Эрекцияны қалпына келтіруге арналған препараттар (Ereksiyany qalpyna keltiruge arnalğan preparatlar)

Кіріспе

Эректильді дисфункцияны емдеуге қолданылатын дәрі

Тадалафил, басқа атауларының ішінде Cialis брендімен сатылады, эректильді дисфункция, қатесіз простаталық гиперплазия және өкпе артериялық гипертензияны емдеу үшін қолданылатын дәрі. Әсері әдетте жарты сағат ішінде басталады және оның ұзақтығы 36 сағатқа дейін жетеді. 2021 жылы АҚШ-та 3 миллионнан астам рецепт бойынша ең көп тағайындалған 171-ші дәрі болып табылды.

Медициналық қолданыстар

Тадалафил эректильді дисфункцияны, қатесіз простата гиперплазиясын және өкпе артериялық гипертензияны емдеу үшін қолданылады. Тадалафил ерлерге қатесіз простата гипертрофиясының симптомдарын – мысалы, зәурек жиілігінің артуы, зәр шығаруда қиындық, әлсіз зәр ағыны, тамшылап зәр шығару және зәр ұстамау – емдеу және алдын алу үшін FDA-мен бекітілген. Тадалафилдің төменгі зәр жолдарының симптомдарына қатысты тиімділігі әдетте тағайындалатын тамсулозинмен салыстырылатындығы анықталды.

Өкпе артериялық гипертензиясы

Тадалафил АҚШ, Канада және Жапонияда өкпелік артериялық гипертензиясы бар адамдардың физикалық жаттығу қабілетін жақсарту үшін мақұлданған.

Жағымсыз әсерлер

Тадалафилді қолдану кезінде ең көп кездесетін ықтимал жанама әсерлер: бас ауруы, асқазанның ісіп ауруы немесе ауырсыну, ас қорытудың бұзылуы, қоғаздық, қышқыл рефлюкс, арқадағы ауырсыну, миалгия (шешектер мен аяқ-қолдардағы ауырсыну), бетке қан құйылу, гипертония (немесе сирек кездесетін гипотония) және мұрынның бітелуі/ағуы.

Көрініс

2005 жылдың мамыр айында АҚШ-тың Азық-түлік және дәрілік заттар жөніндегі басқармасы (FDA) тадалафилдің (және басқа PDE5 ингибиторларының) NAION (артериттік емес алдыңғы ишемиялық оптикалық нейропатия) синдромымен байланысты көру қабілетінің нашарлауымен байланысты екенін анықтады. Осы пациенттердің көпшілігінде, бірақ барлығында емес, PDE5 ингибиторларын қолданумен байланысты емес, NAION дамуына әкелетін анатомиялық немесе қан тамырларының тәуекел факторлары болған.

Есту

2007 жылдың қазан айында FDA барлық PDE5 ингибиторларының, тадалафилді қоса алғанда, таңбаламасында PDE5 ингибиторларын қолданумен байланысты уақытша есту қабілетінің жоғалтуы туралы нарыққа шығарғаннан кейінгі хабарламаларға байланысты, кенеттен есту қабілетін жоғалту қаупі туралы ескертуді жазу қажет екенін хабарлады.

Метаболизм

Тадалафил бастыққа CYP3A4 бауыр фермент жүйесімен метаболизденеді.

Әрекет ету механизмі

Жыныстық стимуляция кезінде пенистің эрекциясы пенистің артериялары мен қаверноздық дененің тегіс бұлшық еттерінің босаңсуынан туындайтын пенистің қан ағынының артуынан пайда болады. Бұл жауап жүйке ұштары мен эндотелий жасушаларынан азот оксидінің (NO) бөлінуімен жүзеге асырылады, ол тегіс бұлшық жасушаларында циклдік гуанозин монофосфатының (әдетте циклдік GMP немесе cGMP деп аталады) синтезін күшейтеді. cGMP тегіс бұлшық еттерін босаңсытады және қаверноздық дененің қанмен толуын арттырады. Фосфодиэстераза 5 түрін (ФДЭ5) тежеу cGMP мөлшерін арттыру арқылы эректильді функцияны жақсартады. Тадалафил (сондай-ақ силденафил және варденафил) ФДЭ5-ті тежейді. Дегенмен, азот оксидінің жергілікті бөлінуін бастау үшін жыныстық стимуляция қажет болғандықтан, тадалафилдің ФДЭ5-ті тежеуі жыныстық стимуляциясыз әсер етпейді.

