Топирамат: применение, побочные эффекты и особенности использования.

Введение

Лекарство, используемое для лечения эпилепсии и мигрени.

Топирамат, продаваемый под торговой маркой Topamax и другими, – это лекарство, применяемое для лечения эпилепсии и профилактики мигрени. При эпилепсии это включает лечение генерализованных или фокальных приступов, а также снижение когнитивных функций, таких как трудности с концентрацией внимания. К серьезным побочным эффектам могут относиться суицидальные мысли и попытки, повышение уровня аммиака, приводящее к энцефалопатии, и образование камней в почках. Соотношение пользы и риска следует тщательно обсудить со всей лечащей командой. Топирамат считается "вероятно совместимым" с грудным вскармливанием и не имеет противопоказаний при лактации, хотя может быть целесообразно наблюдение за младенцем на предмет диареи или недостаточного набора веса. Механизм действия не установлен. В 2021 году он был 66-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, по результатам более чем 10 миллионов рецептов.

Медицинское применение

Топирамат используется для лечения эпилепсии у детей и взрослых и изначально применялся как противосудорожное средство, поскольку он снижает частоту приступов. Топирамат также используется для лечения головной боли, вызванной чрезмерным употреблением лекарственных препаратов, и рекомендован Европейской федерацией неврологических обществ в качестве одного из немногих препаратов, эффективность которых доказана при данном показании.

Боль

В обзоре 2018 года было установлено, что топирамат неэффективен при хронической боли в пояснице. Не было показано, что топирамат действует как обезболивающее средство при диабетической нейропатии, единственном нейропатическом заболевании, в котором он был достаточно изучен.

Другое

Одно из распространенных применений топирамата не по прямому назначению – лечение биполярного расстройства. Обзор, опубликованный в 2010 году, показал потенциальную пользу топирамата в лечении симптомов пограничного расстройства личности, однако авторы отметили, что это основано лишь на одном рандомизированном контролируемом исследовании и требует подтверждения в других исследованиях. Топирамат используется для лечения алкоголизма. В рекомендациях Министерства по делам ветеранов и Министерства обороны США от 2015 года по лечению расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, топирамат указан как препарат с высокой эффективностью при расстройстве, связанном со злоупотреблением алкоголем. К другим областям применения относятся лечение ожирения, компульсивного переедания и снижение набора веса, вызванного приемом антипсихотических препаратов. В 2012 году в Соединенных Штатах была одобрена комбинация фентермина и топирамата для снижения веса.

Передозировка

Симптомы острого и острого на фоне хронического воздействия топирамата варьируются от бессимптомных до эпилептического статуса, включая пациентов без анамнеза судорог. У детей передозировка может также вызывать галлюцинации. Наиболее частые признаки передозировки – расширенные зрачки, сонливость, головокружение, психомоторное возбуждение и ненормальные, нескоординированные движения тела. Топирамат не оказывает влияния на внутриматочные спирали (ВМС) и препарат Depo Provera. В постмаркетинговых сообщениях о топирамате сообщалось об олигогидрозе и гипертермии; антимускариновые препараты (например, троспий) могут усугублять эти состояния.

Фармакология

Молекула топирамата представляет собой сульфамат модифицированного сахара, точнее, фруктозодиацетонид – необычная химическая структура для фармацевтического препарата. Топирамат быстро всасывается после перорального приема. Период полувыведения составляет 21 час, а у пациентов с нормальной функцией почек устойчивое состояние достигается через 4 дня. Большая часть препарата (70%) выводится с мочой в неизмененном виде. Остальная часть подвергается обширному метаболизму посредством гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидации. У человека выявлено шесть метаболитов, ни один из которых не составляет более 5% введенной дозы. Предложено несколько клеточных мишеней, имеющих отношение к терапевтической активности топирамата, включая (1) натриевые каналы, активируемые напряжением; (2) кальциевые каналы с высоким порогом активации; (3) рецепторы ГАМК-А; (4) рецепторы АМПА/каината; и (5) изоферменты карбоангидразы. Имеются данные, свидетельствующие о том, что топирамат может изменять активность своих мишеней, модифицируя их состояние фосфорилирования, а не действуя напрямую. Влияние на натриевые каналы может быть особенно важным для защиты от судорог. Хотя топирамат и ингибирует кальциевые каналы с высоким порогом активации, его значение для клинической эффективности неясно. Воздействие на специфические изоформы рецепторов ГАМК-А также может способствовать противосудорожной активности препарата. Топирамат селективно ингибирует цитозольные (тип II) и мембранно-связанные (тип IV) формы карбоангидразы. Действие на изоферменты карбоангидразы может способствовать побочным эффектам препарата, включая его склонность вызывать метаболический ацидоз и образование кальциево-фосфатных камней в почках. Топирамат ингибирует максимальную судорожную активность при электросудорожной терапии и при судорогах, вызванных пентилентетразолом, а также при парциальных и вторично генерализованных тонико-клонических судорогах в модели стимуляции, что позволяет прогнозировать широкий спектр клинической активности. В качестве механизма действия предложено воздействие на митохондриальные поры перехода проницаемости. В то время как многие противосудорожные препараты связаны с апоптозом у молодых животных, эксперименты на животных показали, что топирамат является одним из немногих противосудорожных препаратов [см.: леветирацетам, карбамазепин, ламотриджин], которые не вызывают апоптоз у молодых животных в дозах, необходимых для достижения противосудорожного эффекта.

