Тадалафил: Применение, действие и побочные эффекты.

Введение

Лекарственное средство для лечения эректильной дисфункции

Тадалафил, продаваемый под торговой маркой Cialis и другими, – это лекарственное средство, используемое для лечения эректильной дисфункции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и лёгочной артериальной гипертензии. Действие обычно начинается в течение получаса, а продолжительность может достигать 36 часов. В 2021 году он был 171-м наиболее часто назначаемым препаратом в Соединенных Штатах, по результатам более чем 3 миллионов рецептов.

Медицинское применение

Тадалафил используется для лечения эректильной дисфункции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и лёгочной артериальной гипертензии. Тадалафил одобрен FDA для мужчин в качестве терапии для лечения и профилактики симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, таких как позывы к мочеиспусканию, затруднённое мочеиспускание, слабый поток мочи, подтекание мочи и недержание мочи. Было установлено, что тадалафил обладает схожей эффективностью в отношении симптомов нижних мочевых путей, как и обычно назначаемый тамсулозин.

Легочная артериальная гипертония

Тадалафил одобрен в Соединенных Штатах, Канаде и Японии для улучшения переносимости физических нагрузок у людей с легочной артериальной гипертензией.

Побочные эффекты

Наиболее распространенными потенциальными побочными эффектами при использовании тадалафила являются головная боль, дискомфорт или боль в животе, расстройство пищеварения, отрыжка, кислотный рефлюкс, боль в спине, миалгия (мышечная боль в конечностях), приливы, повышение артериального давления (или, реже, понижение артериального давления) и заложенность/насморк.

Видение

В мае 2005 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выявило, что тадалафил (вместе с другими ингибиторами ФДЭ5) ассоциирован с нарушениями зрения, связанными с NAION (неартеритической передней ишемической оптической нейропатией). У большинства, но не у всех этих пациентов имелись предшествующие анатомические или сосудистые факторы риска развития NAION, не связанные с применением ингибиторов ФДЭ5.

Слух

В октябре 2007 года FDA объявило, что маркировка всех ингибиторов ФДЭ5, включая тадалафил, должна содержать более заметное предупреждение о возможном риске внезапной потери слуха, основываясь на сообщениях, поступивших после выхода препарата на рынок, о временной глухоте, связанной с применением ингибиторов ФДЭ5.

Метаболизм

Тадалафил преимущественно метаболизируется системой ферментов CYP3A4 печени.

Механизм действия

Эрекция полового члена во время сексуальной стимуляции обусловлена усилением притока крови к половому члену, возникающим в результате расслабления артерий полового члена и гладкой мускулатуры кавернозных тел. Этот процесс опосредован высвобождением оксида азота (NO) из нервных окончаний и эндотелиальных клеток, что стимулирует синтез циклического гуанозинмонофосфата (чаще называемого циклическим GMP или cGMP) в клетках гладкой мускулатуры. cGMP вызывает расслабление гладкой мускулатуры и увеличение притока крови к кавернозным телам. Ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5) усиливает эректильную функцию, увеличивая количество cGMP. Тадалафил (а также силденафил и варденафил) ингибируют ФДЭ5. Однако, поскольку для начала локального высвобождения оксида азота в половом члене необходима сексуальная стимуляция, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом не окажет эффекта без сексуальной стимуляции.

Длительность действия

Хотя силденафил, варденафил и тадалафил действуют, ингибируя ФДЭ5, фармакологическое отличие тадалафила заключается в более длительном периоде полувыведения (17,5 часов) по сравнению с силденафилом и варденафилом, у которых этот показатель составляет 4–5 часов. Это обеспечивает более продолжительное действие, что частично объясняет его прозвище – "таблетка для выходных". Более длительный период полувыведения также является основой для ежедневного терапевтического применения тадалафила при лечении лёгочной артериальной гипертензии.

Сравнение с действием других ингибиторов ФДЭ5

Силденафил и варденафил ингибируют ФДЭ6, фермент, содержащийся в глазу, в большей степени, чем тадалафил. Некоторые пользователи силденафила отмечают голубоватый оттенок зрения и повышенную чувствительность к свету из-за ингибирования ФДЭ6. Это также 1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин. Тадалафил может быть синтезирован, начиная с (D)-триптофанового метилового эфира и пиперонала посредством реакции Пикте–Спенглера. Далее следуют конденсации с хлорацетилхлоридом и метиламином для завершения формирования дикетопиперазинового кольца.