Әрекеттің ұзақтығы

Силденафил, варденафил және тадалафилдің барлығы PDE5-ті тежеу арқылы жұмыс істейді, бірақ тадалафилдің фармакологиялық айырмашылығы – оның жартылай ыдырау кезеңінің ұзақтығы (17,5 сағат), ал силденафил мен варденафилдің екеуінің де 4–5 сағатты құрайды. Бұл оның әсер ету ұзақтығының артуына әкеледі, және осының ішінде "демалыс күндерінің таблеткасы" деген атқа ие болуына себеп болады. Сонымен қатар, ұзақ жартылай ыдырау кезеңі тадалафилдің өкпе артериялық гипертензияны емдеуде күнделікті қолданылуының негізі болып табылады.

Басқа PDE5 ингибиторларының әсерімен салыстыру

Силденафил мен варденафил тадалафилге қарағанда көзде табатын PDE6 ферментін күштірек тежейді. Силденафил қолданушылардың кейбіреулері PDE6 тежелуі салдарынан көк түс сезіміне ие болып, жарыққа сезімталдығы артады. Бұл сонымен қатар 1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин. Тадалафил (D)-триптофан метил эфирі мен пипероналдан Пикте-Спенглер реакциясы арқылы синтезделеді. Одан кейін дикетопиперазин сақинасын толықтыру үшін хлорацетилхлорид пен метиламинмен конденсация жүзеге асырылады.

Тарих

FDA-ның 1998 жылы силденафилді мақұлдауы ЭД емдеудегі маңызды коммерциялық оқиға болды, сатылымы 1 миллиард АҚШ долларынан асты. Кейіннен FDA 2003 жылы варденафил мен тадалафилді де мақұлдады. Ол бастапқыда ICOS биотехнологиялық компаниясымен әзірленді, ал кейін ICOS Corporation және Eli Lilly and Company бірлескен кәсіпорны Lilly ICOS, LLC оны бүкіл әлемде одан әрі дамытып, нарыққа шығарды. Тадалафил 2009 жылы АҚШ-та өкпе артериялық гипертензияны емдеу үшін мақұлданды және басқа аймақтарда осы жағдай бойынша реттеушілік қарастырулар жүргізілуде. 2008 жылдың қараша айының соңында Eli Lilly компаниясы АҚШ-та өкпе артериялық гипертензияға арналған тадалафилді коммерцияландыру құқығын United Therapeutics компаниясына 150 миллион доллар көлемінде алдын ала төлем жасап сатты. Тадалафилді 1991 жылдың тамызында Glaxo Wellcome (қазір GlaxoSmithKline) Glaxo және ICOS серіктестігі аясында жаңа дәрілерді әзірлеу үшін ашқан. 1993 жылы Вашингтон штатының Bothell қаласындағы ICOS Corporation биотехнологиялық компаниясы фосфодиэстеразаның 5-ші түрінің (PDE5) ферментін тежегіш IC351 қосылысын зерттеуге кірісті. 1994 жылы Pfizer ғалымдары силденафилдің, PDE5 ферментін де тежейтінін және жүрек ауруына арналған дәріні клиникалық зерттеуге қатысқан еркектерде пенистің эрекциясын тудыратынын анықтады. ICOS ғалымдары IC351 қосылысын ЭД-ні емдеу үшін сынап көрмегенімен, оның осы бұзылысты емдеудегі әлеуетін мойындады. 1994 жылы ICOS IC351 қосылысына патент алды (құрылымы силденафил мен варденафилден өзгеше), ал 1995 жылы 1-фазалық клиникалық сынақтар басталды. 1997 жылы ЭД-мен күресіп жатқан еркектерге арналған 2-фазалық клиникалық зерттеулер басталды, содан кейін препараттың FDA мақұлдауын қолдаған 3-фазалық сынақтар жүргізілді. Glaxo компаниясы ICOS компаниясымен серіктестік нәтижесінде пайданы 50/50 бөлісу туралы келісімге келгенімен, 1996 жылы келісімді күштен шығарды, себебі әзірленген дәрілер компанияның негізгі нарықтарына жатпады. 1998 жылы ICOS Corporation және Eli Lilly and Company ED-ні емдеу үшін тадалафилді одан әрі дамыту және коммерцияландыру мақсатында Lilly ICOS, LLC бірлескен кәсіпорын құрды. Екі жылдан кейін Lilly ICOS, LLC FDA-ға IC351 қосылысы үшін (тадалафилдің халықаралық атауымен және Cialis саудалық атауымен) жаңа дәрі-дәрмекке өтініш берді. 2002 жылдың мамырында Lilly ICOS Америка урологиялық қауымдастығына клиникалық сынақтардың нәтижелері тадалафилдің 36 сағатқа дейін тиімді екенін көрсеткенін хабарлады, ал бір жылдан кейін FDA тадалафилді мақұлдады. Cialis-тің Viagra және Levitra-дан бір артықшылығы – оның 17,5 сағаттық жартылай ыдырау кезеңі (сондықтан Cialis 36 сағатқа дейін әсер етеді, содан кейін сіңген дозаның шамамен 25%-ы организмде қалады), ал силденафилдің (Viagra) жартылай ыдырау кезеңі 4 сағатты құрайды. 2007 жылы Eli Lilly and Company ICOS Corporation компаниясын 2,3 миллиард долларға сатып алды. Нәтижесінде Eli Lilly Cialis-тің иесі болды және ICOS операцияларын жапты, бірлескен кәсіпорынды тоқтатты және ICOS-тің шамамен 500 қызметкерінің көпшілігін жұмыстан босатты, бірақ ICOS биологиялық өндіріс орнының 127 қызметкерін сақтап қалды, кейіннен оны CMC Biopharmaceuticals A/S (CMC) сатып алды. "Cialis" тегі бар адамдар Eli Lilly and Company компаниясының дәріге осылай ат қоюына қарсылық білдірді, бірақ компания дәрінің саудалық атауы тегке байланысты емес екенін мәлімдеді. 2011 жылдың қазанында АҚШ FDA тадалафилді жақсы қарын простата гиперплазиясының белгілерін және симптомдарын емдеу үшін мақұлдады. Жақсы қарын простата гипертрофиясы – простата безінің ұлғаюы, зәрдің еркін ағылуына кедергі келтіретін жағдай. Симптомдары: кенеттен зәрді ұстамау (шашыну), зәрді бастау қиындығы (сарығу), әлсіз зәр ағыны және жиі зәр шығару, әсіресе түнде. FDA сондай-ақ тадалафилді жақсы қарын простата гипертрофиясымен және эректильді дисфункциямен бірге болатын жағдайларды емдеу үшін мақұлдады.