The topiramate molecule is a sulfamate modified sugar, more specifically, fructose diacetonide, an unusual chemical structure for a pharmaceutical. Topiramate is quickly absorbed after oral use. It has a half life of 21 hours and a steady state of the drug is reached in 4 days in patients with normal renal function. Most of the drug (70%) is excreted in the urine unchanged. The remainder is extensively metabolized by hydroxylation, hydrolysis, and glucuronidation. Six metabolites have been identified in humans, none of which constitutes more than 5% of an administered dose. Several cellular targets have been proposed to be relevant to the therapeutic activity of topiramate. These include (1) voltage gated sodium channels; (2) high voltage activated calcium channels; (3) GABA A receptors; (4) AMPA/kainate receptors; and (5) carbonic anhydrase isoenzymes. There is evidence that topiramate may alter the activity of its targets by modifying their phosphorylation state instead of by a direct action. The effect on sodium channels could be of particular relevance for seizure protection. Although topiramate does inhibit high voltage activated calcium channels, the relevance to clinical activity is uncertain. Effects on specific GABA A receptor isoforms could also contribute to the antiseizure activity of the drug. Topiramate selectively inhibits cytosolic (type II) and membrane associated (type IV) forms of carbonic anhydrase. The action on carbonic anhydrase isoenzymes may contribute to the drug's side effects, including its propensity to cause metabolic acidosis and calcium phosphate kidney stones. Topiramate inhibits maximal seizure activity in electroconvulsive therapy and in pentylenetetrazol induced seizures as well as partial and secondarily generalized tonic clonic seizures in the kindling model, findings predictive of a broad spectrum of activities clinically. Its action on mitochondrial permeability transition pores has been proposed as a mechanism. While many anticonvulsants have been associated with apoptosis in young animals, animal experiments have found that topiramate is one of the very few anticonvulsants [see: levetiracetam, carbamazepine, lamotrigine] that do not induce apoptosis in young animals at doses needed to produce an anticonvulsant effect.

Обнаружение в жидкостях организма

Концентрации топирамата в крови, сыворотке или плазме могут измеряться с помощью иммуноанализа или хроматографических методов для контроля терапии, подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или содействия в медико-судебном расследовании случаев смерти. При терапевтическом применении уровни в плазме обычно не превышают 10 мг/л, но у пострадавших от передозировки могут колебаться от 10 до 150 мг/л.

История

Топирамат был открыт в 1979 году Брюсом Э. Мэрианоффом и Джозефом Ф. Гардоцким в ходе их исследовательской работы в компании McNeil Pharmaceuticals. Первые продажи топирамата начались в 1996 году. Компания Mylan Pharmaceuticals получила окончательное одобрение FDA на продажу генерического топирамата в США, и генерическая версия поступила в продажу в сентябре 2006 года. Последний патент на топирамат в США, касавшийся применения у детей, истек 28 февраля 2009 года.

Исследования

Топирамат изучается как потенциальное средство лечения посттравматического стрессового расстройства. Имеются некоторые данные об использовании топирамата для купирования тяги, связанной с отменой декстрометорфана. Систематический обзор 2023 года, посвященный лечению судорог у младенцев в возрасте от 1 до 36 месяцев, выявил три исследования, оценивающих применение топирамата. Несмотря на то, что побочные эффекты, такие как инфекции верхних дыхательных путей и потеря аппетита, редко были достаточно выражены для прекращения приема препарата в этой возрастной группе, его эффективность в снижении частоты судорог оставалась неопределенной. Имеющиеся исследования характеризуются небольшими размерами выборки, непоследовательными результатами и недостаточными контрольными группами.