История

Утверждение силденафила FDA в 1998 году стало прорывным коммерческим событием в лечении эректильной дисфункции, с объемом продаж, превышающим 1 миллиард долларов США. Впоследствии FDA одобрило варденафил и тадалафил в 2003 году. Первоначально он был разработан биотехнологической компанией ICOS, а затем повторно разработан и коммерциализирован по всему миру компанией Lilly ICOS, LLC, совместным предприятием ICOS Corporation и Eli Lilly and Company. Тадалафил был одобрен в США в 2009 году для лечения легочной артериальной гипертензии и находится на рассмотрении регулирующих органов в других регионах для этого показания. В конце ноября 2008 года Eli Lilly продала компании United Therapeutics исключительные права на коммерциализацию тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии в США за авансовый платеж в размере 150 миллионов долларов. Тадалафил был открыт компанией Glaxo Wellcome (ныне GlaxoSmithKline) в рамках партнерства между Glaxo и ICOS для разработки новых лекарственных средств, начавшегося в августе 1991 года. В 1993 году биотехнологическая компания ICOS Corporation, расположенная в Ботхелле, штат Вашингтон, начала изучение соединения IC351 – ингибитора фермента фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5). В 1994 году ученые Pfizer обнаружили, что силденафил, также ингибирующий фермент PDE5, вызывал эрекцию полового члена у мужчин, участвовавших в клиническом исследовании лекарства для лечения сердечных заболеваний. Хотя ученые ICOS не тестировали соединение IC351 для лечения эректильной дисфункции, они признали его потенциальную пользу для лечения этого расстройства. Вскоре, в 1994 году, ICOS получила патент на соединение IC351 (структурно отличающееся от силденафила и варденафила), и в 1995 году начались клинические испытания фазы 1. В 1997 году были начаты клинические исследования фазы 2 для мужчин с эректильной дисфункцией, за которыми последовали исследования фазы 3, подтвердившие одобрение препарата FDA. Несмотря на то, что Glaxo имела соглашение с ICOS о разделе прибыли в размере 50/50 от лекарств, полученных в результате партнерства, Glaxo позволила соглашению истечь в 1996 году, поскольку разрабатываемые лекарства не соответствовали основным направлениям деятельности компании. В 1998 году ICOS Corporation и Eli Lilly and Company создали совместное предприятие Lilly ICOS, LLC для дальнейшей разработки и коммерциализации тадалафила в качестве средства лечения ЭД. Два года спустя Lilly ICOS, LLC подала заявку на новый препарат в FDA на соединение IC351 (под общим названием тадалафил и торговой маркой Cialis). В мае 2002 года Lilly ICOS сообщила Американской урологической ассоциации, что клинические испытания показали эффективность тадалафила до 36 часов, а год спустя FDA одобрило тадалафил. Одним из преимуществ Cialis перед Viagra и Levitra является его период полувыведения в 17,5 часов (следовательно, Cialis рекламируется как действующий до 36 часов, после чего в организме остается примерно 25% абсорбированной дозы) по сравнению с четырехчасовым периодом полувыведения силденафила (Viagra). В 2007 году Eli Lilly and Company приобрела ICOS Corporation за 2,3 миллиарда долларов. В результате Eli Lilly стала владельцем Cialis и затем закрыла деятельность ICOS, прекратив совместное предприятие и уволив большинство из примерно 500 сотрудников ICOS, за исключением 127 сотрудников подразделения по производству биологических препаратов ICOS, которое впоследствии было приобретено компанией CMC Biopharmaceuticals A/S (CMC). Люди с фамилией "Cialis" возражали против того, что Eli Lilly and Company назвала препарат таким образом, но компания утверждает, что торговое название препарата не связано с этой фамилией. В октябре 2011 года FDA США одобрило тадалафил для лечения признаков и симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Доброкачественная гипертрофия предстательной железы – это состояние, при котором предстательная железа увеличивается в размерах, препятствуя нормальному оттоку мочи. Симптомы могут включать внезапные позывы к мочеиспусканию (ургенция), затруднения при начале мочеиспускания (задержка), слабый поток мочи и более частое мочеиспускание, особенно ночью. FDA также одобрило тадалафил для лечения как доброкачественной гиперплазии предстательной железы, так и эректильной дисфункции при их одновременном наличии.

