның 5% аспайды. Топираматтың терапиялық әсеріне қатысты бірнеше жасушалық мақсаттар ұсынылды. Оларға (1) вольтажға сезімтал натрий арналары; (2) жоғары вольтажбен белсендірілетін кальций арналары; (3) ГАБА А рецепторлары; (4) АМПА/каинат рецепторлары; және (5) карбоангидраза изоферменттері жатады. Топирамат тікелей әсер ететін орнына, олардың фосфорилирлену күйін өзгерту арқылы мақсаттарының әрекетін өзгерте алады деген дәлелдер бар. Натрий арналарына әсер ету ұстамалардан қорғау үшін ерекше маңызды болуы мүмкін. Топирамат жоғары вольтажбен белсендірілген кальций арналарын тежегенімен, оның клиникалық белсенділігіне қатыстылығы белгісіз. GABA A рецепторларының нақты изоформаларына әсер ету препараттың құрысуға қарсы әрекетіне де үлес қосуы мүмкін. Топирамат цитозолдық (II типті) және мембранамен байланысқан (IV типті) карбоангидраза формаларын таңдап тежейді. Карбоангидраза изоферменттеріне әсер ету препараттың жанама әсерлеріне, соның ішінде метаболикалық ацидозға және кальций фосфаты бүйрек тастарының пайда болуына бейімділігіне ықпал етуі мүмкін. Топирамат электроконвульсивті терапияда, пентилентетразолмен шақырылған ұстамаларда, сондай-ақ жартылай және екіншілік жалпыланған тоникалық-клоникалық ұстамаларда максималды ұстама белсенділігін тежейді, бұл клиникалық жағдайда кең спектрлі әрекеттерді болжауға мүмкіндік береді. Митохондриялық өткізгіштік транзициялық тесіктеріне әсер ету механизмі ретінде қарастырылған. Көптеген құрысуға қарсы препараттар жас жануарларда апоптозбен байланысты болғанымен, жануарлар тәжірибесінде топираматтың жас жануарларда апоптозды тудырмайтын, өте сирек кездесетін құрысуға қарсы препараттардың бірі екендігі анықталды [қараңыз: леветирацетам, карбамазепин, ламотригин].

The topiramate molecule is a sulfamate modified sugar, more specifically, fructose diacetonide, an unusual chemical structure for a pharmaceutical. Topiramate is quickly absorbed after oral use. It has a half life of 21 hours and a steady state of the drug is reached in 4 days in patients with normal renal function. Most of the drug (70%) is excreted in the urine unchanged. The remainder is extensively metabolized by hydroxylation, hydrolysis, and glucuronidation. Six metabolites have been identified in humans, none of which constitutes more than 5% of an administered dose. Several cellular targets have been proposed to be relevant to the therapeutic activity of topiramate. These include (1) voltage gated sodium channels; (2) high voltage activated calcium channels; (3) GABA A receptors; (4) AMPA/kainate receptors; and (5) carbonic anhydrase isoenzymes. There is evidence that topiramate may alter the activity of its targets by modifying their phosphorylation state instead of by a direct action. The effect on sodium channels could be of particular relevance for seizure protection. Although topiramate does inhibit high voltage activated calcium channels, the relevance to clinical activity is uncertain. Effects on specific GABA A receptor isoforms could also contribute to the antiseizure activity of the drug. Topiramate selectively inhibits cytosolic (type II) and membrane associated (type IV) forms of carbonic anhydrase. The action on carbonic anhydrase isoenzymes may contribute to the drug's side effects, including its propensity to cause metabolic acidosis and calcium phosphate kidney stones. Topiramate inhibits maximal seizure activity in electroconvulsive therapy and in pentylenetetrazol induced seizures as well as partial and secondarily generalized tonic clonic seizures in the kindling model, findings predictive of a broad spectrum of activities clinically. Its action on mitochondrial permeability transition pores has been proposed as a mechanism. While many anticonvulsants have been associated with apoptosis in young animals, animal experiments have found that topiramate is one of the very few anticonvulsants [see: levetiracetam, carbamazepine, lamotrigine] that do not induce apoptosis in young animals at doses needed to produce an anticonvulsant effect.

Дене сұйықтықтарында анықтау

Қан, сарысу немесе плазмадағы топирамат концентрациясы емді бақылау, ауруханаға жатқызылған пациенттерде улану диагнозын растау немесе сот-медициналық өлім тергеуіне көмектесу мақсатында иммуноталдау немесе хроматографиялық әдістермен өлшенуі мүмкін. Емдік қолдану кезінде плазма деңгейі көбінесе 10 мг/л-ден төмен болады, бірақ артық доза алған жағдайда 10-150 мг/л аралығында болуы мүмкін.

Тарих

Топирамат 1979 жылы Брюс Э. Мэрианов және Джозеф Ф. Гардоки McNeil Pharmaceuticals компаниясындағы ғылыми зерттеу жұмыстары барысында ашылған. Топирамат алғаш рет 1996 жылы сатылды. Mylan Pharmaceuticals компаниясы АҚШ-та генериктік топираматты сатуға FDA-дан соңғы мақұлдау алды, ал генериктік нұсқасы 2006 жылдың қыркүйегінде қолжетімді болды. АҚШ-та топираматқа берілген соңғы патент балаларға қолдану үшін болған және оның мерзімі 2009 жылдың 28 ақпанында бітті.

Зерттеу

Топирамат травмадан кейінгі стресс бұзылысын емдеудің мүмкін болатын жолы ретінде зерттелуде. Декстрометорфанды қолдануды тоқтату кезінде туындайтын құштарлықты басуда топираматты қолдануға қатысты бірнеше мәлімет бар. 1-ден 36 айға дейінгі нәрестелердегі ұстамаларды емдеуге арналған 2023 жылғы жүйелі шолу топираматты қолдануды бағалаған үш зерттеуді анықтады. Оның жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы және аппетит жоғалтуы сияқты қосалқы әсерлері осы жас тобында дәріні тоқтатуға жеткілікті ауыр болмаса да, ұстамаларды азайтудағы тиімділігі нақты емес еді. Қолда бар зерттеулер шағын үлгі көлемінен, тұрақсыз нәтижелерден және салыстыру топтарының жеткіліксіздігінен кемшілік көреді.