The FDA's approval of sildenafil in 1998 was a ground breaking commercial event for the treatment of ED, with sales exceeding US$1 billion. Subsequently, the FDA approved both vardenafil and tadalafil in 2003. It initially was developed by the biotechnology company ICOS, and then again developed and marketed worldwide by Lilly ICOS, LLC, the joint venture of ICOS Corporation and Eli Lilly and Company. Tadalafil was approved in 2009 in the United States for the treatment of pulmonary arterial hypertension and is under regulatory review in other regions for this condition. In late November 2008, Eli Lilly sold the exclusive rights to commercialize tadalafil for pulmonary arterial hypertension in the United States to United Therapeutics for an upfront payment of $150 million. Tadalafil was discovered by Glaxo Wellcome (now GlaxoSmithKline) under a partnership between Glaxo and ICOS to develop new drugs that began in August 1991. In 1993, the Bothell, Washington, biotechnology company ICOS Corporation began studying compound IC351, a phosphodiesterase type 5 (PDE5) enzyme inhibitor. In 1994, Pfizer scientists discovered that sildenafil, which also inhibits the PDE5 enzyme, caused penile erection in males participating in a clinical study of a heart medicine. Although ICOS scientists were not testing compound IC351 for treating ED, they recognized its potential usefulness for treating that disorder. Soon, in 1994, ICOS received a patent for compound IC351 (structurally unlike sildenafil and vardenafil), and Phase 1 clinical trials began in 1995. In 1997, the Phase 2 clinical studies were initiated for males experiencing ED, then progressed to the Phase 3 trials that supported the drug's FDA approval. Although Glaxo had an agreement with ICOS to share profits 50/50 for drugs resulting from the partnership, Glaxo let the agreement lapse in 1996 as the drugs developed were not in the company's core markets. In 1998, ICOS Corporation and Eli Lilly and Company formed the Lilly ICOS, LLC, joint venture company to further develop and commercialize tadalafil as a treatment for ED. Two years later, Lilly ICOS, LLC, filed a new drug application with the FDA for compound IC351 (under the tadalafil generic name, and the Cialis brand name). In May 2002, Lilly ICOS reported to the American Urological Association that clinical trial testing demonstrated that tadalafil was effective for up to 36 hours, and one year later, the FDA approved tadalafil. One advantage Cialis has over Viagra and Levitra is its 17.5 hour half life (thus Cialis is advertised to work for up to 36 hours, after which time there remains approximately 25% of the absorbed dose in the body) when compared to the four hour half–life of sildenafil (Viagra). In 2007, Eli Lilly and Company bought the ICOS Corporation for $2.3 billion. As a result, Eli Lilly owned Cialis and then closed the ICOS operations, ending the joint venture and firing most of ICOS's approximately 500 employees, except for 127 employees of the ICOS biologics facility, which subsequently was bought by CMC Biopharmaceuticals A/S (CMC). Persons surnamed "Cialis" objected to Eli Lilly and Company's so naming the drug, but the company has maintained that the drug's trade name is unrelated to the surname. In October 2011, the US FDA approved tadalafil to treat the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia. Benign prostatic hypertrophy is a condition in which the prostate gland becomes enlarged, obstructing the free flow of urine. Symptoms may include sudden urges to urinate (urgency), difficulty in starting urination (hesitancy), a weak urine stream, and more frequent urination — especially at night. The FDA has also approved tadalafil for treatment of both benign prostatic hypertrophy and erectile dysfunction where the two conditions co exist.