The FDA's approval of sildenafil in 1998 was a ground breaking commercial event for the treatment of ED, with sales exceeding US$1 billion. Subsequently, the FDA approved both vardenafil and tadalafil in 2003. It initially was developed by the biotechnology company ICOS, and then again developed and marketed worldwide by Lilly ICOS, LLC, the joint venture of ICOS Corporation and Eli Lilly and Company. Tadalafil was approved in 2009 in the United States for the treatment of pulmonary arterial hypertension and is under regulatory review in other regions for this condition. In late November 2008, Eli Lilly sold the exclusive rights to commercialize tadalafil for pulmonary arterial hypertension in the United States to United Therapeutics for an upfront payment of $150 million. Tadalafil was discovered by Glaxo Wellcome (now GlaxoSmithKline) under a partnership between Glaxo and ICOS to develop new drugs that began in August 1991. In 1993, the Bothell, Washington, biotechnology company ICOS Corporation began studying compound IC351, a phosphodiesterase type 5 (PDE5) enzyme inhibitor. In 1994, Pfizer scientists discovered that sildenafil, which also inhibits the PDE5 enzyme, caused penile erection in males participating in a clinical study of a heart medicine. Although ICOS scientists were not testing compound IC351 for treating ED, they recognized its potential usefulness for treating that disorder. Soon, in 1994, ICOS received a patent for compound IC351 (structurally unlike sildenafil and vardenafil), and Phase 1 clinical trials began in 1995. In 1997, the Phase 2 clinical studies were initiated for males experiencing ED, then progressed to the Phase 3 trials that supported the drug's FDA approval. Although Glaxo had an agreement with ICOS to share profits 50/50 for drugs resulting from the partnership, Glaxo let the agreement lapse in 1996 as the drugs developed were not in the company's core markets. In 1998, ICOS Corporation and Eli Lilly and Company formed the Lilly ICOS, LLC, joint venture company to further develop and commercialize tadalafil as a treatment for ED. Two years later, Lilly ICOS, LLC, filed a new drug application with the FDA for compound IC351 (under the tadalafil generic name, and the Cialis brand name). In May 2002, Lilly ICOS reported to the American Urological Association that clinical trial testing demonstrated that tadalafil was effective for up to 36 hours, and one year later, the FDA approved tadalafil. One advantage Cialis has over Viagra and Levitra is its 17.5 hour half life (thus Cialis is advertised to work for up to 36 hours, after which time there remains approximately 25% of the absorbed dose in the body) when compared to the four hour half–life of sildenafil (Viagra). In 2007, Eli Lilly and Company bought the ICOS Corporation for $2.3 billion. As a result, Eli Lilly owned Cialis and then closed the ICOS operations, ending the joint venture and firing most of ICOS's approximately 500 employees, except for 127 employees of the ICOS biologics facility, which subsequently was bought by CMC Biopharmaceuticals A/S (CMC). Persons surnamed "Cialis" objected to Eli Lilly and Company's so naming the drug, but the company has maintained that the drug's trade name is unrelated to the surname. In October 2011, the US FDA approved tadalafil to treat the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia. Benign prostatic hypertrophy is a condition in which the prostate gland becomes enlarged, obstructing the free flow of urine. Symptoms may include sudden urges to urinate (urgency), difficulty in starting urination (hesitancy), a weak urine stream, and more frequent urination — especially at night. The FDA has also approved tadalafil for treatment of both benign prostatic hypertrophy and erectile dysfunction where the two conditions co exist.

Маркетинг

В 1997 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) ослабило правила маркетинга лекарственных препаратов, отпускаемых по рецепту, разрешив рекламу, ориентированную непосредственно на потребителей. Компания Lilly ICOS наняла агентство Grey Worldwide в Нью-Йорке, входящее в Grey Global Group, для проведения рекламной кампании Cialis. Маркетинговая стратегия Cialis использовала преимущество препарата в виде более длительного действия по сравнению с конкурентами, что отражалось в рекламе. Стюарт Эллиот из The New York Times отметил: «Постоянное присутствие женщин в рекламе Cialis – тонкий сигнал о том, что препарат облегчает женщинам установление темпа в отношениях с мужчинами, в отличие от преимущественно мужской образности в рекламе Levitra и Viagra». В результате реклама Cialis стала первой, в которой были описаны побочные эффекты, поскольку FDA требует указывать их в рекламе препаратов с конкретными характеристиками. Одна из первых рекламных роликов Cialis была показана во время Супербоула в 2004 году.

Экономика

В Австралии тадалафил субсидируется в рамках Программы фармацевтических льгот для ветеранов (RPBS) для пациентов с установленной инвалидностью, связанной с военной службой или боевыми действиями. В США доступна генерическая версия тадалафила. Некоторые страховые компании покрывают часть стоимости препарата (обычно ограничивая количество доз в месяц), однако многие страховые провайдеры, включая те, что работают по программе Medicare Part D, не покрывают стоимость лекарств, прописанных для лечения эректильной дисфункции. В Великобритании генерическая версия тадалафила стала доступна в ноябре 2017 года, что привело к снижению цены за таблетку, и она доступна через Национальную службу здравоохранения (NHS). В Китае CMOAPI является крупнейшим производителем порошка тадалафила.

Исследования

Тадалафил изучается в качестве средства лечения болезни Пейрони.