Маркетинг

АҚШ-та 1997 жылы FDA рецепт бойынша сатылатын дәрі-дәрмектерді таңдау ережелерін жеңілдетіп, тұтынушыларға тікелей бағытталған жарнамаларға жол берді. Lilly ICOS компаниясы Cialis жарнамалық кампаниясын жүргізу үшін Grey Global Group құрамына кіретін, Нью-Йорктегі Grey Worldwide агенттігін тартты. Cialis-тің жарнамасы дәрінің бәсекелестерімен салыстырғанда ұзақ әсер ететінін пайдаланды; The New York Times газетінің журналисі Стюарт Эллиот былай деп пікір білдірді: "Cialis жарнамаларындағы әйелдердің үнемі көрінуі – бұл дәрінің оларға еркектермен бірге қарқынды қарым-қатынас жасауды жеңілдететінінің ишарасы, бұл Levitra және Viagra жарнамаларындағы басым еркектер бейнесінен өзгеше". Осының нәтижесінде Cialis жарнамаларында алғаш рет дәрінің қосымша әсерлері туралы айтылды, себебі FDA нақты ақпаратты жарнамада көрсетуді талап етеді. 2004 жылғы Супербоул кешкісінде Cialis-тің алғашқы жарнамаларының бірі көрсетілді.

Экономика

Австралияда тадалафил соғыс немесе қызметтік байланысты нақты расталған мүгедектігі бар пациенттер үшін Репатриациялық фармацевтикалық жәрдемақылар схемасы (RPBS) арқылы субсидияланады. АҚШ-та тадалафилдің генериктік нұсқасы қолжетімді. Кейбір денсаулық сақтану провайдерлері шығындардың кем дегенде бір бөлігін (әдетте ай сайынғы қабылданатын дозалардың санын шектейді) өтесе, көптеген провайдерлер, соның ішінде Medicare Part D арқылы жұмыс істейтіндер, эректильді дисфункцияға тағайындалған дәрі-дәрмектердің құнын өтемейді. Ұлыбританияда 2017 жылдың қараша айында тадалафилдің генериктік нұсқасы қолжетімді болды, бұл таблетканың бағасын төмендетті және Ұлттық денсаулық сақтау жүйесі (NHS) арқылы қолжетімді. Қытайда CMOAPI – тадалафил ұнтағын өндірушілердің ішіндегі ең ірісі.

Зерттеу

Тадалафил Пейрони ауруын емдеу мақсатымен зерттеліп жатыр.